iv

PERANAN NEURORESTORASI

PADA PASIEN STROKE ISKEMIK

Oleh:

dr. I.A. Sri Wijayanti, M. Biomed, Sp. S

DISAMPAIKAN PADA ACARA ILMIAH

KEPANITERAAN KLINIK MADYA

BAGIAN/SMF NEUROLOGI FK UNUD / RSUP SANGLAH

2016

v

BAB I

PENDAHULUAN

Stroke merupakan salah satu penyakit pembuluh darah otak yang hingga

saat ini dikategorikan sebagai penyebab kematian ketiga setelah penyakit jantung

dan keganasan, disamping sebagai penyebab kecacatan jangka panjang nomor

satu di dunia. Hal ini membuat stroke menjadi masalah terbesar bagi negara –

negara berkembang. Stroke didefinisikan sebagai manifestasi klinik dari

gangguan fungsi serebral, baik fokal maupun menyeluruh (global), yang

berlangsung secara cepat, berlangsung lebih dari 24 jam, atau berakhir

dengan maut, tanpa ditemukannya penyebab selain daripada gangguan vascular.1

Insiden stroke mencapai 0.5 per 1000 pada usia 40 tahun dan meningkat

menjadi 70 per 1000 pada usia 70 tahun. Angka kematian stroke mencapai 20%

pada 3 hari pertama dan 25% pada tahun pertama. Lebih dari 40% penderita tidak

dapat diharapkan untuk mandiri dalam aktifitas kesehariannya dan 25% menjadi

tidak dapat berjalan secara mandiri. Selain menghilangkan produktifitas kerja,

stroke juga membutuhkan biaya perawatan yang tinggi. Stroke dapat mengenai

semua kelompok umur, terutama pada kelompok usia lanjut. 2

Diperkirakan ada 700.000 kasus stroke di Amerika Serikat setiap

tahunnya, dan 200.000 diantaranya dengan serangan berulang. Menurut WHO,

ada 15 juta populasi terserang stroke setiap tahun di seluruh dunia dan terbanyak

adalah usia tua dengan kematian rata-rata setiap 10 tahun antara 55 dan 85 tahun. 3,4,5

Stroke merupakan urutan ketiga penyebab kematian setelah jantung dan

kanker di Amerika Serikat. Prevalensi di Amerika tahun 2005 adalah 2,6%.

Prevalensi meningkat sesuai kelompok usia yaitu 0,8% pada usia 18-44 tahun,

2,7% pada usia 45-64 tahun dan 8,1% pada usia 65 tahun atau lebih tua. Pria

vi

dan wanita memiliki prevalensi yang tidak jauh berbeda yaitu pria 2,7% dan

wanita 2,5% . 6,7

Menteri Kesehatan Republik Indonesia menjelaskan, berdasarkan data

dari tahun 1991 hingga tahun 2007 (hasil Riset Kesehatan tahun 2007)

menunjukkan bahwa stroke merupakan penyebab kematian dan kecacatan

utama hampir di seluruh Rumah Sakit (RS) di Indonesia. Sementara data

Perhimpunan Rumah Sakit Indonesia (PERSI) tahun 2009 menunjukkan bahwa

penyebab kematian utama di RS akibat stroke adalah sebesar 15%, artinya 1

dari 7 kematian disebabkan oleh stroke dengan tingkat kecacatan mencapai

65%. 8

Secara umum, stroke diklasifikasikan menjadi stroke iskemik (80% kasus

stroke) yang terdiri dari emboli ekstrakranial (25%) dan trombosis intracranial

(75%), serta stroke hemoragik (20% kasus stroke) yang terdiri dari perdarahan

intraserebral dan perdarahan subaraknoid. Trombosis serta emboli akan

menyebabkan gangguan pada aliran darah ke otak, sehingga otak mengalami

kekurangan nutrisi penting seperti oksigen dan glukosa. Keadaan ini akan

menyebabkan otak menjadi iskemik sampai dengan infark. 9,10

Orang yang menderita stroke, biasanya mengalami banyak gangguan

fungsional, seperti gangguan motorik, psikologis atau perilaku, dimana gejala

yang paling khas adalah hemiparesis, kelemahan ekstremitas sesisi, hilang

sensasi wajah, kesulitan bicara dan kehilangan penglihatan sesisi. Data 28

RS di Indonesia, pasien yang mengalami gangguan motorik sekitar 90,5%.

11,12

Sampai saat ini, salah satu terapi medis stroke yang diterima adalah tissue

plasminogen activator (tPA) yang merupakan agen trombolitik yang targetnya

adalah trombus yang terdapat dalam pembuluh darah. Seiring dengan

berkembangnya zaman, peneliti di seluruh dunia telah mengembangkan terapi-

terapi stroke yang lebih efektif demi mencegah perluasan cedera otak. Dewasa ini,

penelitian neuroscience membuktikan bahwa adanya aktivitas neuroregenerasi

dan neuroplastitsitas pada susunan saraf pusat yang terus berlangsung pada

vii

manusia. Neurorestorasi ini meliputi proses pembentukan neuron baru

(neurogenesis), vaskulerisasi baru (angiogenesis), dan hubungan antar neuron

yang baru (sinaptogenesis). Diharapkan dengan berkembangnya terapi

neurorestorasi yang dilakukan pada pasien stroke, dapat mengurangi morbiditas

stroke di masa mendatang.13,14

viii

BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

2.1 Stroke

2.1.1 Definisi Stroke

Stroke adalah deficit neurologi fokal atau global yang terjadi mendadak dan

menetap lebih dari 24 jam dan diakibatkan semata-mata oleh gangguan peredaran

darah. Stroke iskemik akut merupakan akibat dari oklusi vaskular sekunder yang

dapat diakibatkan oleh adanya thrombus, emboli ataupun tromboemboli. Klot

yang terbentuk pada pembuluh darah yang sempit disebut thrombus sedangkan

klot yang berasal dari tempat lain yang kemudian ke pembuluh darah otak disebut

emboli. Kondisi iskemik mengakibatkan hipoksia sel dan deplesi dari ATP sel.

Deplesi ATP mengakibatkan tidak ada pasokan energi untuk mempertahankan

regulasi gradient ionik melintasi membrane sel dan depolarisasi sel.15

Klasifikasi stroke iskemik adalah sebagai berikut :

1. Reversible Ischemic Attack (RIA)

a. Transient Ischemic Attack (TIA) Transient ischemic Attack atau TIA

adalah stroke yang bisa timbul berulang kali dan gejalanya berupa

hemiparesis, monoparesis atau disfasia yang menghilang tanpa sisa dalam

24 jam. TIA juga dimasukkan sebagai salah satu faktor resiko completed

stroke Beberapa teori timbulnya TIA adalah :

- Teori vasospasmus

- Teori krisis hemodinamik

- Teori mikroemboli

b. Reversible Ischemic Neurological Deficit (RIND) Reversible Ischemic

Neurological Deficit (RIND) adalah deficit neurologis yang bertahan lebih

lama dari 24 jam dan berlangsung dalam 1-3 minggu.

2. Stroke in Evolution (SIE) merupakan suatu kondisi deficit neurologis yang

meningkat selama hitungan jam hingga hari yang dapat menunjukkan suatu

pembesaran infark.

ix

3. Stroke in Resolution (SIR) Stroke in Resolution (SIR) merupakan suatu

kondisi deficit neurologis yang menunjukkan perbaikan dalam hitungan jam

hingga hari.

4. Completed Stroke adalah suatu stroke yang memperlihatkan tanda-tanda

deficit neurologi yang telah tetap.16

2.1.2 Etiologi

Stroke iskemik terjadi akibat terganggunya peredaran darah yang dapat

diakibatkan oleh thrombus, emboli atau tromboemboli. Gangguan peredaran darah

ke otak dapat menyebabkan irreversible neuronal ischemia dan injury ketika aliran

darah kurang dari 18 ml/100 g dan kematian sela pada aliran darah kurang dari 10

ml/100 g.15

2.1.3 Epidemiologi

Stroke terjadi pada sekitar 130.000 orang Amerika per tahun dengan rata-rata 1

orang meninggal setiap 4 menit. Sekitar 87% dari semua tipe stroke adalah stroke

iskemik. Prevalensi stroke di Indonesia mencapai angka 8,3 per 1000 penduduk

dan 6 diantaranya telah terdiagnosis stroke. Sekitar 72,3% telah didiagnosis stroke

namun angka kematian akibat stroke masih tetap tinggi.3 Menurut Depkes RI

2009, stroke menempati urutan pertama sebagai penyebab kematian semua umur

di Indonesia.

2.1.4 Faktor Resiko

Non modifiable adalah faktor resiko yang tidak dapat dimodifikasi, yaitu :

1. Usia

2. Ras

3. Jenis kelamin

4. Etnis

5. Riwayat Penyakit Keluarga

Modifiable adalah faktor resiko yang dapat diantisipasi, yaitu :

1. Hipertensi

x

2. Diabetes Mellitus

3. Penyakit Jantung

4. Hiperkoleterolemia

5. TIA

6. Gaya Hidup

7. Obesitas

2.1.5 Patofisiologi

Otak mendapatkan vaskularisasi dari 2 pasang arteri besar yaitu sepasang arteri

karotis interna dan sepasang arteri vertebralis dan cabang – cabangnya

beranastomosis pada permukaan bawah otak membentuk sirkulus Willis. Berat

otak sekitar 2% dari berat tubuh, namun otak memakai 18% dari total volume

darah yang beredar dalam tubuh. Darah merupakan sarana transportasi oksigen,

nutrisi dan bahan – bahan lain yang sangan diperlukan untuk mepertahankan

fungsi penting jaringan otak dan mengangkut sisa metabolit. Kehilangan

kesadaran terjadi bila aliran darah ke otak berhenti 15 detik atau kurang,

kerusakan jaringan otak yang permanen terjadi bila alirah darah ke otak terhenti

dalam waktu 5 menit. Penyakit serebrovaskular atau stroke terjadi sebagai akibat

gangguan pembuluh darah atau perdarahan dan merupakan penyebab terbanyak

kecacatan neurologi.12,17

Gambar 1. Suplai darah ke otak (diambil dari Clinical Anatomy of the Brain

and Spinal Cord Vascular System, Handbook of Stroke, 2006;402-04

xi

Gangguan pasokan aliran darah otak dapat terjadi dimana saja di dalam arteri –

arteri yang membentuk sirkulus Willisi : arteri karotis interna dan sistem

vertebrobasilar atau semua cabang - cabangnya. Secara umum, apabila aliran

darah ke jaringan otak terputus selama 15 sampai 20 menit, akan terjadi infark

atau kematian jaringan. Mekanisme yang terjadi merupakan salah satu dari

berbagai proses yang terjadi di dalam pembuluh darah di otak. Mekanismenya

dapat berupa: (1) keadaan penyakit pada pembuluh darah itu sendiri, seperti

aterosklerosis dan thrombosis, robeknya dinding pembuluh darah, atau

peradangan; (2) berkurangnya perfusi akibat gangguan status aliran darah,

misalnya syok hi perviskosi tas darah; (3) gangguan aliran darah akibat bekuan

atau embol us infeksi yang berasal dari jantung atau pembuluh ekstrakranium;

atau (4) ruptur vascular di dalam jaringan otak atau ruang subaraknoid. 18

Stroke iskemik terjadi akibat obstruksi atau bekuan disatu atau lebih arteri besar

pada sirkulasi serebrum. Obstruksi dapat disebabkan oleh bekuan (trombus) yang

terbentuk di dalam suatu pembuluh otak atau pembuluh organ distal kemudian

bekuan dapat terlepas pada trombus vaskular distal , atau mungkin terbentuk di

dalam suatu organ seperti jantung, dan kemudian dibawa melalui sistem arteri ke

otak sebagai suatu embolus.18

Thrombus disebabkan oleh kerusakan pada endotel pembuluh darah, dapat terjadi

baik di pembuluh darah besar (large vessel thrombosis), maupun di

pembuluh darah lakunar (small vessel thrombosis). Kerusakan ini dapat

mengaktivasi dan melekatkan platelet pada permukaan endotel tersebut,

kemudian membentuk bekuan fibrin. Penyebab terjadinya kerusakan yang

paling sering adalah aterosklerosis (aterotrombotik). Pada aterotrombotik

terbentuk plak akibat deposisi lipid sehingga terjadi penyempitan lumen

pembuluh darah yang menghasilkan aliran darah yang turbulen sepanjang area

stenosis. Hal ini dapat menyebabkan disrupsi intima atau pecahnya plak

sehingga memicu aktivitas trombosit. Gangguan pada jalur koagulasi atau

trombolisis juga dapat menyebabkan thrombus. Pembentukan thrombus atau

emboli yang menutupi arteri akan menurunkan aliran darah di serebral dan bila

xii

ini berlangsung dalam waktu lama dapat mengakibatkan iskemik jaringan

sekitar lokasi thrombus .19

Pada stroke iskemik, berkurangnya aliran darah ke otak menyebabkan hipoksemia

daerah regional otak dan menimbulkan reaksi – reaksi berantai yang berakhir

dengan kematian sel – sel otak dan unsur – unsur pendukungnya (Misbach, 2007).

Secara umum daerah regional otak yang iskemik terdiri dari bagian inti (core)

dengan tingkat iskemia terberat dan berlokasi di sentral. Daerah ini akan menjadi

nekrotik dalam waktu singkat jika tidak ada reperfusi. Di luar daerah core iskemik

terdapat daerah penumbra iskemik. Sel – sel otak dan jaringan pendukungnya

belum mati akan tetapi sangat berkurang fungsi – fungsinya dan menyebabkan

juga defisit neurologis. Tingkat iskemiknya makin ke perifer makin ringan.

Daerah penumbra iskemik, di luarnya dapat dikelilingi oleh suatu daerah

hiperemik akibat adanya aliran darah kolateral (luxury perfusion area). Daerah

penumbra iskemik inilah yang menjadi sasaran terapi stroke iskemik akut supaya

dapat direperfusi dan sel-sel otak berfungsi kembali. Reversibilitas tergantung

pada faktor waktu dan jika tidak terjadi reperfusi, daerah penumbra dapat

berangsur-angsur mengalami kematian .20

Gambar 2. Patofisiologi Stroke Iskemik (Dikutip dari Aspek

Diagnostik Patofisiologi, Manajemen. Misbach J. Jakarta.

Balai Penerbit FKUI. 1999;45-6

xiii

Iskemik otak mengakibatkan perubahan dari sel neuron otak secara

bertahap, yaitu :21

Tahap 1 :

o Penurunan aliran darah

o Pengurangan O2

o Kegagalan energi

o Terminal depolarisasi dan kegagalan homeostasis ion

Tahap 2 :

o Eksitoksisitas dan kegagalan homeostasis ion

o Spreading depression

Tahap 3 : Inflamasi

Tahap 4 : Apoptosis

2.1.6 Manifestasi Klinis

Proses penyumbatan pembuluh darah otak mempunyai beberapa sifat klinis yang

spesifik :18,19

1. Timbul mendadak. Timbulnya gejala mendadak dan jarang didahului oleh

gejala pendahuluan (warning signs) seperti sakit kepala, mual, muntah,

dan sebagainya.

2. Menunjukkan gejala neurologis kontraleteral terhadap pembuluh yang

tersumbat. Tampak sangat jelas pada penyakit pembuluh darah otak sistem

karotis dan perlu lebih teliti pada observasi sistem vertebrabasilar

meskipun prinsipnya sama.

3. Kesadaran dapat menurun sampai koma terutama pada perdarahan otak

sedangkan pada stroke iskemik lebih jarang terjadi penurunan kesadaran.

4. Kesulitan dalam berbicara atau memberikan informasi karena adanya

penurunan kemampuan kognitif atau bahasa

xiv

2.1.7 Terapi Vaskular

1. Breathing (Pernapasan)

- Lapangkan jalan napas pasien yang biasanya tersumbat oleh lendir,

cairan yang dimuntahkan, lidah yang jatuh kebelakang atau benda

asing lainnya.

- Letakkan penderita dalam posisi terlentang atau miring kanan miring

kiri dengan ketinggian kepala 20-30 derajat.

- Berikan O2 dengan nasal canule atau sungkup dan pertahankan Pa O2

80-100 mmHg serta Pa CO2 25-30 mmHg

2. Blood

Penurunan tekanan darah harus dilakukan dengan hati-hati yaitu

diturunkan sampai sedikit di atas tekanan darah sebelum stroke pada

stroke iskemik. Pertahankan MABP 120-140mmHg atau jangan

menurunkan lebih dari 20% pada penderita yang tekanan sistolik nya lebih

dari 200.

3. Brain

Mencegah dan mengurangi edema otak yang terjadi dan menghentikan

kejang jika ada.

4. Bladder

- Dapat dilakukan pemasangan kateter jika diperlukan yaitu pada

inkontinensia atau retensi urin.

- Cek cairan masuk dan keluar untuk memantau keseimbangan cairan.

5. Bowel

- Pemberian cairan, makanan, vitamin, elektrolit dan trace element dapat

diberikan melalui pemasangan infuse dan selanjutnya dapat diberikan

per oral jika memungkinkan. Makanan penderita harus cukup

mengandung kalori yaitu sekitar 2000 kalori. Hal ini bertujuan untuk

menjamin metabolisme otak serta mencegah malnutrisi. Pertahankan

tekanan osmotic koloid plasma > 15 mmHg (albumin > 3g/dl),

osmolaritas serum 280-330 dan usahakan kadar gula darah mendekati

100 mg%.

xv

- Pemberian gliserin atau enema diperlukan jika pasien mengalami

kesulitan defekasi.22

2.2 Neurorestorasi

2.2.1 Definisi Neurorestorasi

Neurorestorasi adalah suatu pemanfaatan ilmu terkait perbaikan sel saraf

(neurorestalogi) sebagai bentuk perawatan pasca stroke. Terapi yang merupakan

bentuk dari neurorehabilitasi ini, berfokus pada restorasi dan perbaikan fungsi

yang terganggu (impaired) ataupun rusak karena adanya gangguan sistem saraf

(utamanya pada kasus ini motorik). Berdasarkan World Health Organization

(WHO), gangguan (impairment), didefinisikan sebagai gangguan pada sistem

biologis, sementara kecacatan (disability) adalah dampak sosial dari gangguan.

Seperti yang kita tahu, pada pasien stroke, seringkali adanya gangguan aktifitas

atau berkurangnya efektifitas dalam fungsional sosial, sehingga hal ini harus

diperbaiki.23

Modalitas neurorestorasi ini memanfaatkan sifat neuroplastisitas dari sel

neuron, di mana sebelumnya kerusakan dianggap ireversibel. Istilah

neuroplastisitas digunakan untuk mendeskripsikan kemampuan neuron dan

agregasinya untuk menyesuaikan aktivitas dan bahkan morfologi mereka terhadap

alterasi lingkunga atau pola tertentu, atau mudahnya, sistem saraf manusia

sebenarnya terus berubah . Namun pandangan ini belum dimulai pada paruh awal

abad ke dua puluh di mana sistem saraf dianggap terfiksir dan tak termutasi. Awal

dari pergantian sudut pandang ini dapat ditarik mundur ke tahun 1960 dan awal

1970 yang mendokumentasikan formasi koneksi sinaps baru setelah perlukaan

pada sistem saraf pusat (SSP), terutama setelah adanya studi melalui elektron

mikroskop yang menunjukkan bahwa neuron pada nukleus septal diinervasi

setelah koneksi normal mereka terganggu lesi. 14,23

2.2.2 Permasalahan Pengobatan Sebelumnya

Sebelum adanya neurorestorasi (dan saat ini di mana modalitas ini masih

dikembangkan), pendekatan dari terapi stroke ataupun pasca stroke lebih berfokus

xvi

pada perbaikan vaskular. Kebanyakan dari pendekatan vaskular terhadap

intervensi dan pencegahan stroke, bertujuan untuk mengembalikan sirkulasi

normal ataupun memperbaiki sampai menghapuskan oklusi yang ada. Agen-

trombolitik, anti-platelet, dan anti-trombotik dapat melindungi otak melalui

mekanisme hemodinamik. Pemberian agen trombolitik ini, ditemukan hanya

efektif selama 3 jam pada pengobatan stroke iskemik. Di atas 3 jam onset,

pemerian agen trombolitik memberikan peningkatan risiko terjadinya konversi

hemoragik pada otak yang terkena, yang pada akhirnya dapat berakhir pada

keluaran negative.24

Strategi lain yang akhirnya diharapkan dapat membantu terapi stroke

adalah pemberian agen yang dianggap dapat melindungi sel-sel neuron yang

masih intak atau belum iskemik keras (neuroprotektor). Neuroproteksi untuk

stroke iskemik didefinisikan sebagai strategi yang diberikan secara tunggal atau

kombinasi, yang bersifat antagonis terhadap biokemikal berbahaya dan molecular

event yang menghasilkan kerusakan sel otak iskemik. Selama puluhan tahun,

penekanan pada pengembangan neuroproteksi diberikan, termasuk antioksidan, n-

methyl-D-aspartase (NMDA) antagonis, dan agen antiinflamasi. Namun

demikian, tidak satupun dari agen tersebut yang terbukti secara klinis dan

percobaan klinis (clinical trial) terhadap neuroprotektor berakhir dengan

kegagalan. Pada akhirnya, penggunaan agen trombolitik dianggap lebih berperan

dalam pengobatan stroke, walaupun pengobatan ini hanya dapat digunakan dalam

waktu singkat. Melihat hal tersebut, diperlukan pergantian paradigma yang tidak

hanya berfokus pada lesi iskemik yang akan menjadi infark, tetapi juga

remodeling dari otak yang masih intak dan batang otak intak untuk meningkatkan

penyembuhan fungsi neurologis.24

2.2.3 Dasar Teori Neurorestorasi

Pengobatan neurorestorasi diperoleh dengan cara meningkatkan neurogenesis,

angiogenesis, dan oligodendrosi. Salah satu cara neurestorasi adalah

pemanfaatkan terapi berbasis sel dengan cara meningkatkan menstimulasi

mekanisme penyembuhan endogen, dan bukan dengan secara langsung mengganti

jaringan infark. Pemberian agen neurorestoratif, akan mengaktivasi berbagai

xvii

faktor di antaranya faktor angiogenic dan neurotropik yang menginisiasi kaskade

restorasi. Selain itu, akan terdapat juga stimulasi sel parenkim (seperti astrosit,

microglia, dan sel endotel) untuk memberikan faktor restoratif yang memediasi

remodeling.24

Angiogenesis dapat membantu pembuluh darah untuk matur dan berfungsi

dengan baik. Angiogenesis didefinisikan sebagai proses biologis yang

menghasilkan pertumbuhan pembuluh darah baru. Menariknya, hypoxia dan

jaringan iskemik adalah salah satu stimulus utama dalam stimulasi angiogenesis.

Angiogenesis dan maturasi vaskular juga diregulasi oleh banyak faktor seperti

Angiopoietin-1, basic fibroblast growth factor (bFGF), endothelialnitric

oxidasesynthase (eNOS), platelet-derived growth factor (PDGF), dan

vascularendothelial growth factor (VEGF). Pemberian nitric oxide (NO)

dianggap sebagai salah satu langkah awal menuju angiogenesis. Menggabungkan

efek vasodilator dengan efek vasodilatasi, digabungkan dengan ekspresi VEGF

akan meningkatkan efek tersebut. Pemberian matrix metotalloproteinase (MMP),

melalui mekanisme pelemahan integritas vaskuler, akan menstimulasi VEGF. 24

Oligodendrogenesis dan remyelinasi memainkan peran penting dalam

restorasi perilaku dan pemulihan fungsi setelah iskemik. Oligodendrosit (OL)

memproduksi lapisan myelin yang akan membungkus akson dan memfasilitasi

konduksi impuls. Karena sedikitnya pembuluh darah pada white matter, OL

sangat rentan terhadap stress iskemik, yang akan menghasilkan demyelinasi.

Peningkatan MMP pada matrix dikatakan dapat mengembalikan kohesi white

matter.25

2.2.4 Agen Neurorestorasi

Terdapat beberapa agen neurorestorasi, di mana beberapa menggunaan agen

farmakologis yang cenderung umum, dan beberapa menggunakan modalitas yang

ke depannya diharapkan membantu.

Phospodiesterase 5 Inhibitor

xviii

Seperti dijelaskan di atas, NO memainkan peran penting dalam

pengembangan SSP. Pemberian NO pada hewan dengan stoke memberikan

keuntungan terapeutik yang tinggi, terutama jika pemberian agen dilakukan

selama beberapa hari. NO juga meningkatkan cyclic guanosine monophosphate

(cGMP). Pemberian phosphodiesterase 5 inhibitor diharpkan dapat meningkatkan

cGMP dengan anggapan hidrolisis cGMP dapat dikurangi.24

Statins

Selama ini statin (umumnya simvastatin), dimanfaatkan untuk melakukan

perbaikan pada peningkatakn kolesterol. Namun demikian, ternyata statin juga

memberikan efek neurorestorasi. Statin meningkatkan cGMP dan NO,

mengaktivasi transduksi sinyal restoratif, dan juga menstimulasi faktor restoratif

angiogenic.24

Erythropoetin (EPO)

EPO adalah glikoprotein yang diproduksi di dalam darah yang meregulasi

produksi sel darah, dan EPO, selain bersifat neurorestorasi, juga memberikan efek

neuroprotektif. EPO meningkatkan cGMP, dan juga meningkatkan sinyal

transduksi fase restoratif.24

2.2.5 Keuntungan dan Efektivitas Terapi

Dalam sebuah penelitian antara efek menguntungkan termasuk penurunan

tingkat kerusakan iskemik, dan jumlah CD8 + T-sel dalam model

tikusdengancerebral artery occlusion model(MCAo).Perawatan human umbilical

cord blood cells (HUCBC) pada 48 jam pasca stroke menunjukkan penurunan

secara signifikan infiltrasi granulosit dan monosit dan mengurangi astrositikdan

aktivasi mikroglial di parenkim .Pemulihan fungsional dari MCAo permanen juga

terlihat pada pemberian HUCBC intravena pada tikus yang mengalami hipertensi

spontan.Sementara keduasel CD34- dan sel CD34+ manusia yang berasal dari

HUC Bditemukan sama-sama kompeten dalam pengobatan stroke, kemudahan

untuk mendapatkan sel CD34- di dibandingkan dengan sel CD34+,

membolehkannya untuk menjadi terapi berbasis seluntuk manusia. Pemberian

xix

HUCBC menekan ekspresi faktor pro-inflamasi, termasuk sitokin,sel CD45 /

CD11b-,sel CD45 / B220-positif (+), nuklirfaktor-kB (NF-kB,) DNA binding

activity, tumor necrosis factor-α (TNF-α), dan penekanan selpengikat pro-

inflamasi isolectin, yang dapat menyebabkan pemulihan fungsional dan anatomi

dengan melemahkan peradangan saraf dan merangsang pelindung saraf.26

Manfaat terapi pengobatan HUCBC kemungkinan berasal dari

peningkatan mekanisme pemulihan otak endogen.Pengobatan HUCBC stroke juga

meningkat tingkat faktorglial cell-derived neurotrophic factor (GDNF) nerve

growth factor (NGF), dan brain-derived neurotrophic factor(BDNF), dengan

demikian, mekanisme mediasi factor tropic berkontribusi untuk meningkatkan

hasil perilaku. HUCBC mengandung banyak hematopoietiksel pembentuk

koloni(CFS), serta menghasilkan IL-11 dan thrombopoietin.CSF-1,yaitu sitokin

hematopoietik, merupakan faktor pertumbuhan CNS. Dengan demikian, ada

kemungkinan bahwa HUCBCs bertindak sebagai sumber faktortrofik.Dalam

cederatulang belakang(SCI), pengobatan dengan HUCBC pada tikus

menunjukkan peningkatan kadar serum GDNF, IL-10, dan vascular endothelial

growth factor(VEGF), yang dapat berkontribusi kepada efek yang

menguntungkan. sel CD34+ yang dihasilkan oleh UCBC memicu angiogenesis,

neurogenesis. Regenerasi saraf mengakibatkan peningkatan neovaskularisa, yang

menguatkan efek neurorestoratsi dan meningkatkan pemulihan fungsional

setelahstroke. 26

Mengisolasi MSC dari sumsum tulang untuk transplantasi dianggap aman,

yang telah diuji secara luas di berbagai uji klinis dengan hasil yang baik. Saat ini,

terapi BMSC sedang dievaluasi melalui 79 tempat uji klinis yang terdaftar di

seluruh dunia.Uji klinis yang dilakukan untuk mempelajari menginfus BMS

Cautologous secara intravena memiliki hasil yang menggalakkan, yang

menunjukkan bahwa BMSC adalah aman dan terapi tersebut layak untuk

meningkatkan pemulihan fungsional pada pasien strok. BMSC autologus diinfus

lewat intravena pada pasien di Korea Selatan menderita infark serebral dalam

arteri serebri. Studi, evaluasi serial, dan perbandingan dengan kelompok kontrol

(yang tidak menerima MSC) selama 1 tahun mengungkapkan bahwa pengobatan

xx

tersebut aman dan dapat meningkatkan pemulihan fungsional. Sebuah laporan

yang dievaluasi dalam rentang waktu yang lama mengungkapkan bahwa kadar

survival yang tinggi di antara pasien yang diobati (menerima MSC) daripada

kelompok kontrol dan mengungkapkan tidak ada efeksamping yang signifikan,

menunjukkan bahwa pemberian BMSCs autologus secara i.v. aman dan dapat

meningkatkan pemulihan fungsional. Tahap I/II percobaan klinis di Spanyol

mengungkapkan kelayakan, keselamatan, dan hasil neurologis meningkatkan pada

pasien stroke transfuse yang diberikan MSC intra-arterial pada hari ke-5 dan ke-9

setelah stroke dengan sel-selautologous sumsum tulang mononuklear. Selama

evaluasi selama 6 bulan, tidak ada efeksamping, kematian, pembentukan tumor,

atau kekambuhan stroke dilaporkan, kecuali untuk dua kejang parsial pada 3 bulan

pasca pengobatan.Dari sebuah studi dari sekelompok kecil pasien stroke iskemik

dengan infark di kawasan arteri serebri, ditemukan bahwa pemberian MSC tali

pusat melalui kateterisasi intra-arteri aman dan dapat berkontribusi untuk

perbaikan fungsional. 26

xxi

BAB III

KESIMPULAN

Stroke adalah salah satu penyebab utama kematian, kecacatan jangka panjang, dan

morbiditas.Secara umum pengobatan stroke iskemik akut dibedakan menjadi

pengobatan yang ditujukan pada sistem vaskuler, meliputi upaya rekanalisasi,

pencegahan pembentukan trombus, dan pembentukan sistem kolateral, serta

pengobatan yang ditujukan pada jaringan saraf, meliputi upaya neuroproteksi

untuk membatasi ukuran infark dan neurorestorasi.

Neurorestoratologi adalah sub-disiplin ilmu neuroscience yang mempelajari

regenerasi neuron, perbaikan struktursaraf, dan neuroplastisitas.Neurorestorasi

meliputi proses pembentukan neuron baru (neurogenesis), vaskulerisasi baru

(angiogenesis), dan hubunganantar neuron yang baru (sinaptogenesis). Proses ini

dapat ditingkatkan melalui terapi farmakologis dan latihan berulang.Menjelaskan

mekanisme yang mendasari terapi restorative berbasis sel dan farmakologis

adalah kepentingan utama dan penting untuk penggunaan secara klinis. miRNAs

merupakan regulator molekul dan memiliki peran yang penting dalam terapi

restorative berbasis sel dan mungkin memiliki peran secara farmakologis untuk

stroke.

Penggunaan neurorestorasi dalam penanganan stroke memberikan hasil yang

positif dan terbukti aman secara uji klinis dengan efek samping yang tidak

signifikan.Tahap keberhasilan dan peran neurorestorasi dalam penangan strok

perlu diklarifikasikan dan penelitian lebih lanjut amat diperlukan agar

keberhasilan dalam terapi dan penanganan stroke mampu member harapan baru

pada penderita stroke di masa mendatang.

xxii

DAFTAR PUSTAKA

1. Tim bagian/SMF Ilmu Saraf FK Undip. Materi lokakarya stroke: Penatalaksanaan stroke di RS Kariadi Semarang. Semarang: Bagian/SMF Ilmu Penyakit Saraf FK Undip; 1996;30-32

2. Kurtzke JF. Epidemiology: Stroke, Patophysiology, Diagmosis and Management. 1st Ed. New York: Churchill Livingstone; 1996;3-19

3. Goldstein, L.B., et al. 2006. Primary Prevention of Ischemic Stroke: A Guideline From The American Heart Association / American Stroke Association Stroke Counsil. Stroke. 37: 1583-1633

4. Kollen, B., Kwakkel,G., Lindemann, E. 2006. Functional Recovery After Stroke: A review of Current Developments in Stroke Rehabilitation Research. Review on Recent Clinical Trials. 1:75 – 80

5. Llyod-Jones D., et al. 2010. Heart Diseases and Stroke Statistics 2010 Update: A report from American Heart Association. Circulation 121; e16-e25

6. Riset Kesehatan Jawa tengah., 2007. Laporan Provinsi Jawa Tengah. http://www.rikesdasjaten2007.pdf Diakses pada tanggal 1 April 2016.

7. Satyanegara, dkk., 2010. Ilmu Bedah Saraf Edisi IV. Jakarta: Kompas Gramedia. Pp. 227: 257.

8. Dinas Kesehatan Provinsi Jawa Tengah., 2010. Profil Kesehatan Provinsi Jawa Tengah Tahun 2009. http://dinkesjatengprov.go.id. Diakses pada tanggal 1 April 2016

9. Sherki YG, Rosenbaum Z, Melamed E, Offen D. Antioxidan therapy in acute central nervous system injury: Current State. Journal of American Society for Pharmacology and Experimental Therapeutics. America: 2002; 54:271-84

10. Jennie MN, Yudiarto LY. Pengelolaan Mutakhir Stroke: Patofisiologi stroke. Semarang: Badan Penerbit Universitas DIponegoro. Semarang; 1992:17-26

11. Irfan, M., 2010. Fisioterapi bagi Insan Stroke. Jakarta: Graha Ilmu. Pp 1 -2: 92-104: 129-148.

12. Misbach J, Soertidewi L., 2011. Stroke Aspek Diagnosis, Patofisiologi, Manajemen. Jakarta: Badan Penerbit FKUI. Pp 3-10.

xxiii

13. Onwuekwe IO., Ezeala-Adikaibe B. Ischemic Stroke and Neuroprotection. Annals of Medical and Health Science Research, 2012:2(2):186-189.

14. Widjaja H., Putra IBK., Nuartha AABN., Neurorestorasi Pasca-stroke; Harapan Baru Penderita Stroke. CDK-227 42(4). 2015;257-261

15. Jauch EC. 2015. Ischemic Stroke. http://emedicine.medscape.com/article/1916852-overview. Diakses pada tanggal 3 April 2016.

16. Nuartha AABN. 1994. Beberapa Aspek Diagnostik dan Penatalaksanaan Stroke Akut. Laboratorium Neurologi Fakultas Kedokteran Universitas Udayana.

17. Wiebers, David O, Valery L. Clinical Anatomy of The Brain and Spinal Cord Vascular System. Handbook of Stroke, 2nd Edition, Lippincot Williams & Wilkins, Copyright 2006;402-04

18. Price, S.A., Lorraine, M.W., alih bahasa Braham, U., Huri awat i , H., Pi ta, W.,dkk. edi tor Huri awat i ,H., Natalia, S., Pi ta,W., dkk. Patafisiologi jilid 2 :Konsep Klinis Proses – Proses Penyakit. Jakarta : EGC ; 2005

19. Fagan, S.C. dan Hess, D.C. (2008). Cardiovascular Disorders: Stroke. Dipiro, J.T., Talbert, R.L., Yee, G.C., Matzke, G.R., Wells, B.G., Posey, L.M. Pharmacotherapy A Pathophysiologic Approach. 7th Edition (p. 373-384). USA: McGraw Hill Companies.

20. Misbach,J. 2007. Pandangan Umum Mengenai Stroke. Dalam : Rasyid, A. dan Soertidewi,L (eds). Unit Stroke. Manajemen Stroke Secara Komprehensif. Hal 1-9. Balai PenerbitUniversitas Indonesia. Jakarta.

21. Sjahrir,H. 2003. Stroke Iskemik. Yandira Agung. Medan

22. Center of Disease Control and Prevention. 2015. Stroke. http://www.cdc.gov/stroke/. Diakses pada tanggal 3 April 2016.

23. Selzer ME, Clarke S, Cohen LG, Kwakkel G, Miller H. 2014. Textbook of Neural Repair and Rehabilitation, 2nd edition. Cambridge Publisher: London

24. Chopp M, Yi Li, Chen J, Zhang RL, Zhang ZG. 2008. Brain Repair and Recovery from Stroke. Touch Briefing: 60-63

25. Chen J, Venkat P, Zacharek A, Chopp M. 2014. Neurorestorative Therapy for Stroke. Frontiers in Human Neuroscience, 8: 1-12

xxiv

26. Jieli Chen, Poornima Venkat , Alex Zacharek and Michael Chopp,

Neurorestorative Theraphy for Stroke, 27 June 2014