Penggunaan Parasetamol Dengan Dosis Sedikit Lebih Tinggi Dari Dosis Terapi Dan

Keterlambatan Penanganan Ke Rumah Sakit Menyebabkan Hepatotoksisitas

Konsep Terapi

Kelas A

Kelompok 9 :

1. Elisa Cynthia Ardaricka (11613027)

2. Suryo Anggoro P. (116130)

3. Dewi Shinta (

FAKULTAS MATEMATIKA DAN ILMU PENGETAHUAN ALAM

PROGRAM STUDI FARMASI

UNIVERSITAS ISLAM INDONESIA

YOGYAKARTA

2013

I. Definisi Adverse Drug Reaction

Menurut WHO 1972, ADR adalah setiap efek yang tidak dinginkan dari obat yang timbul pada

pemberian obat dengan dosis yang digunakan untuk profilaksis, diagnosis dan terapi. Menurut FDA,

1995, ADR didefinisikan sebagai efek yang tidak dinginkan yang berhubungan dengan penggunaan

obat yang timbul sebagai bagan dari aksi farmakologis dari obat yang kejadiannya mungkin tidak

dapat diperkirakan. Menurut Laurence, 1998 ADR adalah efek yang membahayakan atau tidak

mengenakkan yang disebabkan oleh dosis obat yang digunakan sebagai terapi (atau profilaksis atau

dia- gnosis) yang mengharuskan untuk mengurangi dosis atau menyetop pemberian dan meramalkan

adanya bahaya pada pemberian selanjutnya. Menurut Edward dan Aronson, 2000, ADR adalah

reaksi yang berbahaya atau tidak mengenakkan akibat penggunaan produk medis yang

memperkirakan adanya bahaya pada pemberian berikut- nya sehingga mengharuskan pencegahan,

terapi spesifik, pengaturan dosis atau penghentian obat. Beberapa reaksi obat dapat timbul pada

semua orang, sedangkan lainnya hanya dapat timbul pada orang yang suseptibel (1).

ADR dapat dibagi menjadi dua kategori besar, yaitu yang dapat diperkirakan, umum terjadi

dan berhubungan dengan aksi farmakologis obat (reaksi tipe A) dan yang tidak dapat diperkirakan,

jarang terjadi dan biasanya tidak berhubungan dengan aksi farmakologis obat (reaksi tipe B). Pada

makalah ini akan dibahas mengenai contoh ADR tipe A. Hampir 80% ADR adalah tipe A contohnya

adalah toksisitas obat, efek samping, efek sekunder, dan interaksi obat . (jurnal a)

II. Latar Belakang Penelitian

III. Tujuan Penelitian

Menganalisis jumlah kejadian, kasus klinis dan hasil pada pasien menggunakan parasetamol

dengan dosis sedikit lebih tinggi dari dosis terapi dan penanganan yang terlambat dibandingkan

dengan pasien yang mengonsumsi parasetamol dosis tinggi dalam satu waktu.

IV. Metodologi dan Rancangan Penelitian

Dengan menggunakan dataa yang dikumpulkan dari 903 pasien dengan kerusakan hati akut berat yang dirawat di Scottish Liver Transplantation Unit (SLTU).

Maka dalam penelitian ini dilakukan analisis membandingkan jumlah kejadian, kasus klinis dan hasil pada pasien menggunakan parasetamol dengan dosis sedikit lebih tinggi dari dosis terapi dan

penanganan yang terlambat dengan pasien yang mengonsumsi parasetamol dosis tinggi dalam satu waktu.

Overdosis tersebut memiliki resiko tinggi memperparah hepatotoksisitas. Namun baru sedikit penelitian mengenai overdosis parasetamol yang ensefalopati, kegagalan multi-organ, dan

kebutuhan darurat transplantasi hati.

Nomogram tidak berhasil pada pasien supratherapeutic Parasetamol dan hanya ada sedikit data yang menyatakan NAC menghasilkan efek terapi pada pasien yang datang lebih dari 15 jam sejak

mengonsumsi parasetamol dosis berlebih.

Penangangan pasien hepaototoksisitas akibat overdosis parasetamol menggunakan , N-asetil sistein (NAC) sebagai antidot (penangkal racun) berdasarkan didpenggunaan nomogram Prescott

Parasetamol (acetaminophen) merupakan penyebab utama terjadinya hepatotoksisitas akut di Inggris, Amerika Utara, dan Eropa

V. Karakteristik Pasien yang Terlibat

Dibandingkan antara jumlah kejadian, kasus klinis dan hasil pada pasien menggunakan parasetamol dengan dosis sedikit lebih tinggi dari dosis terapi dan penanganan yang terlambat dibandingkan dengan pasien yang mengonsumsi parasetamol dosis tinggi

dalam satu waktu.

Analisis Statistika

Saat pendaftaran pasien, dicatat mengenai suhu, jumlah sel putih, jumlah trombosit, INR, elektrolit serum, serum bilirubin, SGPT (ALT), serum albumin, ion hidrogen arteri, bikarbonat dan arteri laktat. Dicatat juga mengenai penggunaan parasetamol

beserta dosisnya.Serta latar belakang seperti penggunaan alkohol dan ketergantungan, penggunaan narkoba, riwayat pengobatan, dan rekam medis pasien.

Dicatat database pasienmengenai rincian riwayat pasien, pemeriksaan klinis dan hasil laboratorium bersama dengan intervensi terapeutik, termasuk masuk perawatan

intensif,karena diperlukan untuk terapi pengganti ginjal atau dukungan inotropik secara prospektif.

Bila sangat parah, dilakukan transplantasi hati.

Pasien keracunan parasetamol diobati dengan NAC infus seacara kontinu (6,25 mg/kg setiap hari) sampai rasio normalisasi internasional (INR) kurang dari 2

Menggunakan data 938 pasien yang dirawat di SLTU antara 1 November 1992 sampai 31 Oktober 2008 dengan dugaan cedera hati akut.

Table 2

Admission clinical and laboratory data in patients with single time point or staggered

paracetamol overdose

VI. Manifestasi ADR

Gejala yang terjadi pada pasien yang menderita reaksi obat yang tidak dikehendaki dari

Parasetamol :

1. Fase 1 ( 24 jam pertama) meliputi anoreksia, nyeri perut, mual, muntah kelesuan, malaise,

diaphoresis, gangguan kesadaran, dan pendarahan . (Management Paracetamol Poisioning)

2. Pada fase 2 (24 sampai 72 jam), gejala dapat meningkat atau bahkan hilang, sedangkan

kelainan biokimia (transaminase tinggi dan bilirubin dan waktu protrombin

berkepanjangan )akan menjadi jelas. Selain itu pasien dapat mengalami sakit perut kuadran

atas kanan, dan hepatomegali .

3. Fase 3 (72 sampai 96jam), gejalanya adalah mual dan muntah muncul kembali atau semakin

memburuk dan disertai dengan malaise, sakit kuning, dan gejala sistem saraf pusat termasuk

kebingungan, mengantuk, atau koma. Pada tahap ini bias terjadi kerusakan hepatocellular dan

kematian. Oliguria sekunder, dehidrasi, nekrosis tubular akut dapat semakin meningkat, dan

uji hati tidak normal akan mencapai puncaknya pada tahap ini.

4. Fase 4 (4 sampai 14 hari), gejalanya ada resolusi kerusakan hati dan tes-tes hati, dengan

kembalinya struktur hati yang normal dalam waktu 3 bulan. Sekitar 70% dari pasien yang

menderita kerusakan hati akan memasuki fase 4 dan dapat sembuh sepenuhnya. Sekitar 1%

sampai 2% dari pasien yang tidak diobati dengan tingkat asetaminofen beracun akan

menderita kegagalan hati yang fatal. Jika overdosis cukup parah dan tidak ada intervensi,

kematian akan terjadi dalam waktu 4 sampai 18 hari setelah mengonsumsi parasetamol.

Pada pasien penderita ADR Parsetamol, transaminasenya sangat normal, aspartat

aminotransferase dapat melebihi 10.000 IU / L dan SGPT dapat melebihi 1000IU / L,

meskipun nilai-nilai mungkin lebih rendah dari ekstrem tersebut. Ada peningkatan kecil dalam

alkali fosfatase. Bilirubin total bisa mencapai 4 mg / dL, dengan ketinggian minimal awal

setelah konsumsi. Gangguan Koagulasi berat, ditandai dengan peningkatan kelainan biokimia

dan rasio normalisasi internasional (INR). Jika biopsi hati dilakukan, histopatologi

menunjukkan nekrosis centrizonal tanpa steatosis dan cahaya inflamasi infil-trasi. Kemudin

ada gangguan metabolik termasuk hypophosphatemia, hipoglikemia, dan asidosis metabolik.

Secara umum, hipofosfatemia adalah fitur biokimia acetaminophen overdosis, dengan atau

tanpa hepatotoksisitas, dan derajat hipofosfatemia mencerminkan tingkat keparahan overdosis.

Hipoglikemia dapat terjadi dalam 24 jam pertama dan mencerminkan gangguan hepatik

glukoneogenesis, ketidakmampuan untuk memobilisasi glikogen dalam hati, dan peningkatan

kadar insulin. Metabolik asidosis terjadi pada setengah dari pasien setelah mengonsumsi

parasetamol dengan dosis berlebih (overdosis). Dalam 15 jam pertama, asidosis metabolik

disebabkan oleh inhibisi langsung dari penyerapan dan metabolisme asam laktat oleh hati dan

kemudian memburuknya fungsi hati dan gangguan hati.

Sumber: Acetaminophen Hepatotoxicity and Acute Liver Failure

VII. Mekanisme Aksi Obat Dalam Menimbulkan ADR

Parasetamol diprediksi menyebabkan hepatotoksin, apabila terlihat tanda-tanda biokimia

dari kerusakan hati dalam waktu 24 hingga 48 jam setelah mengkonsumsi parasetamol dengan

dosis berlebih . Dosis parasetamol terendah menyebabkan hepatotoksisitas adalah antara 125

dan 150mg / kg. Sedangkan dosis ambang menyebabkan hepatotoksisitas adalah 10 sampai 15

g parasetamol untuk orang dewasa dan 150 mg / kg untuk anak-anak.

Hepatotoksisitas adalah kerusakan hati yang disebabkan oleh metabolit toksik

parasetamol. Ketika diambil dalam dosis terapi, lebih dari 90% dari parasetamol

dimetabolisme untuk fenolik glukuronida dan sulfat dalam hati oleh glucuronyltransferases

dan sulfotransferases dan kemudian diekskresikan dalam urin. Setelah itu sekitar 2%

diekskresikan dalam urin tanpa diubah, sekitar 5% sampai 10% dimetabolisme oleh sitokrom

P450, terutama enzim CYP2E1, sampai N-asetil-p-benzo-quinoneimine (NAPQI), yang sangat

reaktif, molekul elektrofilik yang menyebabkan bahaya dengan pembentukan ikatan kovalen

dengan protein intraseluler lainnya. Reaksi ini dicegah dengan konjugasi dengan glutation dan

selanjutnya reaksi untuk menghasilkan produk yang larut dalam air yang diekskresikan ke

empedu. Apabila dosis parasetamol yang digunakan berlebih , glucuronyltrans-ferases dan

sulfotransferases akan mengalami kejenuhan, kemudian mengalihkan obat yang akan

dimetabolisme oleh sitokrom P450 dan menghasilkan NAPQI dalam jumlah yang banyak

yang dapat mengurangi glutathione. Jika glutathione tidak diisi, NAPQI akan mulai

menumpuk di hepatocytes.

NAPQI dapat membentuk ikatan kovalen dengan protein seluler dan memodifikasi struktur

dan fungsinya. Gangguan seluler tersebut menyebabkan penurunan aktivitas ATPase kalsium

dan peningkatan kadar sitosol calcium. Abnormal homeostasis kalsium seluler dapat

mengubah permeabilitas sel, menyebabkan pembentukan gelembung udara dalam membran

sel dan hilangnya integritas membran.

Kemudian ada bukti bahwa penggunaan dosis berlebih pada parasetamol dapat

menyebabkan disfungsi mitokondria baik oleh ikatan kovalen terhadap protein mitokondria

atau dengan mekanisme lain. Protein mitokondria diubah dan tingkat tinggi kalsium sitosol

dapat menekan respirasi mitokondria dan adenosin trifosfat (ATP) sintesis dan menginduksi

mitokondria stres oksidatif dengan peningkatan produksi peroxynitrite, oksidan kuat dan

nitrat. Peroksinitrat dapat menghasilkan ikatan kovalen tambahan protein seluler,

menyebabkan disfungsi mitokondria lanjut. Bahkan ada perubahan permeabilitas membran

menyebabkan runtuhnya mitokondria membran potensial, kerusakan ATP sintesis, pelepasan

protein mitokondria ke dalam sitoplasma sel, dan onkotik hepatosit nekrosis.

Sistem kekebalan tubuh bawaan hati telah memiliki peran utama dalam perkembangan

kerusakan hati selama parasetamol hepatotoksisitas. Sel endotel dalam sinusoid hati tidak

memiliki membran basal, yang memungkinkan akses siap sel kekebalan dari aliran darah ke

hepatosit yang mendasarinya. Kematian sel yang disebabkan oleh parasetamol metabolit

pertama mengaktifkan sel Kupffer beracun, makrofag fagositik hati, untuk melepaskan sitokin

termasuk interleukin-12, interleukin-18, dan tumor necrosis factor-a yang dapat mengaktifkan/

(NK) dan pembunuh limfosit timus alami. Pengaktivan pembunuh alami dan sel timus

pembunuh alami dapat menyebabkan kerusakan hati oleh aktivitas sitotoksik, kemudian

mengaktivasi lebih lanjut dari sel Kupffer, dan merangsang produksi lokal kemokin. Mediator

inflamasi, sitokin, dan kemokin, re-Cruit dan mengumpulkan neutrofil dalam hati dan

memperburuk kerusakan hati.

VIII. Faktor Resiko

Ada beberapa factor yang dapat meningkatkan resiko terkena ADR parasetamol. Diantaranya

adalah :

1. Pasien dengan kemungkinan deplesi,

2. Malnutrisi (misalnya, tidak makan karena sakit gigi atau puasa lebih dari satu hari),

gangguan makan (anoreksia atau bulimia)

3. Gagal tumbuh atau fibrosis kistik pada anak-anak

4. Penderita AIDS

5. Cachexia

6. Alkoholisme

Interaksi antara alkohol dan APAP telah dikenal sejak akhir 1970-an. Pada pengguna

alkohol, asupan alcohol meningkatkan aktivitas CYP2E1 di hati dan menurunkan kadar

GSH terutama mitokondria hati. Perubahan ini menyebabkan peningkatan pembentukan

NAPQI dan penurunan NAPQI detoksifikasi, sehingga terjadi akumulasi NAPQI.

Akibatnya, pengguna alcohol memeiliki factor resiko kerusakan hati dengan mengonsumsi

parasetamol.

7. pengobatan jangka panjang dengan obat merangsang enzim, seperti carbamazepine,

fenobarbital, fenitoin, primidone, rifampisin, rifabutin, efavirenz, nevirapine, dan wort St

John

8. Konsumsi rutin etanol lebih dari jumlah yang direkomendasikan

9. pasien dengan usia di atas 40 tahun,

10. Asap tembakau merupakan faktor risiko menyebabkan kematian setelah overdosis

acetaminophen.

11. penggunaan kronis anticonvulsants merupakan factor resiko hepatotoksisitas

12. terapi antituberkulosis, khususnya isoniazid.

13. Puasa memperburuk hepatotoksisitas karena adanya penipisan penyimpanan glutathione

dan aktivitas tinggi dari enzim CYP2E1. Acetaminophen Hepatotoxicity and Acute Liver

Failure

IX. Upaya Pencegahan dan Penanganan

Cara pengatasan ADR parasetamol dosis berlebih adalah dengan penghambatan

penyerapan, penghapusan parasetamol dari darah, pencegahan konversi parasetamol ke

metabolit toksik NAPQI, detoksifikasi NAPQI, dan transplantasi hati. Pilihan terapi

tergantung pada waktu keadaan dan tingkat dekompensasi hati pasien.

Gastric lavage, arang aktif menelan, dan muntah yang diinduksi dengan ipecacuanha

dapat mengurangi penyerapan dalam beberapa jam pertama setelah mengonsumsi parasetamol

dosis berlebih.

Kemudian NAC diguanakan sebagai penangkal racun (antidote) terbaik mampu

mengurangi risiko hepatotoksisitas dan juga kematian pada pasien dengan kerusakan hati.

NAC bekerja dengan mengisi tempat penyimpanan glutathione, mengikat langsung ke

metabolit parasetamol yang beracun dan meningkatkan konjugasi sulfat di sel hati. Angka

kematian keseluruhan untuk parasetamol overdosis telah menurun dari s 5% menjadi 0,7%

dengan penggunaan NAC. Transplantasi hati adalah satu-satunya penanganan yang

meningkatkan kelangsungan hidup ketika ada kerusakan hati ireversibel menyebabkan

kegagalan hati.

Pengobatan Dengan NAC, NAC dapat mencegah kegagalan hati pada pasien dengan

parasetamol dosis berlebih jika diberikan cukup pada awla kejadian. Hal ini sangat efektif

dalam melindungi terhadap kerusakan parah hati, gagal ginjal, dan kematian jika diberikan

dalam waktu 8 sampe 10 jam setelah mengonsumsi parasetamol dosis berlebih. Selain itu

NAC dapat mengurangi keparahan kerusakan hati bahkan jika diberikan dalam waktu 16 jam

setelah mengonsumsi parsetaml dosis berlebih. Saat ini, dosis yang dianjurkan NAC

140mg/kg, diencerkan dengan larutan 5% , diikuti oleh 70 mg / kg secara oral setiap 4 jam

selama 17 dosis. Untuk pasien tidak dapat menggunakan NAC secara peroral,maka rute

intravena dapat digunakan, dengan dosis 150mg/kg dalam 5% dekstrosa lebih dari 15 menit

dan dosis pemeliharaan 50mg/kg lebih dari 4 jam diikuti oleh 100 mg / kg lebih dari 16 jam.

Banyak penelitian menunjukkan NAC untuk menjadi aman dan bermanfaat bila

diberikan sampai 24 jam setelah mengonsumsi parasetamol dosis berlebih, atau bahkan

kemudian untuk pasien dengan sudah terkena kerusakan hati.

The Rumack-Matius nomogram diciptakan untuk memprediksi apakah pasien akan

mengembangkan hepatotoksisitas setelah acetaminophen overdosis dan dimaksudkan sebagai

panduan untuk manajemen awal dari overdosis akut tunggal, sebagai lawan dari konsumsi

overdosis kronis. Menurut nomogram, hepatotoksisitas diperkirakan ketika konsentrasi

asetaminofen plasma terletak di atas garis hepatotoksisitas, plot semilog bergabung

konsentrasi asetaminofen 200 mg / L pada 4 jam dengan konsentrasi 50mg / L pada 12 jam.

The Rumack-Matius nomogram sekarang digunakan sebagai panduan untuk mengidentifikasi

pasien yang membutuhkan pengobatan dengan NAC.

Acetaminophen Hepatotoxicity and Acute Li

Terapi medis standar pada pasien yang mengonsumsi parasetamol dosis berlebih adalah

induksi emesis melalui sirup ipecac, pil lavage lambung , dan pemberian arang aktif untuk

mengurangi penyerapan. Kemungkinan hepatotoksisitas berikutnya diperkirakan pada pasien

dengan konsumsi tunggal oleh normogram RUMACK.

Kemudian diberikan oral NAC dengan dosis 140 mg / kg diikuti dengan dosis

pemeliharaan 70 mg / kg sampai 72 jam atau sampai INR telah menjadi <1,5. Kebanyakan

pasien mentoleransi oral NAC, dengan antiemetik. Namun, formulasi intravena NAC

(Acetadote ®, Cumberland Pharmaceuticals, Nashville, TN) tidak bisa mentolerir NAC oral.

Kebanyakan direkomendasikan infus intravena kontinu NAC sampai INR kurang dari 1,5.

Formulasi ini sangat berguna pada wanita hamil, pasien dengan ileus. Pemberian obat ini

harus dipantau, karena 3% dari pasien yang menerima infus NAC menunjukkan reaksi

hipersensitivitas. Pasien yang mengalami reaksi hipersensitivitas menggunakan menerima

antihistamin dan / atau kortikosteroid.

Karena acetaminophen hepatotoksisitas adalah penyebab utama dari kerusakana hati

akut dan belum sepenuhnya dapat dicegah, maka ahli telah merekomendasikan perubahan

peraturan mengenai pelabelan dan dispensasi produk yang mengandung asetaminofen.

X. Kesimpulan

Kesimpulan dari penelitian ini menunjukkan efek buruk kerusakan hati pada pasien

yang menggunakan parasetamol dengan dosis sedikit lebih tinggi dari dosis terapi namun

dalam jangka waktu lama dan penanganan yang terlambat. Efek yang ditimbulkan sampai

dapat menyebabkan kerusakan multiorgan dan membutuhkan transplantasi hati.

XI. Daftar Pustaka

1.