perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id

commit to user

PENGARUH SIMVASTATIN TERHADAP KADAR

NITRIT OKSIDA DAN RESISTIVE INDEX

ARTERI RENALIS PADA PASIEN

SIROSIS HATI

TESIS

Disusun Untuk Memenuhi Sebagian Persyaratan Mencapai Derajat Magister

Program Studi Magister Kedokteran Keluarga

Minat Utama Ilmu Biomedik

Oleh:

Widhy Puji Hartanto

S 501002025

PROGRAM PASCASARJANA

UNIVERSITAS SEBELAS MARET

SURAKARTA

2014

perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id

commit to user

ii

PENGARUH SIMVASTATIN TERHADAP KADAR

NITRIT OKSIDA DAN RESISTIVE INDEX

ARTERI RENALIS PADA PASIEN

SIROSIS HATI

TESIS

Disusun Untuk Memenuhi Sebagian Persyaratan Mencapai Derajat Magister

Program Studi Magister Kedokteran Keluarga

Minat Utama Ilmu Biomedik

Oleh:

Widhy Puji Hartanto

S 501002025

PROGRAM PASCASARJANA

UNIVERSITAS SEBELAS MARET

SURAKARTA

2014

perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id

commit to user

iii

perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id

commit to user

iv

perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id

commit to user

v

perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id

commit to user

vi

KATA PENGANTAR

Puji syukur Alhamdulillahirabbil'alamin penulis panjatkan ke hadirat Allah

SWT atas segala limpahan kasih sayang, rahmat dan hidayahNya sehingga

penyusunan tesis yang berjudul “Pengaruh Simvastatin Terhadap Kadar Nitrit

Oksida Dan Resistive Index Arteri Renalis Pada Pasien Sirosis Hati” ini dapat

terselesaikan. Penelitian ini untuk memenuhi sebagian persyaratan mencapai

derajat magister Program Studi Magister Kedokteran Keluarga di program

Pascasarjana Universitas Sebelas Maret Surakarta.

Pada kesempatan ini penulis mengucapkan terima kasih yang tulus dan

penghargaan yang tinggi kepada:

1. Prof. Dr. Ravik Karsidi, M.S, selaku Rektor Universitas Sebelas Maret

Surakarta yang telah memberikan kemudahan penulis dalam melaksanakan

pendidikan Pasca Sarjana Program Studi Magister Kedokteran Keluarga minat

utama Biomedik.

2. Prof. Dr. Ir. Ahmad Yunus, M.S, sebagai Direktur Program Pasca Sarjana

Universitas Sebelas Maret Surakarta beserta staf atas kebijakannya yang

mendukung dalam penulisan penelitian tesis ini.

3. Dr. Hari Wujoso, dr. SpF. MM, sebagai Ketua Program Studi Magister

Kedokteran Keluarga sekaligus sebagai pembimbing II yang telah memberikan

dorongan dan arahan kepada penulis untuk pelaksanaan serta penulisan tesis ini.

4. Ari Natalia Probandari, dr., MPH., PhD, sebagai Sekretaris Program Studi

Magister Kedokteran Keluarga minat utama Ilmu Biomedik yang telah

memberikan dorongan kepada penulis untuk pelaksanaan dan penulisan tesis

ini.

5. Prof. Dr. H. Zainal Arifin Adnan, dr. SpPD-KR, FINASIM, selaku Dekan

Fakultas Kedokteran Universitas Sebelas Maret Surakarta yang telah

memberikan kemudahan dan dukungan kepada penulis selama menjalani

pendidikan PPDS I Ilmu Penyakit Dalam.

perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id

commit to user

vii

6. R. Basoeki Soetardjo, drg. MMR, sebagai Direktur RSUD Dr. Moewardi

beserta seluruh jajaran staf direksi yang telah berkenan dan mengijinkan untuk

menjalani program pendidikan PPDS I Ilmu Penyakit Dalam.

7. Prof. Dr. HA. Guntur Hermawan, dr. SpPD-KPTI, FINASIM, selaku Kepala

Bagian Ilmu Penyakit Dalam FK UNS/RSUD Dr Moewardi yang telah

memberikan ijin dan bimbingan sehingga tugas penulisan tesis ini terwujud.

8. Prof. Dr. HM. Bambang Purwanto, dr. SpPD-KGH, FINASIM, selaku Ketua

Program Studi PPDS I Ilmu Penyakit Dalam dan selaku pembimbing I yang

telah memberikan ide, membimbing dan memberi pengarahan dalam

penyusunan tesis ini, serta memberikan ijin dan bimbingan sehingga tugas

penulisan tesis ini terwujud.

9. dr. P. Kusnanto, SpPD-KGEH, FINASIM selaku pembimbing II yang telah

memberikan ide, membimbing dan memberi pengarahan dalam penyusunan

tesis ini, serta memberikan ijin dan bimbingan sehingga tugas penulisan tesis ini

terwujud.

10. Drs. Sumardi, MM, selaku pembimbing statistik yang telah sabar membimbing

dan memberikan pengarahan dalam penyusunan tesis.

11. Seluruh staf pengajar Ilmu Penyakit Dalam FK UNS/RSUD Dr Moewardi

Surakarta. Prof. Dr. HA. Guntur Hermawan, dr. SpPD-KPTI, FINASIM; Prof.

Dr. Zainal Arifin Adnan, dr. SpPD-KR, FINASIM; Prof. Dr. Djoko Hardiman,

dr. SpPD-KEMD, FINASIM; Prof. Dr. HM. Bambang Purwanto, dr. SpPD-

KGH, FINASIM; Suradi Maryono, dr. SpPD-KHOM, FINASIM; Sumarmi

Soewoto, dr. SpPD-KGER, FINASIM; Tatar Sumandjar, dr. SpPD-KPTI,

FINASIM; Tantoro Harmono, dr. SpPD-KGEH, FINASIM; Tri Yuli Pramana,

dr. SpPD-KGEH, FINASIM; P. Kusnanto, dr. SpPD-KGEH, FINASIM; Dr.

Sugiarto, dr. SpPD, FINASIM; Supriyanto Kartodarsono, dr. SpPD-KEMD,

FINASIM; Supriyanto Muktiatmojo, dr. SpPD, FINASIM; Dhani Redhono, dr,

SpPD-KPTI, FINASIM; Wachid Putranto, dr. SpPD, FINASIM; Arifin, dr.

SpPD, FINASIM; Fatichati B, dr. SpPD; Agung Susanto, dr. SpPD; Arief

Nurudin, dr. SpPD; Agus Joko Susanto, dr. SpPD; Yulyani W, dr. SpPD; Sri

Marwanta, dr. SpPD, MKES; Aritantri, dr. SpPD; Bayu Basuki Wijaya, dr.

perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id

commit to user

viii

SpPD, MKES; Eva Niamuzisilawati, dr. SpPD, MKES; Evi Nurhayatun, dr.

SpPD. MKES; R. Satrio, dr. SpPD. MKES yang telah memberi dorongan,

bimbingan dan bantuan dalam segala bentuk sehingga penulis bisa

menyelesaikan penyusunan tesis ini.

12. Seluruh Staf dan Karyawan Bagian Radiologi RS dr. Moewardi Surakarta, yang

telah memberikan bantuan kepada penulis dalam penelitian ini.

13. Seluruh teman sejawat Residen Penyakit Dalam yang telah memberikan

dukungan dan bantuan kepada penulis baik dalam penelitian ini maupun selama

menjalani pendidikan.

14. Istri, anak-anak, orang tua, mertua, dan saudara yang telah memberikan

dorongan baik moril maupun meteriil selama menjalani pendidikan PPDS I Ilmu

Penyakit Dalam.

15. Semua pihak yang tidak dapat penulis sebutkan satu-persatu yang telah

membantu atas terlaksananya penelitian ini.

Penyusun menyadari bahwa dalam penyusunan dan penulisan tesis ini

banyak terdapat kekurangan, untuk itu penyusun mohon maaf dan sangat

mengharapkan saran dan kritik dalam rangka perbaikan penulisan penelitian tesis

ini.

Surakarta, Desember

2014

Penyusun

perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id

commit to user

ix

Widhy Puji Hartanto. 2014. Pengaruh Simvastatin Terhadap Kadar Nitrit Oksida

Dan Resistive Index Arteri Renalis Pada Pasien Sirosis Hati. TESIS. Pembimbing

I: Prof. Dr. dr. HM Bambang Purwanto, Sp.PD-KGH, FINASIM, Pembimbing II:

dr. P. Kusnanto, Sp.PD-KGEH, FINASIM. Program Studi Kedokteran Keluarga,

Program Pascasarjana, Universitas Sebelas Maret Surakarta.

ABSTRAK

Latar Belakang

Prevalensi sirosis hati (SH) didunia menempati urutan ketujuh penyebab

kematian. Pada SH terjadi penurunan perfusi pada ginjal karena aktivasi

homeostatis dari renin-angiotensin-aldosteron-system (RAAS) sehingga terjadi

vasokonstriksi dan hipoperfusi intrarenal yang dapat dilihat tingkat resistensi di

pembuluh darah intrarenal dengan RI arteri renalis. Pasien dengan RI arteri renalis

yang tinggi beresiko lebih besar untuk menjadi AKI dan sindrom hepatorenal.

Produksi Nitrit Oksida (NO) penting pada SH untuk mengurangi efek

vasokonstriksi renal. Pemberian simvastatin secara signifikan meningkatkan kadar

NO melalui jalur Rho-BH4-eNOS-NO di dalam endotel vaskuler.

Tujuan Penelitian

Untuk membuktikan efek pemberian simvastatin terhadap kadar nitrit

oksida dan Resistive Index (RI) arteri renalis pada pasien sirosis hati.

Metode Penelitian

Penelitian ini merupakan penelitian eksperimental dengan Randomized

Double Blind control trial, dengan sampel 28 orang SH dibagi menjadi kelompok

perlakuan 14 orang diberikan simvastatin dosis 20mg dan 15 orang kontrol

diberikan placebo selama penelitian. Kadar NO serum ditentukan menggunakan

enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA). Besaran RI diukur menggunakan

ultrasonografi SonoAce R7 (Samsung Jepang) probe curve linier array dengan

frekuensi 2-3MHz dan sudut Doppler 60 derajat. Uji kadar NO serum dan RI arteri

renalis menggunakan analysis of variance (Anova) dan untuk menentukan

perbedaan kemaknaan digunakan p<0,05.

Hasil Penelitian

Simvastatin secara bermakna meningkatkan kadar NO serum (5,14±2,55

µg/mL vs 5,57±2,54 µg/mL; p =0,003) dan menurunkan RI arteri renalis kanan

(0,73±0,06 cm/s vs 0,68±0,05 cm/s; p<0,001) maupun RI arteri renalis kiri

(0,71±0,07 cm/s vs 0,68±0,04 cm/s; p=0,007), dan terdapat korelasi negatif antara

kadar NO dan RI arteri renalis dengan p<0,001.

Kesimpulan

Simvastatin meningkatkan kadar NO serum dan menurunkan RI arteri renalis

pada pasien sirosis hepatis.

Kata kunci: nitrit oksida, RI arteri renalis, simvastatin, sirosis hepatis.

perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id

commit to user

x

Widhy Puji Hartanto. 2014. Effect Of Simvastatin On Nitric Oxide Levels and

Renal Artery Resistive Index in Patients With Liver Cirrhosis. THESIS. Supervisor

I: Prof. Dr. dr. HM Bambang Purwanto, Sp.PD-KGH, FINASIM, Supervisor II: dr.

P.Kusnanto, Sp.PD-KGEH, FINASIM. Program Study of Medical Family, Post-

graduate Program of Sebelas Maret University Surakarta.

ABSTRACT

Background

The prevalence cirrhosis of the liver seventh world ranked cause of death.

Cirrhosis will decrease renal perfusion due to homeostatic activation of the renin-

angiotensin-aldosterone-system (RAAS), causing vasoconstriction and

hypoperfusion which can see through Resistive Index renal artery. Patients with

high RI renal artery to be at greater risk of AKI and hepatorenal syndrome. Nitric

Oxide (NO) production is important in Cirrhosis to reduce the effects of renal

vasoconstriction. Giving simvastatin significantly increase the levels of NO through

Rho-BH4-eNOS-NO in the vascular endothelium.

Objectives

This study aimed to prove the effect of simvastatin on levels of nitric oxide

and resistive index (RI) of the renal arteries in patients with liver cirrhosis.

Methods

This study was an experimental study with a randomized double blind

controlled trials, with 29 sample people of cirrhosis divided into treatment groups

14 samples given simvastatin 20mg doses and control groups 15 samples given

placebo during the study. Serum NO levels were determined using enzyme-linked

immune sorbent assay (ELISA). The amount of RI was measured using ultrasound

SonoAce R7 (Samsung Japan) linear array probe with a frequency curve 2-3MHz

and Doppler angle of 600. Serum NO levels and renal artery RI test using analysis

of variance (ANOVA) and used to determine the significance difference of p <0.05.

Results

Simvastatin significantly increase NO plasma (5,14±2,55 µg/mL vs

5,57±2,54 µg/mL; p =0,003) and decrease RI renalis artery dekstra (0,73±0,06 cm/s

vs 0,68±0,05 cm/s; p<0,001) or RI renalis sinistra (0,71±0,07 cm/s vs 0,68±0,04

cm/s; p=0,007), there is negative correlation between NO plasma and RI renalis

artery p<0,001.

Conclusions

Simvastatin increases serum levels of NO and decrease renal artery RI in

patients with liver cirrhosis.

Key words: liver cirrhosis, nitric oxide, renal artery RI, simvastatin.

perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id

commit to user

xi

DAFTAR ISI

Halaman

HALAMAN JUDUL ………………………………………... ii

HALAMAN PENGESAHAN ………………………………... iii

PANITIA PENGUJI TESIS …………………………………. iv

PERNYATAAN ……………………………………………… v

KATA PENGANTAR …………………………………………. vi

ABSTRAK ………………………………………………….. ix

DAFTAR ISI ………………………………………………... xi

DAFTAR GAMBAR ……………………………………….. xiii

DAFTAR TABEL ………………………………………….. xiv

DAFTAR SINGKATAN …………………………………… xv

BAB I. PENDAHULUAN ………………………………… 1

A. Latar Belakang …………………………………….. 1

B. Rumusan Masalah …………………………………. 4

C. Tujuan Penelitian ………………………………….. 5

D. Manfaat penelitian ………………………………… 5

BAB II. TINJAUAN PUSTAKA …………………………… 7

A. Kajian Teori …………………………………….….. 7

1. Sirosis Hati ………………………………………. 7

2. Nitrit Oksida …………………………………… 9

3. Nitrit Oksida pada Sirosis Hati ………………… 10

4. Resistive Index Arteri Renalis ………………….. 12

5. Resistive Index Arteri Renalis pada Sirosis Hati … 13

6. Sindrom Hepatorenal ………………………….... 15

7. Simvastatin …………………………...………… 22

8. Efek Simvastatin pada eNOS dan Angiotensin II …. 26

B. Penelitian Relevan …………………………………... 35

C. Kerangka Pikir ………………………………………. 37

1. Kerangka Konseptual ……………………………. 37

perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id

commit to user

xii

2. Keterangan Bagan Kerangka Konseptual ………... 38

D. Hipotesis Penelitian …………………………………. 40

BAB III. METODE PENELITIAN …….................................. 36

A. Tempat dan Waktu Penelitian ……………….……… 41

1. Tempat Penelitian ……………………………….. 41

2. Waktu ……………………………………………. 41

B. Jenis Penelitian ………………………………........... 41

C. Subjek Penelitian dan Besar Sampel ………………... 41

D. Variabel Penelitian dan Definisi Operasional ………... 44

1. Klasifikasi variable penelitian …………………... 44

2. Definisi operasional penelitian ………………….. 44

E. Cara Kerja …………………………………………… 45

F. Teknik Analisis Data ………………………………... 49

G. Alur Penelitian ……………………………………….. 50

BAB IV. HASIL PENELITIAN DAN PEMBAHASAN …… 51

A. Hasil Penelitian ……………………………………... 51

1. Karakteristik subjek penelitian …………………. 51

2. Pengujian variabel utama ………………….......... 56

B. Pembahasan ………………………………................ 63

1. Pendekatan prinsip ontologi ……………............. 63

2. Pendekatan prinsip epistomologi ……………….. 66

3. Pendekatan prinsip axiologi …………………….. 69

4. Nilai kebaruan penelitian ……………………….. 70

BAB V. KESIMPULAN, IMPLIKASI DAN SARAN ……… 72

1. Kesimpulan ………………………..................... 72

2. Implikasi ………………………………………. 72

3. Saran ……………………………………………. 73

DAFTAR PUSTAKA ………………………………………… 74

LAMPIRAN ………………………………………………… 78

perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id

commit to user

xiii

DAFTAR GAMBAR

Gambar 1 Gambar molekul Nitrit Oksida................................................ 9

Gambar 2 Metabolisme penghambatan sintesis NO oleh ADMA........... 11

Gambar 3 USG Doppler pasien Sindrom Hepatorenal............................ 15

Gambar 4 Patofisiologi terjadinya SHR.................................................. 20

Gambar 5 Stuktur molekul simvastatin.................................................... 24

Gambar 6 Mekanisme efek pleiotrofik statin........................................... 27

Gambar 7 Efek statin pada aktivitas small G-protein.............................. 28

Gambar 8 Efek pleiotrofik statin pada sintesis NO................................. 30

Gambar 9 Antioksidan menghambat sitokin proinflamasi...................... 32

Gambar 10 Kerangka Konseptual.............................................................. 37

Gambar 11 Alur penelitian......................................................................... 50

Gambar 12 Perjalanan penelitian............................................................... 52

Gambar 13 Perbandingan Kadar NO pre dan post pada kontrol dan

perlakuan…………………………………………………….

59

Gambar 14 Perbandingan RI arteri renalis dekstra pre dan post pada

kontrol dan perlakuan………………………………………..

60

Gambar 15 Perbandingan RI arteri renalis sinistra pre dan post pada

kontrol dan perlakuan………………………………………..

60

Gambar 16 Aspek-aspek Nilai-nilai Kebaruan………………………….. 70

perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id

commit to user

xiv

DAFTAR TABEL

Tabel 1 Skor Child pugh.................................................................. 8

Tabel 2 Karakteristik Sindrom hepatorenal berdasar tipe................ 19

Tabel 3 Jadwal Penelitian................................................................ 41

Tabel 4 Definisi operasional............................................................ 44

Tabel 5 Perbandingan Jenis Kelamin Kelompok Kontrol dan

Kelompok Perlakuan……………………………………...

53

Tabel 6 Perbandingan Umur Kelompok Kontrol dan Kelompok

Perlakuan………………………………………………….

54

Tabel 7 Perbandingan Variabel Karakteristik Klinis Awal pada

Kelompok Kontrol dan Kelompok Perlakuan …………….

55

Tabel 8 Perbandingan Child-pugh Kelompok Kontrol dan

Kelompok Perlakuan …..………………………………….

56

Tabel 9 Perbandingan Kadar NO, RI-dekstra dan RI-sinistra

Sebelum dan Sesudah Perlakuan pada Kelompok Kontrol .

58

Tabel 10 Perbandingan Kadar NO, RI-dekstra dan RI-sinistra

Sebelum dan Sesudah Perlakuan pada Kelompok

Perlakuan…………………………………………………...

59

Tabel 11 Perbandingan Delta-NO, Delta-RI-dekstra, dan Delta-RI-

sinistra pada Kelompok Kontrol dan Kelompok Perlakuan.

61

Tabel 12 Hasil Analisis Korelasi antara kadar NO dengan RI-dekstra

dan RI-sinistra……………………………………………...

62

perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id

commit to user

xv

DAFTAR SINGKATAN

ADH : antidiuretik hormone

ADMA : Asimetris dimethylarginine

AKI : Acute Kidney Injury

APC : Antigen Processing and Presenting Cell

AS : Amerika serikat

AT1 : Angiotensin 1

AVP : Arginine vasopressin

BH4 : tetrahydrobiopterin

CDUS : Colour Doppler Duplex Ultrasonography

CI : confidence interval

c-NOS : constitutive nitric oxide synthase

CNP : C Type natriuretic peptide

COX : Cyclooxigenase

CSF : Colony Stimulating Factor

DAMP : Damage Associated Molecular Pattern

DDAH : Dimethylarginine dimethylaminohydrolase

EDV : end diastolic flow velocity

EGF : endothelial growth factor

eNOS : Endotel Nitrite Oxide Synthase

GDP : guanosine diphosphate

GFR : Glomerulo filtration rate

perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id

commit to user

xvi

GLUT-4 : Glucose transporter-4

GTP : Guanosine-triphosphate

GTPCH : GTP cyclohydrolase

HMG-CoA : 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzim A

Hsp90 : Heat stroke protein 90

IFN-γ : Interferon-γ

IKK : Inhibitor of Kappa Kinase

IL : Interleukin

iNOS : inducible NOS

INR : International normalized ratio

k : Kappa

LDL-C : low-density lipoprotein cholesterol

LFG : Laju filtrasi glomerulus

MAPK : Mitogen-activated protein kinase

mRNA : messanger Ribonucleic acid

NADPH : Nicotinamide adenine dinucleotide phosphate

NFĸ-β : Nuclear Factor-ĸβ

NO : Nitrit oksida

NOS : Nitrit Oksida Sintase

PBS : Peritonitis Bakterial Spontan

PGE2 : Prostaglandin E2

PI-3K : Phosphatidil Inositol-3 Kinase

PSV : Peak systolic flow velocity

perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id

commit to user

xvii

PT : Protrombin time

RAAS : Renin-angiotensin-aldosteron system

RCT : Randomized control trial

RI : Resistive Index

ROS : Reactive Oxygen Species

RS : Rumah Sakit

SBP : Spontaneus bacterial peritonitis

SGOT : Serum glutamic-oxaloacetic transaminase

SGPT : Serum glutamic-pyruvic transaminase

SH : Sirosis hati

SHR : Sindrom hepatorenal

SMC : Smooth Muscle Cell

SNS : Sympathetic Nervous System

TLR 9 : Toll Like Receptor-9

USG : Ultrasonografi

VLDL : Very Low Density Lipoprotein

WHO : World Health Organization