PENELITIAN FARMASI

SUSPENSI PARENTERAL : SUSPENSI INSULIN

RAJESH M. PATEL

*Department of Pharmaceutics and Pharmaceutical Biotechnology, S.K.Patel College of Pharmaceutical Education & Research, Ganpat University, Kherva-

382711. Email:rajmit_120@rediffmail.com

ABSTRAK

Banyak bentuk sediaan konvensional yang tersedia untuk mengobati penyakit penyakit. Suspensi Parental adalah bentuk sediaan yang

berguna untuk mengelola obat tidak larut atau kurang larut dan juga memberikan stabilitas obat. Luas permukaan yang lebih besar dari

obat disperse dapat membantu memastikan tingkat tinggi ketersediaan absorption.Suspension menawarkan beberapa

keunggulan dibandingkan bentuk sediaan konvensional lainnya, karena memberikan kemudahan penyerapan, bioavailabilitas dan

serangan aksi yang cepat. Suspensi Parental memberikan rilis lebih lama dari tempat suntikan dibandingkan dengan larutan.

Kata kunci: Stabilitas, suspensi parenteral, Syringeability

Page | 1

BAB IPENDAHULUAN

1.1 LATAR BELAKANG

Kemajuan telah dibuat dalam bidang berbagai sistem pengiriman obat konvensional yang menguasai pelepasan obat, tetapi ada beberapa kemungkinan celah di daerah penelitian meliputi kesulitan dalam membangun hubungan antara data in vivo dan in vitro, kinerja tak terduga bentuk sediaan konvensional dalam kondisi asupan yang berbeda, sehingga memberikan prediksi farmakokinetik akurat mengenai karakteristik penyerapan yang sulit dan sering tak terduga di berbagai daerah saluran pencernaan [GIT]. Karena masalah ini, parenteral dikendalikan oleh sistem pelepasan telah diteliti. Suspensi parenteral adalah terdispersi, system heterogen yang mengandung partikel obat yang tidak larut, yang tersuspensi dengan pembawa air ataupun minyak. Untuk mendapatkan suspensi yang diterima secara farmasi harus memenuhi karakteristik yang disebutkan di bawah :

Harus steril, bebas pirogen, stabil, injeksi, suntik, isotonis dan tidak menyebabkan iritasi.

Harus baik dalam stabilitas, pembuatan dan penggunaan. Cepat bereaksi saat diperlukan. Diberikan melalui rute Sub-Kutan (SC) dan Intra-Muskular (IM). System pelepasan suspensi yang mengandung obat

microparticular atau non particular dapat disuntikkan oleh intravena atau subkutan.

Biasanya mengandung antara 0,5% dan 5,0% zat padat dan harus memiliki ukuran partikel kurang dari 0.5 µm untuk I.M atau S.C

Persiapan antibiotic tertentu (misalnya prokain penicillin G) dapat berisi hingga 30% padatan.

Kebanyakan suspensi disediakan sebagai bubuk kering yang dikonversikan ke suspensi dengan menetapkan jumlah tertentu dari suspensi sebelum digunakan untuk memastikan stabilitas suspensi. Contoh : suspeni insulin seng ( amorf dan Kristal).

1.2 TUJUAN PENELITIAN

Page | 2

Suspensi insulin adalah insulin ultralente yang bekerja long-action. Ini di buat dengan tujuan untuk mendapatkan kerja obat yang lebih cepat di banding insulin seperti semilente (Crystal Zinc Insulin / CZI, Humulin R) dan lente dan dibandingkan dengan sediaan konvesional lainnya yang telah banyak di produksi oleh industri obat.

Page | 3

BAB IITINJAUAN PUSTAKA

2.1 SUSPENSI (Menurut Buku Remington : The Science and Practice of Pharmacy 21th edition)

Suspensi adalah sistem dua fase yakni fase terdistribusi / terdisperdsi sebagai pertikel (padat) didalam dan fase kedua atau fase kontinyu (cair). Fase terdispersi disebut sebagai fase dalam sedangkan fase kontinyu disebut sebagai fase luar (ukuran partikel fase terdispersi 0.5 µm atau lebih.

Suspensi adalah sediaan yang mengandung bahan obat padat dalam bentuk halus dan tidak larut, terdispersi dalam cairan pembawa. (FI Edisi III tahun 1979)

Suspensi adalah sediaan cair yang mengandung partikel padat tidak larut yang terdispersi dalam fase cair. (FI Edisi IV tahun 1995)

Pembagian sediaan suspensi berdasarkan cara penggunaan, yakni suspensi oral, suspensi injeksi, suspensi opthalmik, suspensi tetes telinga dan suspensi topical.

Suspensi steril adalah berupa zat padat yang disuspensikan dalam pembawa yang sesuai, yang tidak boleh disuntikkan ke dalam pembuluh darah atau ke dalam sumsum tulang belakang. Suspensi steril bisa dalam bentuk injeksi (suntikan), obat tetes.

Suspensi Insulin adalah sediaan alami yang memungkinkan tubuh untuk benar menggunakan gula dari diet. Ini menggantikan insulin tubuh Anda tidak lagi menghasilkan, sehingga menurunkan. Anda darah gula. Mengontrol tinggi gula darah membantu mencegah ginjal  kerusakan, kebutaan, masalah saraf, kehilangan anggota tubuh, dan masalah fungsi seksual. Kontrol yang tepat dari diabetes juga dapat mengurangi resiko Anda dari jantung serangan atau stroke.

Beberapa alasan mengapa bahan aktif diformulasi ke bentuk suspensi :1. Beberapa orang sulit menelan obat bentuk tablet atau kapsul2. Sukar larut dalam air3. Dalam bentuk terlarut berasa pahit

Page | 4

4. Lebih stabil secara kimia daripada bentuk terlarut5. Lebih siap secara bioavailabilitas daripada bentuk tablet atau

kapsul.

Karakteristik fisik suspensi yang baik :1. Suspensi harus tetap homogen sampai batas waktu tertentu

minimal waktu pengocokkan dalam wadah sampai dituang untuk sejumlah dosis yang diperlukan

2. Endapan yang terbentuk pada saat penyimpangan harus mudah diredispersi dengan pengocokkan yang tidak terlalu kuat

3. Suspensi kemungkinan memerlukan pengental untuk mengurangi kecepatan pengendapan dari partikel. Viskositas tidak boleh terlalu tinggi sehingga sulit dipindahkan dari wadah ke alat penakar (sendok)

4. Partikel yang tersuspensi harus kecil dan uniform untuk mendapatkan sediaan yang halus, asafetable dan bebas dari gritty texture (pasir).

Tiga masalah utama yang terkait dengan suspensi :1. Memastikan dispersi yang memadai dari partikel yang di dalam

pembawa2. Meminimalisir pengendapan partikel tersebar3. Mencegah pengumpalan partikel-partikel ketikan membentuk

sedimen (terjadi caking).

Sifat relative deflokulasi dan flokulasi dalam suspensi :

No.

Deflokulasi Flokulasi

1Partikel suspensi dalam keadaan terpisah satu dengan yang lainnya

Partikel merupakan agregat yang bebas

2 Sedimentasi perlahan Sedimentasi cepat3 Ukuran flok berbeda Ukuran flok sama

4Sedimen membentuk cake yang tidak bisa tersuspensi kembali

Sedimen yang terbentuk memiliki rongga antar flok sehingga dapat tersuspensi kembali

2.2 PENGGOLONGAN SEDIAAN INSULIN

Insulin sampai saat ini dikelompokkan menjadi beberapa jenis antara lain:

Page | 5

1) Kerja cepat (rapid acting)Bentuknya larutan jernih, efek puncak 1 - 3 jam setelah penyuntikan, durasi kerja sampai 6 jam. Merupakan satu-satunya insulin yang dapat dipergunakan secara intra vena. Bisa dicampur dengan insulin kerja menengah atau insulin kerja panjang.Contoh: Actrapid, Humulin R,Reguler Insulin (Crystal Zinc Insulin/ CZI). Saat ini dikenal 2 macam insulin CZI, yaitu dalam bentuk asam dan netral. Contoh sediaan CZI misalnya Velosulin, Semilente.

2) Kerja menengah (intermediate acting)Jenis ini awal kerjanya adalah 1.5 – 2.5 jam. Puncaknya tercapai dalam 4 – 15 jam dan efeknya dapat bertahan sampai dengan 24 jam. Bentuknya terlihat keruh karena berbentuk hablur-hablur kecil, dibuat dengan menambahkan bahan yang dapat memperlama kerja obat dengan cara memperlambat penyerapan insulin kedalam darah. Dengan menambah protamin (NPH / Neutral Protamin Hagedom) atau zinc (pada insulin lente), maka bentuknya menjadi suspensi yang akan memperlambat absorpsi sehingga efek menjadi lebih panjang. Bentuk NPH tidak imunogenik karena protamin bukanlah protein. Contoh : Insulatard, Monotard, Humulin N, NPH, Insulin Lente.

3) Kerja panjang (long acting)Merupakan campuran dari insulin dan protamine, diabsorsi dengan lambat dari tempat penyuntikan sehingga efek yang dirasakan cukup lama, yaitu sekitar 24 – 36 jam. Insulin bentuk ini diperlukan untuk tujuan mempertahankan insulin basal yang konstan. Semua jenis insulin yang beredar saat ini sudah sangat murni, sebab apabila tidak murni akan memicu imunogenitas, resistensi, lipoatrofi atau lipohipertrofi. Contoh: Insulin Glargine, Insulin Ultralente, PZI (Protamine Zinc Insulin).

4) Insulin Eksogen campur antara kerja cepat & kerja sedang (Insulin premix)Yaitu insulin yang mengandung insulin kerja cepat dan insulin kerja sedang. Insulin ini mempunyai onset cepat dan durasi sedang (24 jam). Contoh : Mixtard 30 / 40.

2.3 PEMBUATAN SUSPENSI

2.3.1Prefomulasi Suspensi

Pada tahap awal formulator harus mengetahui sifat fisikokimia dari bahan aktif, yakni organoleptis, kemurnian, ukuran partikel,

Page | 6

bentuk dan surface area, muatan static, kelarutan, kecepatan melarut, koefisien partisi, konstanta ionisasi, sifat kristal dan polimorf, stabilitas kimia dan fisika, stabilitas padat dan dalam air, densitas tap dan bulk, hygraskopisitas, flow ability, excipient compatibility.

2.3.2Formulasi SuspensiA. Kontrol ukuran partikel

Ukuran partikel bahan aktif harus halus, bila ukuran partikel > 5 µm (gritty texture). Ukuran partikel suspensi dapat berubah / bertambah besar dari pada saat produksi / fabrikasi karena adanya perunahan kelarutan bahan aktif akibat suhu.Parasertamol,makin meningkat suhu maka kelarutan makin tinggi sedangkan pada penurunan suhu terjadi rekristalisasi => tumbuh Kristal.

B. Bahan TambahanPertimbangan pemilihan bahan tambahan1. Kecocokan dengan obat (zat aktif)2. Stabilitas pada pH dan suhu tertentu3. Kecocokan dengan bahan pembantu lainnya4. Biaya yang sesuai

Page | 7

Jenis Bahan Tambahan1) Suspending Agent

Pembasah, flokulasi atau zat pendispersi benar, koloid pelindung, elektrolit anorganik.

1.1. Pembasah (wetting agent) Solvent (pelarut) : alcohol, gliserin, propilen glikol, polietilen

glikol. Surfaktan

Anionik : Sodium lauryl sulphate (SLS), dioctyl sodium sulphosuccinateNon Ionik : Polysorbate (Tween), Sorbitan Ester (Span)

Penggunaan surfaktan sebagai pembasah sampai 0,1%, pada :Oral : Polysorbate (Tween), Sorbitan Ester (Span)Topikal : Sodium lauryl sulphate, Dioctyl sodium sulphosuccinate

Kerugian surfaktan : berbusa dan system deflokulasi

2) Bahan pengawetPenambahan bahan lain dapat dilakukan untuk menambah

stabilitas suspensi, antara lain dengan penambahan bahan pengawet. Biasa digunakan pada suspensi yang menggunakan hidrokoloid alam, karena mudah sangat rusak oleh bakteri.

Bahan pengawet yang biasanya digunakan butyl parabenzoat (1:1250), Etil parabenzoat (1:500), Propil parabenzoat (1:4000), Nipasol, Nipagin ±1%.

Pengawet diperlukan dalam sedioaan suspensi karena :1) Mengandung karbohidrat dan solvent yang polar2) Ada sumber kontaminasi ; perlakuan pada wadah, peralatan,

komponen bahan pengemas, operator

Selain di tambah pengawet, fabrikasi dan pengemasan harus sesuai GMPs.

Faktor yang berkaitan dengan efektifitas pengawet :1. Kelarutan dalam air2. Partisi dalam fase polar dan nonpolar3. Disosiasi pada perubahan pH

Page | 8

4. Interaksi dengan bahan lain dalam formula

Pedoman pengawetan :1. Riwayat bahan yang sama atau mirip2. Rute pengguanaan3. Frekuensi penggunaan4. Desain kemasan5. Proses fabrikasi6. Lama penyimpanan

Kombinasi pengawet diamana ada beberapa mikroba didalam sediaan, yakni jenis pengawet : Alkohol, asam, ester, ammonium kuartener, derivate fenol, formaldehida.

3) Pewarna (coloring agent)

Tujuan pemberian warna agar estetika (sesuai keinginan pasar) dan sebagai identitas produk. Ada beberapa hal yang perlu diperhatikan, yakni :1. Dye dan pewarna => oksidasi, hidrolisa, fotolisis2. Kelarutan dan stabilitas kemungkinan dipengaruhi pH3. Suspensi per-oral hanya boleh menggunakan pewarna FD&C

atau D&C. suspensi topical dapat menggunakan D&C warna luar.

4. Sesuai dengan Undang – Undang yang berlaku.

Page | 9

BAB IIIPEMBAHASAN

(Menurut Penelitian Rajesh M. Patel)

2.1 SUSPENSI PARENTERAL

Suspensi parenteral adalah sediaan yang berguna untuk mengelola obat tidak larut dan kurang larut. Luas permukaan yang lebih besar dari dispers obat dapat meningkatkan tersediannya penyerapan. Suspensi parenteral memberikan waktu pelepasan yang lama dibanding larutan.

Keuntungan dari suspensi parenteral : Lebih baik untuk penggunaan terapi obat yang tidak larut dalam

pelarut konvensi Dalam dosis ini terjadi peningkatan resistensi terhadap hidrolisis &

Oksidasi sebagai obat yang terdapat dalam zat padat Formulasi obat pelepasan dikontrol dalam sediaan Obat tereliminasi saat first pass effect di hati

Kekurangan dari suspensi parenteral : Kesulitan dalam formulasi: Suspensi parenteral membatasi

perumus dalam memilih bahan, yang secara parenteral diterima sebagai zat pensuspensi, viskositas zat merangsang, membasahi agen, stabilisator dan pengawet

Kesulitan dalam manufaktur: Fasilitas khusus diperlukan untuk menjaga kondisi aseptik untuk proses manufaktur seperti sebagai: kristalisasi, pengurangan ukuran partikel, pembasahan, sterilisasi

Stabilisasi suspensi untuk periode antara memproduksi & menggunakan mengalami sejumlah masalah. Misalnya padatan secara bertahap menetap & terjadi Caking, menyebabkan kesulitan dalam tersuspensi kembali sebelum digunakan.

Pemeliharaan stabilitas fisik sangat sulit dalam dosis ini

Suspensi parenteral dikembangkan karena alasan berikut : Obat-obatan, yang tidak larut dan sulit untuk dirumuskan sebagai

solusi.

Page | 10

Untuk obat yang lebih stabil ketika disuspensikan dibandingkan bentuk larutan.

Ketika ada kebutuhan untuk mengembangkan bentuk sediaan yang memiliki hambatan atau mengontrol pelepasan obat.

Karakteristik Ideal suspensi parenteral : Suspensi yang diproduksi dan diuji untuk kontaminasi mikroba.

Sehingga dapat menjaga sterilitas selama penyimpanan dan penggunaan

Ini harus mudah ditarik ke dalam jarum suntik (Syringeability) dan mudah dikeluarkan dari jarum suntik (injectability). Syringeability dan injectability pada suspensi berhubungan erat dengan viskositas & karakteristik partikel.

Ukuran partikel harus kecil & seragam. Suspensi kembali partikel obat harus terjadi dengan mudah pada

pengocokan ringan. Partikel yang terdispersi tidak mengendap dengan cepat setelah

pengocokan. Suspensi kembali harus menghasilkan pencampuran homogen

partikel obat dalam sedemikian rupa sehingga konsentrasi yang sama obat bisa dihilangkan berulang kali

Pembentukan cake seharusnya tidak terjadi selama masa simpan nya.

Ini harus isotonik & tidak menyebabkan iritasi.

2.2 PERTIMBANGAN FORMULASI PADA SUSPENSI PARENTERAL

Parameter berikut harus diambil dalam pertimbangan ketika merumuskan suspensi parenteral :

1. Sifat AntarmukaSifat antarmuka partikel terdispersi seperti peningkatan luas

permukaan spesifik pada pengurangan ukuran partikel dan adanya muatan listrik pada permukaan partikel memegang peran penting dalam stabilitas suspensi.

ΔG= χ s/u Δ A                               …………eq.1Dimana …ΔG = perubahan permukaan rista bebas di ergs

Page | 11

χ  s/u = tegangan antar muka dalam dyne/cm2 antara partikel terdispersi dan menengah terdispersi

Δ A = perubahan luas permukaan dalam cm2.

Persamaan 1 : Menggambarkan prinsip bahwa sebagai tegangan antar muka dan luas permukaan mendekati nol, krista permukaan bebas minimum.

Umumnya ukuran partikel padat berkurang dalam suspensi untuk mencegah pengendapan partikel terdispersi namun hasil ini dalam penggumpalan partikel dalam upaya untuk mengurangi energi bebas permukaan. Dalam rangka merumuskan sistem termodinamika stabil ketegangan antar muka diminimalkan dengan menggunakan zat aktif permukaan.

2. Flokulasi dan Deflokulasi Muatan di bidang geser yang terkait dengan permukaan partikel

digambarkan sebagai potensi zeta Ketika potensi zeta tinggi kekuatan tolak elektrostatik antara

dua partikel melebihi tarikan kekuatan London, menghasilkan partikel flocculated.

partikel deflokulasi mengendap pada laju yang lambat dan mereka membentuk cake pada pengendapan yang tidak dapat dengan mudah terdispersi.

Zat flokulasi ditambahkan untuk mengurangi kekuatan listrik tolakan pada konsentrasi tertentu yang mengakibatkan dominasi dari gaya tarik menyebabkan pembentukan rongga agregat. Agregat ini mengendap cepat, dan tidak terikat erat satu sama lain dan dengan demikian mudah redispersible (terdispers kembali).

Suspensi flokulasi adalah jenis yang lebih umum dari suspensi parenteral karena sebagian suspensi injeksi mengandung konsentrasi rendah padatan,

Selain itu ini lebih mudah untuk memformulasikan, kurang kental dan memiliki potensi yang lebih sedikit untuk menghasilkan masalah stabilitas.

Pendekatan flokulasi digunakan untuk suspensi berminyak (oleaginous) dan suspensi yang mengandung konsentrasi yang relatif tinggi pada padatan misalnya procaine penisilin G.

Page | 12

Elektrolit bertindak sebagai Zat flokulasi dengan mengurangi hambatan listrik antara partikel, yang dibuktikan dengan penurunan pembentukan potensial zeta & jembatan antara partikel yang berdekatan sehingga untuk menghubungkan mereka bersama-sama dalam structured vehicle.

Surfaktan, baik ion & nonionik telah digunakan untuk pembawa fungsi partikel tersuspensi.

Polimer adalah senyawa rantai panjang dan bertindak sebagai Zat flokulasi karena bagian dari rantai yang diserap pada permukaan partikel pada sisa bagian memproyeksikan keluar ke media dispersi. Jembatan antara bagian yang terakhir ini mengarah pada pembentukan gumpalan.

Pendekatan flokulasi yang dikontrol mampu memenuhi syarat kimia fisik yang diinginkan dari suspensi farmasi, produk dapat melihat enak dipandang jika F, volume sedimentasi tidak dekat atau sama dengan 1.

Jika volume sedimen di dalam suspensi flokulasi sama volume asli suspensi, daripada F = 1, produk tersebut dikatakan di dalam “flokulasi keseimbangan” & tidak menunjukkan supernatan yang jelas pada kedudukan.

3. Hukum Stoke’sMenunjukkan bahwa peningkatan viskositas cairan atau

dengan mengurangi ukuran partikel meminimalkan tingkat sedimentasi dan dengan demikian meningkatkan stabilitas fisik suspensi.

S = d2 (Ps‐P1) g / 18 η   ….. eq.2Dimana,S = tingkat sedimentasi di dalam cm/secd = Diameter partikel dalam cm

PS = Kepadatan fase terdispersi

P1 = Kepadatan media terdispersi

g = Konstanta gravitasiη = Viskositas media dispers dalam gaya diam.

Page | 13

4. Pertumbuhan KristalFaktor-faktor berikut mempengaruhi potensi pertumbuhan ristal dalam suspensi.1) Distribusi ukuran partikel2) Pembubaran dan rekristalisasi.3) Perubahan PH dan temperature.4) Polimorfisme dan pembentukan melarut.

Pengaruh ukuran partikel dan pembubaran kristal di dalam suspensi diberikan oleh persamaan Ostwald Freundlich.

InC1/C2 = 2MV/PRT * 1/R1 – 1/ R2  …. Eq. 3 Dimana,C1 dan C2 = Kelarutan partikel radius R1 dan R2 masing-masing.M = berat molekulV = energi permukaan padat dalam kontak dengan larutanP = densitas padatR = konstanta gasT = temperature absolute

Persamaan 2 : Partikel yang lebih kecil (R1) memiliki kelarutan yang lebih tinggi (C1) dari kelarutan (C2) dari partikel yang lebih besar (R2). Suspensi A akan memiliki distribusi normal ukuran partikel. Variabel hasil distribusi ukuran partikel dari berbagai factor termasuk: (a) Pembuatan suspensi dengan metode presipitasi mana sangat jenuha dan laju nukleasi yang terbesar di mulai dari proses menghasilkan pembentukan partikel besar awalnya dan pembentukan partikel yang lebih kecil kemudian.(b) Perubahan pH disebabkan karena dekomposisi obat. (c) Perubahan suhu.

Dengan waktu partikel yang lebih kecil akan menghilangkan partikel dan lebih besar akan tumbuh. Untuk mencegah pertumbuhan kristal, Zat viskositas merangsang termasuk dalam formulasi sebagai peningkatan viskositas meminimalkan kemungkinan pertumbuhan ristal sesuai dengan eq. 4.

Kcr = Ae –αn + β     ….. eq. 4

Page | 14

Hal ini juga diketahui bahwa gusi hidrofilik tertentu seperti gelatin, polivinilpirolidon, polisorbat akan menyerap pada permukaan partikel dan menghambat pertumbuhan kristal.

Pertumbuhan kristal juga terjadi sebagai akibat dari pembubaran dan fenomena rekristalisasi bersama dengan polimorfisme, formasi kristal dan fluktuasi suhu.

Penggunaan bentuk polimorfik selain bentuk yang paling stabil secara termodinamika dapat menyebabkan pembubaran bentuk kristal yang lebih stabil diikuti dengan rekristalisasi dan konversi ke bentuk yang lebih stabil sehingga tumbuh kristal dan masalah dalam resuspending obat di dalam suspensi.

Pembentukan kristal dapat terjadi ketika obat anhidrat disuspensikan dalam pelarut dan ketika tergantung pada zat berair dan hidrat terbentuk. Bentuk hidrat, menjadi lebih energik cenderung untuk mengembangkan kristal besar.

Fluktuasi suhu dapat menyebabkan kristal pada subjek kondi jenuh untuk sementara. Kemudian untuk kondisi saturasi dan seterusnya. Tidak hanya akan kristal kecil menghilang dan kristal besar tumbuh tetapi juga ketidakstabilan kimia pada obat dapat terjadi.

Jadi untuk meminimalkan pertumbuhan kristal, formulator harus memahami teori di balik pembentukan partikel besar, mengetahui distribusi ukuran partikel obat yang akan merangsang zat viskositas tersuspensi dan, menggunakan polimorf obat yang tepat dan bentuk pelarut dan melakukan studi suhu siklus bermakna untuk mengevaluasi laju dan sejauh mana efek suhu terhadap stabilitas fisik maupun kimia suspensi.

Caking Ketidakmampuan untuk tersuspensi kembali partikel obat pada

caking biasanya dihasilkan dari pengaturan partikel sebagai sedimen mengeras sebuah “kue” itu akan terjadi dimana kekuatan yang menarik antara partikel obat yang lebih besar dari kekuatan antara padatan partikel dan zat tersuspensi.

Pertumbuhan ristal dan ekstrim di dalam suspensi flokulasi deflokulasi dapat menyebabkan caking.

Sistem deflokulasi definisi adanya pengendapan perlahan sebagai partikel individu yang akan menjadi sedimen padat/erat. Dispersi demikian sangat padat pada partikel kecil berkisar sempit dengan jumlah yang sesuai membasahi agent dan / atau ada zat yang meningkatkan potensi zeta akan

Page | 15

meminimalkan kecenderungan partikel-partikel ini untuk diaglomerasi dan membentuk kue keras. (Gbr. 1)

Sifat Penting Dari Suspensi Parental Untuk Pengembangan Formulasi Kelarutan obat dalam cairan biologis di tempat suntikan Kelarutan lemak dan koefisien partisi air minyak obat Pka obat Laju disolusi obat padat dari dosis yang diberikan pH zat & tonisitas suspensi. Ukuran partikel obat dalam suspensi. Kompatibilitas bahan lainnya dalam dosis yang diberikan.

Eksipien biasa digunakan di dalam suspensi parenteral meliputi berikut

Flokulasi \ Zat pensuspensi Zat pembasah Sistem pelarut Pengawet Antioksidan Zat tonisitas Zat buffering Zat pengkelat

1) Flokulasi \ Zat pensuspensiPada dasarnya ada tiga teknik yang digunakan untuk memformulasikan suspensi.(a)Flokulasi terkontrol(b) Stuctured vehicle© Kombinasi (a) dan (b)

(a) Flokulasi terkontrolPendekatan flokulasi yang dikontrol menggunakan zat

flokulasi yang masuk ke rongga agregat terikat atau flok dengan cara yang stabil yang mengendap dengan cepat tetapi mudah terdispersi kembali setelah pengocokan.

Jumlah yang sesuai atau zat flokulasi ditambahkan akibatnya volume sedimentasi maksimal & mencegah pembentukan cake. Elektrolit, surfaktan dan koloid hidrofilik dipilih biasanya digunakan sebagai zat flokulasi.

Page | 16

Elektrolit & surfaktan mengurangi kekuatan listrik tolakan antara partikel & memungkinkan flok untuk membentuk, yang selanjutnya dipengaruhi oleh muatan permukaan partikel.Misalnya Elektrolit yang digunakan dalam parenteral Suspensi. Kalium \ natrium klorida Kalium \ sodium sitrat Kalium \ natrium asetat

(b) Structured vehiclePendekatan yang digunakan untuk menjaga partikel

deflokulasi dalam suspensi. Agen ini berfungsi sebagai agen penetapan viskositas & mengurangi tingkat sedimentasi partikel terdispersi.

Berbagai koloid hidrofilik yang digunakan sebagai structured vehicle. Idealnya, ini bentuk pseudo-plastik atau kristal yang mengalami penipisan belaka dengan beberapa derajat thixotropy. Namun viskositas tinggi & syringeability buruk tersebut membatasi penggunaannya dalam suspensi parenteral.

Beberapa agen pembangunan viskositas yang digunakan dalam formulasi suspensi injeksi : Natrium karboksimetil selulosa Akasia Agar-agar Metil selulosa Polivinil pirolidon

Pendekatan flokulasi digunakan untuk suspensi berminyak dan untuk suspensi yang mengandung konsentrasi yang tipikal tinggi padatan misalnya dalam formulasi suspensi injeksi prokain penisilin – G.

Pilihan tergantung pada apakah partikel dalam suspensi adalah untuk tetap flokulasi atau deflokulasi.

2) Zat PembasahPembasahan dari bahan tersuspensi adalah salah satu aspek

yang paling penting dari suspensi injeksi karena bubuk hidrofilik sering tersuspensi dalam rista berair.

Pembasahan seperti yang dijelaskan oleh persamaan muda – menggambarkan bahwa θ (sudut kontak) kurang dari 90 diamati

Page | 17

dalam kasus bubuk hidrofobik yang biasanya memerlukan adjuvant untuk membantu.

Berbagai ristalsurfaktan dan pelarut non-air seperti gliserin, kristal & propilen glikol adalah jenis zat pembasah yang biasa digunakan dalam suspensi injeksi.

Membasahi agen mengurangi sudut kontak antara permukaan partikel & cairan pembasahan untuk mendapatkan efisiensi pembasahan maksimum; surfaktan hidrofilik pada keseimbangan lipofilik (HLB) nilai di kisaran 7 sampai 9 harus dipilih. Konsentrasi biasa surfaktan bervariasi dari 0,05% menjadi 0,5%, tergantung pada isi padat suspensi. Pelayanan harus diambil dalam hal jumlah yang digunakan; jumlah yang berlebihan dapat menyebabkan buih atau caking atau memberikan rasa yang tidak diinginkan / bau ke produk.

Surfaktan (wetting agent)Lecithin, Polysorbate 20, Polysorbate 80, Pluronic F-68,

sorbitan trioleat (rentang 85) untuk misalnya dalam pembuatan suspensi non-berair cefazolin natrium dalam minyak kacang, penambahan polisorbat 80 pada konsentrasi yang lebih besar dari 0,17% mengakibatkan suspensi deflokulasi yang sulit untuk redisperse. Pemeriksaan mikroskopis mengungkapkan aglomerasi dan kristal pertumbuhan luas cefazolin natrium di hadapan polisorbat 80.

3) Sistem Pelarut (kosolven)Sistem pelarut yang digunakan di dalam suspensi parenteral

diklasifikasikan sebagai structured vehile atau nonaqeous. Pilihan tipekal pelarut yang khas tergantung pada kelarutan, stabilitas & pelepasan yang diinginkan karakteristik obat.

Air untuk injeksi umumnya tipekal pelarut disukai. Namun, Zat larut air non-berair digunakan sebagai kosolven dengan air untuk injeksi untuk meningkatkan kelarutan & stabilitas dalam persiapan parenteral. Contoh air bercampur bahan berair termasuk etanol, gliserin, propilen glikol & n-lactamide.

Yang digunakan kosolven larut air dapat menyebabkan efek samping yang tidak diinginkan untuk misalnya injeksi kristalin-air propilen glikol-air, etil kristal-air & polietilen glikol (PEG) 400 campuran air ditemukan menyebabkan kerusakan otot yang diukur

Page | 18

dengan pelepasan in vitro kreatinin kinase dari tikus terisolasi otot rangka.

Pada konsentrasi moderat (20% - 40% V / V) pelarut kristal PEG 400 kurang myotoxic dari propilen glikol & etanol. Myotoxicity tidak berkorelasi secara eksklusif untuk tipekal fisikokimia tunggal dari campuran kosolven-air seperti konstanta dielektrik, pH jelas, tegangan permukaan, viskositas atau kombinasi dari ini untuk serangkaian pelarut. Berdasarkan hasil ini disarankan bahwa interaksi biokimia antara kosolvent kristal & serat otot rangka mungkin terlibat dalam kosolven diinduksi toksisitas.

Selain itu lisis sel darah merah manusia dengan adanya kosolven seperti propilen glikol, gliserol, PEG 200.300 & 400 & etanol telah dilaporkan. Dengan adanya 0,9% menjadi 2,7% natrium klorida kosolven selain PEG 300 & 400 adalah hemolisis kurang bila dicampur dengan air.

4) PengawetAgen antimikroba yang diperlukan untuk produk parenteral

yang ditujukan untuk beberapa dosis, untuk melindungi produk dari kontaminasi mikroba tak diinginkan pada penggunaan klinis & menjaga kesterilan.

Demikian pula, pengawet harus ditambahkan ke formulasi kristal dikemas dalam botol dosis tanda jika bahan aktif tidak memiliki bakterisida atau bersifat bakteriostatik atau pertumbuhan meningkatkan. Sebuah studi bakterisida atau bakteriostatik harus dilakukan untuk menentukan sifat-sifat mikrobiologi dari formulasi bebas pengawet.

Beberapa pengawet yang biasa digunakan di dalam suspensi parenteral dan konsentrasi yang umum digunakan adalah sebagai berikut : Benzil Alcohol (0,9% sampai 1,5%) Methylparaben (0,18% to0.2%) Propylparaben (0,02%) Benzalkonium klorida (0,01% sampai 0,02%) Thimerosal (0,001% menjadi 0,01%) Benzalkonium klorida digunakan dalam bentuk sediaan tetes

mata & tidak dalam bentuk sediaan injeksi

Page | 19

Propil parabenzoat disebut ester kimia sebagai ester propel dan metal pada asam p-hidroksi benzoate. Karena sifat kimia reaktif inheren pengawet, masalah stabilitas & kompatibilitas dibutuhkan pengawet yang harus dievaluasi penggunaannya dalam formulasi akhir.

Kelarutan air rendah paraben dan penurunan stabilitas dengan meningkatnya pH mempersulit penggunaannya dalam formulasi parenteral.

Umumnya paraben yang dilarutkan dengan menambahkan mereka ke UPS kristal atau volume kecil air dipanaskan sampai sekitar 80’C. Larutan dipanaskan memerlukan pengenceran lebih lanjut untuk mencegah pengendapan pada paraben sebelum mendingin secara signifikan. Parabens kristal terhadap paparan sinar yang berlebihan dan tidak sesuai dengan eksipien alkali dan polisorbat 80. Kristal benzil dapat menyebabkan kejang pada kristal sehingga harus dihindari dalam produk obat tertentu dengan indikasi neonatal.

Kebanyakan pengawet antimikroba & antioksidan diketahui menguap atau menyerap pada penutupan karet & dapat menyebabkan hilangnya sterilisasi dan stabilitas serta potensi masalah dengan flokulasi & produk resuspendability. USP uji efektivitas pengawet antimikroba harus dilakukan pada persiapan diformulasikan dengan, misalnya 90%, 75% dan 50% dari konsentrasi pengawet awal untuk menentukan konsentrasi minimal efektif pengawet selama umur simpan produk obat.

5) Zat IsotinisitasIsotonisitas dari persiapan parenteral untuk rute subkutan

atau intramuscular yang diinginkan untuk mencegah rasa sakit; iritasi dan kerusakan jaringan di rute lokasi, larutan berair agen tonisitas digunakan dalam suspensi parenteral meliputi dekstrosa & berbagai elektrolit.

6) Anti Oksidan Oksidasi dapat menyebabkan perubahan warna yang tidak

dapat diterima dari produk obat tanpa harus menyebabkan hilangnya potensi yang signifikan.

Obat dirumuskan dalam bentuk tereduksi memiliki potensi oksidasi rendah dan rentan terhadap oksidasi.

Page | 20

Degradasi oksidatif obat dalam larutan diperantarai baik oleh radikal bebas atau molekul oksigen dan dapat dikatalisis oleh logam, panas, cahaya, dan ristal ion.

Antioksidan ditambahkan dalam formulasi untuk meminimalkan degradasi ini dengan lebih cenderung mengalami oksidasi sebagai akibat dari potensi oksidasi yang lebih rendah atau dengan menghentikan langkah penyebaran dalam mekanisme oksidasi radikal bebas.

Antioksidan yang baik digunakan sendiri atau dalam kombinasi dengan zat pengkelat atau antioksidan lainnya.

Senyawa tertentu (asam askorbat asam sitrat) telah ditemukan untuk bertindak sebagai sinergis & meningkatkan efektivitas antioksidan yang menghalangi reaksi oksidatif.

7) Zata PengkelatZat Pengkelat menyerap logam berat, sehingga mencegah

katalisis reaksi oksidasi misalnya antioksidan bersama zat pengkelat dengan konsentrasi khas mereka untuk bentuk sediaan injeksi sesuai yang tercantum dalam Tabel 1.

Table 1: Antioksidan yang khas / Zat pengkelat untuk sediaan parenteral.

Komponen Jenis Konsentrasi

Ascorbic Acid 0.02‐0.1Sodium bisulfate 0.1‐0.15Sodium meta bisulfate 0.1‐0.15Sodium formaldihydesulfoxylate 0.1‐0.15Thiourea 0.005Antioxidants    (propagation termination oil soluble)Ascorbic acid ester 0.1‐0.15Butylated ristal toluene 0.005‐0.02 Tocopherols 0.05‐0.075Zat PengkelatEthylene diamine tetraacetic acid salt  0.01‐0.075

8) Stabilisator lainnyaBerbagai stabilisator lainnya telah digunakan dalam spesifik

suspensi parenteral yang berbeda dari obat-obatan. Untuk misalnya gula seperti sorbitol, sukrosa atau fruktosa telah dikaitkan

Page | 21

dengan peningkatan stabilitas suspensi parenteral prokain benzyl penisilin dan natrium benzyl penisilin.

Berdasarkan suspensi injeksi minyak tetrasiklin di dalam migliol yang stabil dengan penambahan di asam maleat atau garam maleat.

D-Glukosa, polietilen glikol atau adenine menghambat agregasi suspensi berair nitrozepam selama pembekuan & defrost untuk memungkinkan bagian halus melalui jarum suntik.

Aluminium monostearat adalah anti air yang digunakan terutama di suspensi parenteral long action bertindak dengan mengurangi tegangan antar muka.

Partikel koloid polimer terbuat dari bahan biodegradable seperti butirat polihidroksi (PHB) sebagai alat untuk pengiriman terkendali drug. PHB membawa memiliki potensi zeta rendah dan yang lebih dikurangi dengan penggabungan obat malah dibebankan.

Anti Flokulan seperti natrium pirofosfat, natrium sitrat dan natrium dihidrogen fosfat menyerap dalam pada partikel suspensi & tolakan elektrostatik partikel bermuatan sama meningkatkan stabilitas fisik dengan meningkatkan zeta yang potensial. Anti flokulan harus dipilih dengan mempertimbangkan efek pergeseran pH, peningkatan muatan bersih maksimum, dan penerimaan toksikologi mereka.

2.2 SUSPENSI PARENTERAL(1) Suspensi ampisilin steril USP’95 serbuk terbagi yang akan

dilarutkan pada saat pemberian.(2) Suspensi minyak nabati Steril Aurothiglucose USP’95.(3) Tetanus Toksoid terserap USP’95, IP’96 – aq. Suspensi.(4) Suspensi Betametason asetat USP’96 aq. Suspensi.(5) Suspensi insulin Zinc USP’95, IP’96 aq. Suspensi.(6) Suspensi Prokain penisilin IP’96

2.2.1Metode Untuk Persiapan Pada Suspensi Perenteral

Dua metode dasar digunakan untuk persiapan suspensi parenteral :

(a)Secara aseptic menggabungkan serbuk steril dan vehicle. Metode ini melibatkan secara aseptic mendispersikan steril, gerus bahan aktif kedalam sistem vechile steril (pelarut ditambahkan bahan eksipien yang diperlukan); secara aseptic penggilingan suspensi

Page | 22

yang dihasilkan sesuai kebutuhansecara aseptic masukkan gerusan suspensi kedalam wadah yang sesuai Sebagai contoh, proses ini digunakan untuk persiapan prokain parenteral suspensi penisilin G. Diagram skematik ditunjukkan pada Gambar.1.

Page | 23

Gambarr 1. Skema diagram dari manufakturi steril pada suspensi injeksi menggunakan teknik aseptic.

Page | 24

Sebelum disterilkan dan

bahan aktif

Vechile ditambah eksipien yg diperlukan

Sterilisasi Filter (yakni 0,22

mikron)

Steril dalam bejana

Secara aseptic dispers bahan aktif

Mix/Gerus

Pengisi/Penutup

Gambar 2. Skema diagram pada proses rekristalisasi steril untuk manufakturi pada suspensi injeksi

(b)Dalam pembentukan kristal situ dengan menggabungkan larutan steril. Skema ditunjukkan pada Gbr.2 Dalam metode ini bahan aktif (s) yang dilarutkan dalam sistem pelarut yang cocok, sistem vehicle steril ditambahkan yang menyebabkan bahan aktif mengkristal, pelarut organik secara aseptik dibuang, yang dihasilkan suspensi secara aseptik giling yang diperlukan, dan kemudian diisi ke dalam

Page | 25

wadah yang sesuai. Sebagai contoh, proses ini digunakan untuk suspensi parenteral testosteron dan insulin.

Selain itu, beberapa metode lain yang dijelaskan untuk persiapan suspensi parenteral tertentu. Liofilisasi dari produk atau mengisi langsung dari bubuk kering dalam kemasan akhir dapat digunakan untuk suspensi parenteral. Pendekatan lain yang dijelaskan untuk mempersiapkan suspensi injeksi memungkinkan pencairan senyawa, butil paminobenzoate, yang membentuk benjolan padat pada pendinginan setelah sterilisasi panas kering. Partikel obat tersebar dalam pelarut yang mengandung polisorbat 80 dan garam normal. Suspensi kemudian disterilkan selama 20 menit pada 120 ° C tanpa pendingin.

Suspensi didinginkan sambil dikocok dengan kuat dan dari beku ke-18 ° C. Prosedur penggilingan khusus yang melibatkan Frequent pencairan / mengguncang suspensi beku digunakan untuk mendapatkan ukuran partikel yang dapat diterima. Dalam contoh lain, suspensi insulin monodisperse dibuat dengan penyemaian larutan insulin babi dengan kristal insulin dari 3 sampai 5 mm dan memungkinkan untuk mengkristal sampai 70:30 kristal / rasio amorf diperoleh. Pada titik ini larutan air yang mengandung ZnCl2 dan Methylparaben ditambahkan dan pH diatur sampai 7,1-7,3.

2.2.2Suspensi InsulinSediaan insulin long-action adalah suspensi mikrokristalin yang

memberikan efeknya berkepanjangan dengan pelarutan lambat dari kristal dan pelepasan bertahap insulin ke dalam aliran darah.

Ada beberapa pendekatan untuk memformulasikan sediaan insulin long-action. Misalnya: ultralente human insulin (UHI) adalah suspensi insulin seng terdiri didominasi ristal rhombohedral kecil & ditandai dengan menengah untuk waktu yang lama profil tindakan ultralente adalah salah satu dari serangkaian suspensi seng insulin yang dikembangkan oleh Halls moller & rekannya, mereka menetapkan bahwa penambahan ion seng dalam sediaan yang memiliki pH netral & tidak ada seng ion mengikat (yaitu tidak ada fosfat atau sitrat) menyebabkan formulasi insulin dengan efek dilindungi.

Rangkaian formulasi suspensi insulin seng termasuk ultralente (partikel kristalin insulin), semilente (partikel insulin amorf) & lente (campuran partikel insulin amorf & kristalin). Pendekatan kedua untuk

Page | 26

membuat persiapan insulin berkepanjangan adalah untuk menekan kelarutan insulin dengan menambahkanbasis peptida.

Pendekatan ini dicontohkan oleh produk netral Insulin Protamine Hagedorn (NPH). NPH adalah olahan formula kerja ditingkatkan oleh co-kristalisasi insulin dengan basis peptida protamine. Baru-baru ini lys B28 pro B29 insulin manusia diproduksi dengan menciptakan urutan asli dari rantai B Pro B28 Lys B29 di terminal C insulin manusia.

2.2.1Pembuatan formulasi suspensi kristal mikro Lys B28 dan Pro B29 insulin manusia dengan sifat ultralente.

Stok larutannya dipersiapkan mengandung 22 mg/ml lispro. Seng oksida asam (10mg/ml) dilengkapi volume yang tepat dan pH disesuaikan dengan 2,5 sampai 3 dengan 10% HCl.

Larutan dapar yang mengandung 21,3 mg/ml, Sodium asetat 186,7 mg/ml, natrium klorida & larutan natrium hidroksida yang ditambahkan ke dalam larutan di atas untuk membuat pH 5,5 sehingga terjadi pembentukan langsung dari flocculent endapan putih. Mixer diaduk pada 100 RPM. Sejumlah kecil kristalin benih manusia ditambahkan. Kristal kecil yang terlihat dengan dalam 24 hours. Proses kristalisasi dibiarkan berlanjut selama 24-96 jam pada suhu kamar. Larutan tersebut kemudian diencerkan dengan konsentrasi aktif 40 unit / ml. volume yang tepat dan pH disesuaikan dengan 2,5 sampai 3 dengan 10% HCl.

Kristal ULP (ultralente Lys-Pro = produk akhir) diperkirakan memiliki ukuran tepi sekitar 5-15 mikron. Ukuran partikel rata-rata untuk kristal adalah 20 + 1 mikron yang diukur dengan teknik ukuran partikel Coulter. Hasil ini adalah sesuai dengan ukuran partikel rata-rata dari sampel UHI komersial, analisis HPLC (high-permformance liquid chromathography) mengungkapkan bahwa fase padat yang terkandung sekitar 40 unit/ml lys-pro, sedangkan kurang dari 0,05 unit/ml Lys-Pro ditemukan di fraksi larut menunjukkan kelengkapan kristalisasi dalam produk akhir.

Sediaan InsulinAktivitas Normoglycemic

Awal (onset) Puncak (peak)

Durasi

Insulin injection IP 0.5‐1.0 2-3 6

Semilente Insulin 0.5‐1.0 5-7 12.76

Lente Insulin 1.0‐1.5 8-12 24

Ultralente Insulin  4 – 8 16-18 >36

Globin Zn‐Insulin Injection US ≈2 8-16 ≈24

Page | 27

P Isophane Insulin suspension USP 

1 – 1.5 8-12 ≈24

Protamine zn‐Insulin suspend USP 

4 – 8 14-20 >36

Tabel 2: Kegiatan Normoglycemic dan durasi berbagai produk insulin komersial.

Tabel 3: Daftar resmi tanda sediaan suspensi parenteral.Obat Nama Merek Produsen

Aurothioglucose Solganl ® ScheringBetamethasone Sodium Phosphate And Betamethasone acetate

Celestor® Schering

Dexamethasone acetate Decadron LA®‐ MerckMethylprednisone acetate Depo Provera®‐ UpjohnMedroxyprogesterone acetate Depo Provera®‐ UpjohnPenicillin G Benzothine andPenicillin G Procaine

Bicillin® C.R. Wyeth

Penicillin G Procaine Bicillin® C R‐ Wyeth

Page | 28

BAB IVPENUTUP

3.1 KESIMPULAN (Menurut Penelitian Rajesh M. Patel)

Suspensi adalah pilihan yang lebih baik dari bentuk sediaan konvensional, karena itu bioavailabilitas dan serangan aksi yang cepat dibandingkan bentuk sediaan konvensional lainnya seperti tablet dan kapsul ketika mereka menghadapi masalah metabolisme dan juga dalam hal stabilitas obat. Suspensi adalah bentuk sediaan sangat baik. Banyak produsen farmasi untuk memformulasikan suspensi parenteral karena karakteristiknya yang menguntungkan daripada bentuk sediaan konvensional lainnya.

Page | 29

DAFTAR PUSTAKA

Remington : The Science and Practice of Pharmacy 21th Edition – May 19, 2005

http://www.ijcpr.org/issues/Vo2Issue3/195.pdf

Page | 30

LAMPIRAN

Page | 31