PEMAKAIAN LMWH PADA ISKEMIK STROKE

DODIK TUGASWORO

PENGGUNAAN ANTIKOAGULAN

MASIH KONTROVERSIAL

WALAUPUN DEMIKIAN

DILAPORKAN BAHWA

HEPARIN DIPAKAI

PADA (10-90) %

RS. AKADEMIK DI

AMERIKA UNTUK

TREATMENT

STROKE AKUT

DI UNIT STROKE

DIGUNAKAN UNTUK

MENCEGAH RECURENT

STROKE DAN

STROKE EMBOLI

ANTIKOAGULAN

SAFE EFEKTIF

TIDAK TERJADI

PERDARAHAN

KARENA

ANTIKOAGULAN

BERHASIL

MENCEGAH DAN

MENGOBATI

TROMBOSIS

1ST

CAST

TOAST

TIDAK

MEMPERLIHATKAN

KEUNTUNGAN

PENGGUNAAN

HEPARIN

ANTI KOAGULANT I.V.

KONTROVERSIAL

PROSPECTIVE CLINICAL TRIAL

(225 PASIEN DGN HEPARIN I.V.)

OUTCOME TIDAK

ADA PERBEDAAN

BERMAKNA

PADA STROKE

PAN EUROPEAN

CONSENSUS

MEETING

ON STROKE

MANAGEMENT

(1995)

ASIAN PASIFIC

CONSENSUS FORUM

ON STROKE

MANAGEMENT (1997)

HEPARIN

UNTUK STROKE

KARDIO EMBOLI

AKUT

TIA BERULANG

PROGRESSING

STROKE

HEPARIN SC

TIDAK MEMPERBAIKI

STROKE

AKUT HANYA

PROFILAKSIS

VENA DALAM

KONSENSUS NASIONAL

(1999)

PENATALAKSANAAN

STROKE ISKEMIK

• TROMBOLISIS

• ANTI KOAGULAN

• ASETOSAL

GUIDELINE STROKE

(2000)

INDIKASI ANTIKOAGULAN

• PREVENSI PENDERITA

PASCA TIA

• PREVENSI PASCA STROKE

ISKEMIK (RISK : EMBOLI

OTAK BERULANG)

• PREVENSI DVT & PE

GUIDELINES STROKE PERDOSSI 2004

INDIKASI LOW MOLECULAR WEIGHT HEPARIN

(LMWH)

STROKE KARDIOEMBOLI

LMWH 0,4cc 2 kali/hari selama 5-7 hari

Acute Stroke Management (EUSI 2003)

1. Treatment of general conditions that need to be stabilised.

2. Specific therapy directed against particular aspect of stroke

pathogenesis, either recanalisation of a vessel occlusion or

prevention of mechanism leading to neuronal death in

ischaemic brain (neuroprotection)

3. Prophylaxis and treatment of complications which maybe

either neurological (such as secondary haemorrhage, space-

occupying oedema or seizures) or medical (such as

aspiration, infections, decubital ulcers, deep vein thrombosis

or pulmonary embolism)

4. Early secondary prevention, which is aimed at reducing the

incidence of early stroke recurrence.

5. Early rehabilitation.

Hacke, Cerebrovasc Dis 2003; 16: 311-337

TUJUAN PEMAKAIAN

ANTIKOAGULAN

Mencegah perambatan (propagasi) trombus

Meningkatkan lisis spontan trombus

Mencegah re-embolisasi pada arteri bagian proximal

Mencegah melambannya darah dipembuluh darah kecil dan sirkulasi vena

Mencegah DVT dan Emboli Pulmonal

warlow 1996

Analog Proses pembekuan darah

menyerupai kesibukan diperempatan setelah setelah lampu lalu lintas dimatikan

* Polisi lalu lintas (anticoagulant) membuat arah aliran (blood flow) untuk mencegah terjadinya hambatan diperempatan (blood clot)

MEKANISME KOAGULASI DARAH

DASAR TEORI MEKANISME UMUM

PROKOAGULAN ANTIKOAGULAN

(N)

PREDOMINAN

LEBIH

AKTIF

BILA

RUPTUR

P. DARAH

RUPTUR

AKTIVATOR

PROTOMBIN + Ca++

PROTOMBIN TROMBIN

FIBRINOGEN FIBRIN

PEMBEKUAN (-)

Fibrin

Coagulation Pathway

Extrinsic pathway(Tissue factor)

Prothrombin Thrombin

Fibrinogen

Intrinsic pathway(Contact)

X XaXa

Thrombin

XII

Contact (Eg: with glass)

XIIa

XI XIa

IX IXa

X Xa

VIIIa

PL

Ca++

Intrinsic Pathway

Tissue factor (TF)

VII VIIa- TF

IX IXa

X Xa

XIa

VIIIa

Extrinsic Pathway

Intrinsic Pathway

Semua faktor pembekuan dalam pembuluh darah

Activated partial thromboplastin test (aPTT)

Extrinsic Pathway

Semua faktor diluar pembuluh darah – faktor jaringan.

Prothrombin test (PT)

Pada LMWH karena rantai polisakaridenya kurang dari 18 – 20Maka pemeriksaan ini kurang mempunyai efek

Diagnosis pemeriksaan koagulasi

APTT memanjang Kerusakan jalur Intrinsik Tidak ada perubahan PT

Tidak ada perubahan APTT Kerusakan jalur Intrinsik

Ektrinsik PT memanjang

APTT memanjang Kerusakan semua jalurPT memanjang

LMWH

Bleeding

Clotting

Indikasi Penggunaan LMWH pada stroke iskemik

Iskemik stroke dengan kardioemboli.

Iskemik stroke + narrowing of extracranial arteries.

Iskemik stroke pada pasien denganhypercoagulable state: diabetes yang tidak terkontrol, dislipidemia, sticky platelet syndrome, dll

INDIKASI LMWH

Stroke Non Hemoragik, dibuktikan dengan CT.

SBP tidak lebih dari 180 mm Hg, DBP tidak lebih dari 120 mm Hg.

Usia < 75 tahun (tdk mutlak)

Waktu pemberian tidak lebih dari 24 hours, beberapa kasus lebih dari 12 jam. GCS > 10.

Direkomendasikan untuk stroke berulang: TIA berulang, emboli stroke, AF.

Keadaan dimana LMWH harus digunakan dengan hati-hati

Infark luas pada CT atau MRI-scan.

Hipertensi tak terkontrol

Riwayat kecenderungan perdarahan

Keadaan lain dimana penggunaan antikoagulan merupakan kontraindikasi.

LMWH.

Biasanya tidak diberikan sebagai monoterapi

Biasanya diberikan bersama pengobatan stroke lainnya.

Mulai awal, diberikan selama5-7 hari.

LMWH jangan diberikan pada :

- TDS > 180 mmHg.

- Infark luas atau adanya perdarahan

MEKANISME KERJA LMWH

Dihasilkan oleh proses enzimatik atau depolarisasi kimia membentuk rantai dengan BM 5000.

LMWH mempunyai efek antikoagulan dengan mengaktifkan antitrombin III

LMWH mempunyai aktivitas lebih besar terhadap faktor Xa.

Efektifitas LMWH dipengaruhi oleh BM. Makin kecil BM efektifitas antikoagulan semakin tinggi.

LMWH

LEBIH JARANG MENYEBABKAN

PENDARAHAN DIBANDING HEPARIN

KARENA

LMWH

MENGHAMBAT

FS. PLATELET

KURANG DARI

HEPARIN

LMWH

TIDAK

MEKAN

PERMEABILITAS

MIKR VASKULER

AKTIVITAS

LEBIH RENDAH

TERHADAP

SEL ENDOTEL

Fibrin

ProthrombinThrombin

Fibrinogen

X Xa

IX IXa

VII VIIa- TF

Tissue factor (TF)

Site of Action of Drugs

Heparin

Warfarin VIIIa

Va-

--

-

--

-

Jalur Terjadinya Trombosis

Thrombin

AT III

Heparin

Factor X aA T III

LMWH

Citrate

EDTA

Heparin

Thromboplastin

Coumarin

pp 539

Detail of Coagulation

Cascade

Intrinsic and Extrinsic mechanisms convergehere

Aspirin

(Platelets)

Intrinsic Extrinsic

Later

slide

Thromboxane (paracrine) aggregates platelet

pg. 537, See also pg. 129 in packet

Thromboplastin

Hemostasis: 3 Processes

1. Damage to blood vessel wall causes VASOSPASM

2. PLATELET PLUG FORMATION

3. 2 possible CLOTTING pathways:

A. Intrinsic initiation of coagulation cascade:1) Collagen exposure (platelets)

2) Release of platelet factors

B. Extrinsic initiation of coagulation cascade:1) Tissue damage

2) Release of thromboplastin

• Fibrinogen Fibrin threadsThrombin

WARFARIN: MECHANISM OF ACTION

Inactive factors II,

VII, IX, and X

Proteins S and C

Active factors II,

VII, IX, and X

Proteins S and C

Vitamin K epoxide

Vitamin K reduced

Prevents the reduction of vitamin K, which is essential for

activation of certain factors

Has no effect on previously formed thrombus

MONITORING OF WARFARIN THERAPY

Prothrombin time

PT ratio

INR (International Normalized Ratio)

PROTHROMBIN TIME (PT)

Time required for blood to coagulate is called PT

Performed by adding a mixture of calcium and thromboplastin to citrated plasma

As a control, a normal blood sample is tested continuously

PT ratio (PTR) = Patient’s PT

Control PT

PROBLEMS WITH PT/PTR

Thromboplastins are extracts from brain, lung or placenta of animals

Thromboplastins from various manufacturers differ in their sensitivity to prolong PT

May result in erratic control of anticoagulant therapy

INTERNATIONAL NORMALISED RATIO (INR)

INR = [PTpt] ISI

[PTRef]

PTpt – prothrombin time of patient

PTRef – prothrombin time of normal pooled sample

ISI – International Sensitivity Index

OPTIMIZING WARFARIN THERAPY

Dosage to be individualized according to patient’s INR response.

Use of large loading dose may lead to hemorrhage and other complications.

Initial dose: 2-5 mg once daily

Maintenance dose: 2-10 mg once daily

Immediate anticoagulation required: Start heparin along with loading dose of warfarin 10 mg. Heparin is usually discontinued after 4-5 days. Before discontinuing, ensure INR is in therapeutic range for 2 consecutive days

Monitor daily until INR is in therapeutic range, then 3 times weekly for 1-2 weeks, then less often (every 4 to 6 weeks)

OPTIMAL THERAPEUTIC RANGE

Indication INR

Prophylaxis of venous

thromboembolism2.0-3.0

Treatment of venous

thromboembolism2.0-3.0

Atrial fibrillation 2.0-3.0

Mitral valve stenosis 2.0-3.0

Heart valve replacement

Bioprosthetic valve

Mechanical valve

2.0-3.0

2.5-3.5

Myocardial infarction 2.0-3.0

2.5-3.5 (high risk patients)

FACTORS INFLUENCING DOSE RESPONSE

Inaccurate lab testing

Poor patient compliance

Concomitant medications

Levels of dietary vitamin K

Alcohol

Hepatic dysfunction

Fever

DURATION OF THERAPY

Venous thromboembolism: Minimum 3 months, usually 6 months

AMI: During initial 10-14 days of hospitalization or until patient is ambulatory

Mitral valve disease/Mechanical heart valves: Lifelong

Bioprosthetic heart valves: 3 months

Atrial fibrillation: Lifelong

Prevention of cerebral embolism: 3-6 months

CONTARINDICATIONS AND

PRECAUTIONS

Hypersensitivity to warfarin

Condition with risk of hemorrhage

Hemorrhagic tendency

Inadequate laboratory techniques

Protein C & S deficiency

Vitamin K deficiency

Intramuscular injections

SIDE EFFECTS

Hemorrhage

Skin necrosis

Purple toe syndrome

Microembolization

Teratogenecity

Agranulocytosis, leukopenia, diarrhoea,

nausea, anorexia.

SWITCHOVER FROM ONE BRAND OF WARFARIN TO ANOTHER/

ACENOCOUMAROL

Check patient’s INR

Start with dose of 2 mg; increase dose slowly as required

Heparin

Perlu monitor APTT

Cara pemberiannya sulit (intravena)

Banyak ESO.

LMWH

• APTT tidak perlu

• Masa kerja panjang.

• Mudah pemberiannya.

• Diberikan 1 atau 2 kali sehari.

• ESO sedikit.

HEPARIN ATAU LMWH ?

Nadroparin Optimized nitrous acid depolymerization

Enoxaparin Benzylation & alkaline hydrolysis

Dalteparin Nitrous acid depolimerization

Ardeparin Peroxidative cleavage

Tinzaparin Heparinase digestion

Certoparin Isoamylnitrate digestion

Reviparin Optimized nitrous acid

JENIS PREPARAT LMWH

DOSIS DAN DURASI

Dosis: 40 mg, 2 X 1 dalam 5 hari sampai 7 hari.

Pasien Obese , BB > 75 kg: 60 mg, 2 kali satu, dalam 5 sampai 7 hari.

Pasien kurus, BB < 40 kg. 30 mg, 2 kali satu, dalam 5 sampai 7 hari.

Study mengenai LMWH

Nadroparin+Aspirin showed better outcome than Aspirin alone

0

10

20

30

40

50

Complete recovery Independence in activities of

daily living

Nadroparin+Aspirin

Aspirin

40%

25%

45%

25%

p<0.05

%

Positive outcome in Nadroparin+Aspirin group

Nadroparin+Aspirin showed better outcome than Aspirin alone

0

10

20

30

40

50

Severe disability

Nadroparin+Aspirin

Aspirin

15%

45%

p<0.05

%

Severe disability due to minimal/no recovery

KESIMPULAN

LMWH 40 mg o.d. lebih efektif daripada heparin 5.000 IU t.id. dalam mencegah kejadian tromboembolik (DVT dan PE) pada pasien dengan acute ischemic stroke

Lebih sedikit transformasi perdarahan (haemorrhagic transformation) terlihat pada CT- scan dengan LMWH dibandingkan heparin

LMWH sama amannya dengan heparin berkaitan dengan perdarahan

Lebih sedikit kematian pada kelompok LMWH dibandingkan heparin pada 3-bulan follow-up

Terlihat adanya kecenderungan hasil neurologis yang lebih baik dengan LMWH pada pasien yang diseleksi secara benar: terapi dimulai lebih awal.