Antikoagulan, Antitrombotik, Trombolitik & Hemostatik

Blok Darah & sistem limfatik (2014)

DR. RISDAWATI DJOHAN, M.KES. APT.

Pengantar • Obat untuk pencegahan dan pengobatan tromboemboli & mengatasi per-

darahan. ◦ Terjadi karena terganggunya proses hemostasis, khususnya fungsi trombosit dan proses

pembekuan darah.

◦ Hambatan hemostasis perdarahan spontan,

◦ hemostasis berlebihan terbentuknya trombus.

• Tromboemboli penyulit atau menyertai penyakit lain (gagal jantung, diabetes melitus, varises vena dan kerusakan arteri)

• Faktor mempengaruhi timbulnya tromboemboli: Trauma, kebiasaan merokok, pembedahan, imobilisasi, kehamilan,obat-obat yang mengandung estrogen.

Ringkasan Definisi

Mekanisme pembekuan darah

Farmakologi Obat Antikoagulan

Antitrombotik

Trombolitik

Hemostatik

Pengertian/definisi Antikoagulan : Zat/ obat yang dapat mencegah pembekuan darah melalui

penghambatan fungsi beberapa faktor pembekuan

Antitrombotik : Zat/ obat yang dapat mencegah terjadinya agregasi trombosit,

sehingga pembentukan trombus terhambat, terutama di arteri

Trombolitik: Zat/ obat yang dapat melarutkan trombus yang sudah terbentuk, dan

penggunaannya sedini mungkin agar memberikan efek yang diharapkan.

Hemostatik: Zat/ obat yang dapat menghentikan perdarahan, sehigga bermanfaat

untuk mengatasi perdarahan yang luas

Hemostasis Arrest of bleeding caused by activation of the blood coagulation mechanism

Factors concerned with hemostasis ◦ 1. Integrity of small blood vessels

◦ 2. Adequate numbers of platelets

◦ 3. Normal amounts of coagulation factors

◦ 4. Normal amounts of coagulation inhibitors

◦ 5. Adequate amounts of calcium ions in the blood

A simplified concept of the blood coagulation mechanism

2010 Jones and Barrlett Publishera, LLC (WWW.jbpub.com) Jerry B.Lefkowitz, MDCoagulation Pathway and Physiology

A simplified concept of the blood coagulation mechanism

2010 Jones and Barrlett Publishera, LLC (WWW.jbpub.com)

Antikoagulan(Ak)

CARA KERJA & PENGGUNAAN

• Cara: Mencegah pembekuan darah melalui penghambatan beberapa faktor pembekuan darah

• penggunaan: • Mencegah terbentuk & meluasnya

trombus dan emboli

• Mencegah pembekuan darah in vitro untuk pemeriksaan lab & transfusi

JENIS –JENIS

Ada 3 kelompok:

1. Heparin

2. AK oral : ◦ Der. 4-hidroksikumarin ( dikumaol & Warfarin)

◦ der. Indan1-3-dion ( Anisindion)

3. Ak bekerja dengan mengikat ion Ca2+

Heparin Heparin endogen : ◦ suatu mukopolisakarida yang mengandung sulfat.

◦ disintesis di dalam sel mast, terutama di paru.

◦ dibutuhkan untuk penyimpanan histamin dan protease tertentu di dalam granul sel mast.

◦ heparin yang dilepas dari sel mast segera dihancurkan oleh makrofag pada kondisi normal heparin tidak dapat dideteksi dalam darah

Heparin (lanj..) • Hanya sekitar 1/3 molekul heparin yang dapat terikat kuat dengan AT-III.

• Heparin berat molekul tinggi (5.000 – 30.000) memiliki afinitas kuat dengan antitrombin efek penghambatan pembekuan darah lebih nyata

• Heparin berat molekul rendah efek antikoagulannya terutama melalui penghambatan faktor Xa oleh antitrombin, efek hambatan kurang kuat

• Terhadap lemak darah, besifat lipotropik (memperlancar transfer lemak darah ke dalam depot lemak)

◦ Efek lipotropik ini dapat dihambat oleh protamin.

Mekanisme kerja heparin

TANPA HEPARIN DENGAN HEPARIN

Faktor pembekuan aktif

( IIa, IVa, Xa, XIa, XIIa, XIIIa)

Lambat AT III

Faktor pembekuan tidak aktif

Faktor pembekuan aktif

( IIa, Iva, Xa, XIa, XIIa, XIIIa)

Cepat AT III +

Heparin

Faktor pembekuan tidak aktif

FARMAKOKINETIK Absorbsi:

• Heparin tidak diabsorpsi melalui sal. cerna, secara SK atau IV.

• secara SK bioavailabilitasnya bervariasi, mula kerjanya lambat 1-2 jam tetapi masa kerjanya lebih lama

Heparin berat molekul rendah diabsorpsi lebih teratur.

• Suntikan IM hematom yang luas pada tempat suntikan dan absorpsinya tidak teratur serta tidak dapat diramalkan.

FARMAKOKINETIK Metabolisme & ekskresi

• Cepat dimetabolisme terutama di hati, & masa paruhnya tergantung dari dosis yang digunakan

• Pada pasien emboli paru masa paruh heparin dpt memendek (k/ klirens cepat) perlu dosis lebih tinggi

• Pasien sirosis hepatis atau penyakit ginjal berat masa paruh memanjang

• Heparin berat molekul rendah masa paruh yang lebih panjang dari pada heparin standar. • Metabolit inaktif diekskresi melalui urin.

• Pemberian dosis besar IV Heparin diekskresi dalam bentuk utuh melalui urin.

• Ada variasi individual dalam efek antikoagulan & kecepatan klirens obat.

• Heparin tidak masuk plasenta dan tidak terdapat dalam air susu ibu.

Monitoring terapi, perlu dilakukan;

• Tujuannya : agar heparin efektif mencegah pembekuan dan tidak menimbulkan perdarahan

• Cara : penentuan dosis yang tepat, pemeriksaan darah berulang dan tes laboratorium yang dapat dipercaya hasilnya.

EFEK SAMPING DAN INTOKSIKASI

1. ES utama dan berbahaya: perdarahan

• Insidens perdarahan lebih rendah pada penggunaan heparin berat molekul rendah.

• Dosis total per hari Jumlah episode perdarahan

• perdarahan dapat dikurangi dengan : ◦ mengatur dosis obat

◦ menghindari penggunaan bersamaan dengan obat yang mengandung aspirin

◦ Hindarkan kontraindikasi pemberian heparin.

Selama masa tromboemboli akut resistensi atau toleransi terhadap heparin mudah terjadi perdarahan oki efek antikoagulan harus dimonitor dengan tes pembekuan darah (activated partial thromboplastin time (aPTT))

EFEK SAMPING DAN INTOKSIKASI (lanj..) • Perdarahan terjadi di saluran cerna atau hematuria. ◦ Wanita usia lanjut dan pasien gagal ginjal lebih mudah mengalami komplikasi

perdarahan.

◦ Ekimosis dan hematom pada tempat suntikan dapat terjadi baik setelah pem-berian heparin secara SK maupun IM.

• Jika terjadi perdarahan ringan hentikan pemberian heparin. •perdarahan yang cukup berat:

◦ cepat dihentikan pemberian heparin

◦ Berikan protamin sulfat, (antagonis heparin), melalui infus IV secara lambat.

EFEK SAMPING DAN INTOKSIKASI (lanj..)

2. Alergi, karena heparin berasal dari hewan (menggigil, demam, urtikaria syok anafilaksis).

3. ES yang terjadi pada penggunaan jangka panjang: ◦ mialgia,

◦ nyeri tulang

◦ osteoporosis.

◦ Osteoporosis dan fraktur spontan terjadi bila dosis melebihi 20.000 unit/hari diberikan selama 4 bulan

• alopesia sementara

• perasaan panas pada kaki.

• Trombositopenia ringan akibat agregasi trombosit yang diinduksi heparin

• trombositopenia berat akibat terbentuknya antibodi antiplatelet.

• Nekrosis kulit yang ringan – berat pada tempat penyuntikan SK.

Protamin sulfat • Suatu basa kuat

• mengikat dan menginaktivasi heparin,

• Juga memiliki efek antikoagulan dan memperpanjang waktu pembekuan protamin juga berinteraksi dengan trombosit, fibrinogen dan protein plasma lainnya.

dosis protamin untuk menetralkan heparin harus seminimal mungkin

1 mg protamin untuk tiap 100 U heparin

Indikasi 1. pencegahan dan pengobatan trombosis vena dan emboli paru

Awal pengobatan : antikoagulan oral 4-5 hari , kemudian dilanjutkan dengan heparin untuk mencapai efek terapeutik antikoagulan oral

2. pengobatan tromboemboli berulang meskipun telah mendapat antikoagulan oral

3. pengelolaan awal pasien ◦ angina tidak stabil atau infark miokard akut,

◦ selama dan sesudah angioplasti koroner atau pemasangan stent,

◦ selama operasi yang membutuhkan bypass kardiopulmonar.

4. Heparin dosis rendah u/ pencegahan tromboemboli vena pada pasien berisiko tinggi, Preparatnya: heparin berat molekul rendah ( enoksaparin, dalteparin)

6. Obat terpilih untuk wanita hamil yang memerlukan antikoagulan, alasannya: ◦ tidak melalui plasenta dan tidak menimbulkan cacat bawaan.

◦ tidak meningkatkan insiden kematian janin atau menyebabkan lahir prematur.

secara subkutan, heparin dihentikan 24 jam sebelum melahirkan untuk memperkecil kemungkinan perdarahan pascasalin.

KONTRAINDIKASI 1. pasien yang sedang mengalami

perdarahan atau cenderung mengalami perdarahan misal ◦ pasien hemofilia, ◦ permeabilitas kapiler yang meningkat, ◦ threatened abortion, ◦ endokarditis bakterial subakut, ◦ perdarahan intrakranial, ◦ lesi ulseratif terutama pada saluran

cerna, ◦ anestesia lumbal atau regional, ◦ hipertensi berat, syok.

2. Heparin tidak boleh diberikan ◦ selama atau setelah operasi mata,

otak atau medula spinal, ◦ pasien yang mengalami pungsi

lumbal atau anestesi blok. ◦ pasien yang mendapat dosis besar

etanol, peminum alkohol dan pasien yang hipersensitif terhadap heparin.

◦ Pemberian heparin untuk wanita hamil jika benar-benar diperlukan , meskipun tidak melewati plasenta

Antikoagulan oral 1. Derivat 4-hidroksikumarin : dikumarol,

Warfarin

2. Derivat indan-1,3-dion:

Perbedaan pada: dosis, mula kerja, masa kerja, dan efek sampingnya,

mekanisme kerjanya sama.

• Vitamin K kofaktor pada aktivasi faktor pembekuan darah II, VII, IX, X

• efeknya baru nyata setelah 12-24 jam k/ Ak oral menghambat produksi faktor pembekuan, dan kadar faktor-faktor tersebut turun sampai suatu nilai tertentu.

• Perdarahan akibat takar lajak antikoagulan oral, tidak dapat diatasi dengan segera oleh vitamin K. diperlukan tranfusi darah segar atau plasma.

Faktor yang mempengaruhi aktivitas Ak oral. ◦ asupan vitamin K

◦ lemak yang terdapat dalam makanan

◦ interaksi dengan obat lain.

◦ Bayi baru lahir, pasien kahektik dan pasien dengan gangguan fungsi hati lebih sensitif terhadap antikoagulan oral.

◦ respons antikoagulan oral atau masa kerja memanjang pada pasien insufisiensi ginjal & demam dan skorbut.

◦ pasien yang resisten terhadap antikoagulan oral membutuhkan dosis 10 sampai 20 kali dosis lazim. kelainan genetik.

◦ kortikotropin atau kortikosteroid perdarahan berat.

Monitoring terapi. Besar dosis tergantung pada masing-masing pasienpedoman: ◦ harus selalu diperiksa masa protrombin & kecenderungan terjadinya

perdarahan.

◦ Komplikasi perdarahan terjadi bila PT (Prothrombin time) ratio 1,3-1,5 kali nilai normal.

◦ Kisaran terapeutik dinyatakan dengan international normalized ratio (INR) yang dihitung berdasarkan masa protrombin.

◦ Untuk pasien dengan katup jantung buatan dianjurkan INR lebih tinggi yaitu 3,0-4,0.

◦ Pada pasien yang resisten terhadap antikoagulan oral perlu dosis yang lebih besar.

Obat yang Mengurangi Respons terhadap Antikoagulan Oral

Mekanisme Obat • menghambat absorpsi • griseofulvin

• menginduksi enzim mikrosom hati • barbiturat, etklorvinol, glutetimid dan

griseofulvin* • merangsang pembentukan faktor pem-

bekuan darah • vitamin K

Obat yang Meningkatkan Respons terhadap Antikoagulan Oral Mekanisme Obat

• menggeser antikoagulan dari ikatannya dengan albumin

• kloralhidrat, klofibrat*, asam mefenamat, fenilbutazon dan diazoksid.

• meningkatkan afinitas terhadap reseptor • d-tiroksin*.

• menghambat enzim mikrosom hati • kloramfenikol dan klofibrat*.

• menghambat availabilitas vitamin K • steroid anabolik*, klofibrat*, d-tiroksin*

dan antibiotik spektrum luas.

• menghambat pembentukan faktor • steroid anabolik*, glukagon*, kuinidin* dan salisilat*.

• meningkatkan katabolisme faktor pem-bekuan darah

• steroid anabolik* dan d-tiroksin

FARMAKOKINETIK Absorbsi: • Semua Ak oral dapat diberikan per oral, warfarin juga diberikan IM dan IV.

• Absorpsi dikumarol dari saluran cerna lambat dan tidak sempurna,

• warfarin diabsorpsi lebih cepat dan hampir sempurna.

• Kecepatan absorpsi berbeda untuk tiap individu.

Distribusi: • dikumarol dan warfarin hampir seluruhnya terikat pada albumin plasma.

Ikatan tidak kuat dan mudah digeser oleh obat tertentu (fenilbutazon dan asam mefenamat)

Kadar bentuk bebas dalam darah kecil sehingga degradasi dan ekskresi menjadi lambat.

• Masa paruh warfarin 48 jam, dikumarol 10-30 jam, tergantung dosis & faktor genetik

• Dikumarol dan warfarin disimpan terutama dalam paru-paru, hati, limpa dan ginjal.

• Efek hipoprotrombinemik berkolerasi dengan lamanya obat tinggal di hati.

FARMAKOKINETIK (lanj) Efek terapi: ◦ baru tercapai 12-24 jam setelah kadar puncak obat dalam plasma (perlu waktu untuk mengosongkan

faktor-faktor pembekuan darah dalam sirkulasi.

◦ Makin besar dosis awal, makin cepat timbulnya efek terapi

◦ Lama kerja sebanding dengan masa paruh obat dalam plasma.

Metabolisme: ◦ Dikumarol dan warfarin hidroksilasi o/ enzim retikulum endoplasma hati bentuk tidak aktif.

Ekskresi: • melalui urin terutama dalam bentuk metabolit & yang tidak diabsorbsi diekskresi melalui tinja

◦ anisindion urin berwarna merah jingga

◦ kumarin dapat melewati sawar uri.

◦ Ak oral disekresi ke dalam ASI, tetapi tidak mempengaruhi waktu protrombin bayi

Pemberian antepartum hipoprotombinemia berat pada neonatus.

EFEK SAMPING 1. Paling sering: perdarahan dengan frekuensi kejadian 2-4%. ◦ perdarahan juga terjadi pada dosis terapi harus disertai pemeriksaan waktu protrombin

dan pengawasan terhadap terjadinya perdarahan.

◦ Perdarahan terjadi di selaput lendir, kulit, saluran cerna & saluran kemih.

◦ Hematuria terjadi tanpa gangguan fungsi ginjal, dapat disertai kolik dan hematom intrarenal

◦ Gejala perdarahan yang mungkin timbul berupa:

◦ ekimosis, ◦ epistaksis, ◦ perdarahan gusi, ◦ hemoptisis, ◦ perdarahan serebral, ◦ perdarahan paru, uterus dan hati.

EFEK SAMPING Tindakan jika terjadi perdarahan, ◦ hentikan pemberian antikoagulan.

◦ Perdarahan hebat suntikan vitamin K1 (filokuinon) IV, teratasi beberapa jam setelah penyuntikan.

◦ Perdarahan yang tidak terlampau berat vit K1 dosis tunggal 1-5 mg;

◦ perdarahan berat dosis 20-40 mg, jika perlu dosis dapat ditambah setelah 4 jam.

Pemakaian vitamin K1 harus dibatasi untuk kasus-kasus perdarahan yang berat saja, karena pasien mungkin menjadi refrakter berhari-hari terhadap terapi ulang dengan antikoagulan oral.

2. ES lain Dikumarol atau warfarin ◦ Gangguan sal cerna : anoreksia, mual, muntah

◦ lesi kulit berupa purpura dan urtikaria,

◦ alopesia,

◦ nekrosis kelenjar mama dan kulit;

INDIKASI • Pencegahan dan pengobatan tromboemboli.

• mencegah progresivitas atau kambuhnya trombosis vena dalam atau emboli paru setelah terapi awal dengan heparin.

• mencegah tromboemboli vena pada pasien yang mengalami operasi tulang atau ginekologik,

• mencegah terjadinya emboli pada pasien infark miokard akut, katup jantung buatan, atau fibrilasi atrium kronik.

• Pengobatan awal pengobatan trombosis vena, kemudian dilajutkan pemberian heparin sekurang-kurangnya 4-5 hari

KONTRAINDIKASI Kontradiksi dengan penyakit-penyakit dengan kecenderungan perdarahan, a.l ◦ diskrasia darah,

◦ tukak saluran cerna,

◦ keguguran yang mengancam,

◦ defisiensi vitamin K

◦ penyakit hati dan ginjal yang berat.

◦ tidak dianjurkan untuk pemakaian jangka panjang pada

◦ alkoholisme,

◦ pasien dengan pengobatan intensif salisilat,

◦ hipertensi berat, dan tuberkulosis aktif.

◦ wanita hamil perdarahan pada neonatus & juga dilaporkan terjadinya embriopati

◦ Pasien payah jantung lebih sensitif terhadap antikoagulan oral, diperlukan pengurangan dosis.

POSOLOGI Natrium warfarin: oral, IV.

Dikumarol : ◦ Oral, dosis dewasa 200-300 mg pada hari pertama, selanjutnya 25-100 mg/hari tergantung hasil pe-

meriksaan waktu protrombin.

◦ Penyesuaian perlu sering dilakukan selama 7-14 hari pertama dan masa protrombin harus ditentukan tiap hari selama masa tersebut.

◦ Dosis pemeliharaan 25-150 mg/hari.

Anisindion : ◦ Oral, dosis dewasa 300 mg pada hari pertama, 200 mg pada hari kedua dan 100 mg pada hari ketiga.

◦ Dosis pemeliharaan biasanya 25-250 mg/hari.

Antikoagulan pengikat ion kalsium Natrium sitrat

• mengikat kalsium membentuk kompleks kalsium sitrat.

• banyak digunakan dalam darah untuk transfusi karena tidak toksik.

• Jika dosis yang terlalu tinggi, (pada transfusi darah sampai + 1.400 mL) depresi jantung.

Asam oksalat dan senyawa oksalat

• digunakan untuk antikoagulan in vitro, sebab terlalu toksik untuk penggunaan in vivo.

Natrium edetat

• mengikat kalsium menjadi suatu kompleks dan bersifat sebagai antikoagulan.

ANTITROMBOTIK Menghambat agregasi trombosit sehingga hambatan pembentukan trombus, terutama sering pada sistem arteri

1. Aspirin

2. Dipiridamol

3. Tiklopidin

4. Klopidogrel

ASPIRIN • Menghambat sintesis tromboksan A2 (TXA2) di dalam trombosit dan prostasiklin (PGl2) di

pembuluh darah melalui hambatan enzim siklooksigenase secara ireversibel

• Aspirin dosis kecil hanya menekan pembentukan TXA2 pengurangan agregasi trombosit. dosis efektif : 80-320 mg per hari.

• Dosis lebih tinggi toksisitas (terutama perdarahan) & (-) efektif mhbt prostasiklin

• Penggunaan : mencegah kambuhnya miokard infark yang fatal maupun nonfatal.

mengurangi kekambuhan TIA (Transient Ischemic Attack)

ASPIRIN • Efek samping:

rasa tidak enak di perut, mual, dan perdarahan saluran cerna; dapat dihindarkan :

◦ dosis per hari tidak lebih dari 325 mg.

◦ Penggunaan bersama antasid atau antagonis H2

◦ mengganggu hemostasis pada tindakan operasi dan bila diberikan bersama heparin atau antikoagulan oral dapat meningkatkan risiko perdarahan.

◦ tersedia aspirin tablet salut enterik 100 mg untuk pencegahan trombosis pada pasien dengan risiko trombosis yang tinggi.

DIPIRIDAMOL ◦ Menghambat ambilan dan metabolisme adenosin oleh eritrosit dan sel

endotel pembuluh darah, sehingga kadar plasma adenosin meningkatkan. Adenosin menghambat fungsi trombosit dengan merangsang adenilat siklase dan merupakan vasolidator.

◦ Dipiridamol juga memperbesar efek antiagregasi prostasiklin.

◦Dosis besar flushing dan sakit kepala berikan dosis lebih kecil bersama dengan aspirin & Ak oral

◦ Penggunaan: ◦ Dipiridamol bersama heparin pasien dengan katup jantung buatan.

◦ bersama aspirin pasien infark miokard akut untuk prevensi sekunder

◦ pasien TIA untuk mencegah stroke.

DIPIRIDAMOL Farmakokinetik ◦ Bioavailabilitas : sangat bervariasi.

◦ > 90% dipiridamol terikat protein dan mengalami sirkulasi enterohepatik.

◦ Masa paruh eliminasi bervariasi 1 – 12 jam.

Dosis

• profilaksis jangka panjang pada pasien katup jantung buatan: 400 mg/hari bersama dengan warfarin.

• Untuk mencegah aktivasi trombosit selama operasi by-pass : 400 mg dimulai 2 hari sebelum operasi.

TIKLOPIDIN • Menghambat agregasi trombosit yang diinduksi oleh ADP.

• Hambatan maksimal agregasi trombosit baru terlihat setelah 8-11 hari terapi.

• Tidak mempengaruhi metabolisme prostaglandin (BERBEDA DENGAN ASPIRIN).

• Penggunaan : pencegahan kejadian vaskular pada pasien TIA, stroke, dan angina pektoris tidak stabil.

• Cocok u/ pasien yang tdk dapat mentoleransi aspirin

• Dapat dikombinasi dengan aspirin hasilkan efek aditif/sinergik

• Efek samping paling sering: mual, muntah, dan diare sampai pada 20% pasien.

• ES lain : perdarahan (5%), ES paling berbahaya leukopenia (1%).

◦ Dosis : umumnya 250 mg 2 kali sehari.

KLOPIDOGREL mirip dengan tiklopidin

lebih jarang menyebabkan trombositopenia dan leukopenia dibandingkan tiklopidin.

merupakan prodrug dengan mula kerja lambat.

Dosis: umumnya 75 mg/hari dengan atau tanpa dosis muat 300 mg.

u/ pencegahan berulangnya stroke kombinasi klopidogrel dengan aspirin nampaknya sama efektif dengan kombinasi tiklopidin dengan aspirin.

TROMBOLITIK • Melarutkan trombus yang sudah ter-

bentuk.

• Agar efektif, trombolitik harus diberikan sedini mungkin.

• Indikasi : ◦ infark miokard akut,

◦ trombosis vena dalam

◦ emboli paru,

◦ tromboemboli arteri,

◦ melarutkan bekuan darah pada katup jantung buatan dan kateter intravena.

• Obat-obat yang termasuk golongan trombolitik: ◦ streptokinase,

◦ urokinase,

◦ aktivator plasminogen,

◦ rt-PA (Recombinant Human Tissue-Type Plasminogen Activator).

• Kelompok obat ini sangat mahal.

• Efek samping. : perdarahan

Hemostatik zat atau obat yang digunakan untuk menghentikan perdarahan.

Obat-obat ini diperlukan untuk mengatasi perdarahan yang meliputi daerah

yang luas.

Pemilihan obat harus dilakukan secara tepat sesuai dengan patogenesis per

darahan.

HEMOSTATIK LOKAL 1. ASTRINGEN

2. KOAGULAN

3. Aktivator protrombin

4. Trombin

5. VASOKONSTRIKTOR (Epinefrin dan norepinefrin )

HEMOSTATIK SISTEMIK 1. FAKTOR ANTIHEMOFILIK (FAKTOR VIII) DAN CRYOPRECIPITATED ANTIHEMOPHILIC FACTOR

2. KOMPLEKS FAKTOR IX

3. DESMOPRESIN

4. FIBRINOGEN

5. VITAMIN K

6. ASAM AMINOKAPROAT

7. ASAM TRANEKSAMAT

http://www.alumni.berkeley.edu/imgs/Alumni/Mentorship/hand_raised.jpg

Terima kasih Selamat belajar