KIMIA MEDISINALKIMIA MEDISINALKIMIA MEDISINALKIMIA MEDISINAL

Penyaji Kuliah :Penyaji Kuliah :

Prof.Dr.rer.nat.Effendy De Lux Putra, SU, Apt.Prof.Dr.rer.nat.Effendy De Lux Putra, SU, Apt.

Definisi Kimia MedisinalDefinisi Kimia Medisinal

Ilmu pengetahuan yg mempelajari penemuan, pengem Ilmu pengetahuan yg mempelajari penemuan, pengem bangan, identifikasi dan interpretasi cara kerja senyawa bangan, identifikasi dan interpretasi cara kerja senyawa biologis aktif (obat) pada tingkat molekul. KM melibatkan biologis aktif (obat) pada tingkat molekul. KM melibatkan studi identifikasi, sintesis produk, metabolisme obat dan studi identifikasi, sintesis produk, metabolisme obat dan senyawa yg berhubungan (IUPAC 1974)senyawa yg berhubungan (IUPAC 1974)

Studi kimiawi senyawa atau obat yg dpt memberikan Studi kimiawi senyawa atau obat yg dpt memberikan Studi kimiawi senyawa atau obat yg dpt memberikan Studi kimiawi senyawa atau obat yg dpt memberikan efek menguntungkan dlm sistem kehidupan, melibatkan efek menguntungkan dlm sistem kehidupan, melibatkan studi hub strukt kimia senyawa dgn aktivitas biologis dan studi hub strukt kimia senyawa dgn aktivitas biologis dan model kerja senyawa pd sistem biologis, dlm usaha men model kerja senyawa pd sistem biologis, dlm usaha men dapatkan efek terapetik obat yg maksimal dan memper dapatkan efek terapetik obat yg maksimal dan memper kecil efek samping yg tdk diinginkan (Taylor dan kecil efek samping yg tdk diinginkan (Taylor dan Kennewell 1981)Kennewell 1981)

Ilmu pengetahuan yg merupakan cabang Ilmu pengetahuan yg merupakan cabang

ilmu kimia yg bertujuan utk menemukan, ilmu kimia yg bertujuan utk menemukan,

merancang dan mengembangkan senyawa merancang dan mengembangkan senyawa

kimia terapetik untuk digunakan dalam kimia terapetik untuk digunakan dalam

klinik atau untuk obat hewan (Burger 1983)klinik atau untuk obat hewan (Burger 1983)

Ruang lingkup KIMED menurut Burger:Ruang lingkup KIMED menurut Burger:

1. Isolasi dan identifikasi senyawa aktif dlm tanaman yg secara empirik tlh digunakan utk pengobatan

2. Sintesis struktur analog dari btk dsr seny. yg memp. aktivitas pengobatan potensial

3. Mencari strukt induk baru dgn cara sintesis senyawa organik, dgn/tanpa berhubungan dgn zat aktif alamiah

3. Mencari strukt induk baru dgn cara sintesis senyawa organik, dgn/tanpa berhubungan dgn zat aktif alamiah

4. Menghubungkan strukt kimia obat dgn cara kerjanya

5. Mengembangkan rancangan obat

6. Mengembangkan hub strukt kimia dan aktivitas biologis melalui sifat kimia fisika dgn bantuan statistik

Kimia Medisinal sering disebut :Kimia Medisinal sering disebut :

Medicinal ChemistryMedicinal Chemistry

Pharmaceutical ChemistryPharmaceutical Chemistry

Pharmaco ChemistryPharmaco Chemistry

Therapeutical ChemistryTherapeutical ChemistryTherapeutical ChemistryTherapeutical Chemistry

ArzneimittelsforschungArzneimittelsforschung

Hubungan Kimia Medisinal dgn Hubungan Kimia Medisinal dgn

cabang ilmu lain :cabang ilmu lain :

KimiaKimia

Medisinal

Kimia

Biokimia

Biologi

Mikrobiologi

Farmakologi

Farmasetika

Biofarmasi

Toksikologi

Patologi

KedokteranFarmakologiKedokteran

Berdasarkan sumbernya Obat :Berdasarkan sumbernya Obat :

1.1. Alamiah Alamiah : Obat yg terdapat di alam. Pada tanaman, : Obat yg terdapat di alam. Pada tanaman, kuinin dan atropin; pada hewan, m. ikan dan hormon; kuinin dan atropin; pada hewan, m. ikan dan hormon; pada mineral, Sulfur dan KBr.pada mineral, Sulfur dan KBr.

2.2. Semisintetik Semisintetik : Obat hasil sintesis yg bahan dasarnya : Obat hasil sintesis yg bahan dasarnya berasal dari bahan obat yg terdapat di alam; morfin berasal dari bahan obat yg terdapat di alam; morfin menjadi kodein; diosgenin menjadi progesteronmenjadi kodein; diosgenin menjadi progesteronmenjadi kodein; diosgenin menjadi progesteronmenjadi kodein; diosgenin menjadi progesteron

3.3. Sintetik murniSintetik murni : Obat yg bahan dasarnya tdk : Obat yg bahan dasarnya tdk berkhasiat, stlh disintesis didapatkan senyawa dgn berkhasiat, stlh disintesis didapatkan senyawa dgn khasiat farmakologis tertentu; obat golongan analgetik, khasiat farmakologis tertentu; obat golongan analgetik, antipiretik, antihistamin dan diuretikaantipiretik, antihistamin dan diuretika

Obat berasal dari alam sudah Obat berasal dari alam sudah

banyak yang disintesis :banyak yang disintesis :

Metil salisilatMetil salisilat

KamferKamfer

MentolMentol

Asam aminoAsam aminoAsam aminoAsam amino

Obat yg tdk dpt dibuat secara Obat yg tdk dpt dibuat secara

sintetis atau biaya produksi mahalsintetis atau biaya produksi mahal

Maka diisolasi dari sumber alamMaka diisolasi dari sumber alam

Glikosida jantungGlikosida jantung

KuininKuinin

AtropinAtropinAtropinAtropin

insulininsulin

Dewasa ini diperkirakan:Dewasa ini diperkirakan:

5 juta seny kimia yg sdh diidentifikasi5 juta seny kimia yg sdh diidentifikasi

Tiap tahun bertambahTiap tahun bertambah 100.000 seny baru100.000 seny baru

63.000 tlh digunakan secara umum63.000 tlh digunakan secara umum

4.000 sbg obat4.000 sbg obat4.000 sbg obat4.000 sbg obat

4.000 sbg bahan tambahan makanan4.000 sbg bahan tambahan makanan

1.500 sbg peptisida1.500 sbg peptisida

252 obat essensial (WHO 1985), 252 obat essensial (WHO 1985),

sumber obat dpt dibagi :sumber obat dpt dibagi :

1.1. Sintesis kimiaSintesis kimia 48%48%

2.2. SemisintetikSemisintetik 9,5% 9,5%

3.3. MikroorganismeMikroorganisme 6,4% Kimed6,4% Kimed

4.4. VaksinVaksin 4,3%4,3%4.4. VaksinVaksin 4,3%4,3%

5.5. SeraSera 2%2%

6.6. MineralMineral 9,1%9,1%

7.7. TumbuhTumbuh--tumbuhantumbuhan 11,1% Farmakog11,1% Farmakog

8.8. HewanHewan 8,7% 8,7%

Pengembangan Obat baru :Pengembangan Obat baru :

Dulu Universitas 50%Dulu Universitas 50%

Skrg industri 90%, Universitas 9%, Skrg industri 90%, Universitas 9%, lembaga riset pemerintah 1%lembaga riset pemerintah 1%

Biaya pengembangan obat baru :Biaya pengembangan obat baru :

Sangat mahalSangat mahal

1 jenis obat sampai dpt dipasarkan 1 jenis obat sampai dpt dipasarkan dibutuhkan dibutuhkan 20 s/d 200 milyar rupiah20 s/d 200 milyar rupiah

Dari 8.000 s/d 10.000 senyawa baru yg Dari 8.000 s/d 10.000 senyawa baru yg Dari 8.000 s/d 10.000 senyawa baru yg Dari 8.000 s/d 10.000 senyawa baru yg disintesis, stlh uji : kimia, fisika, aktivitas, disintesis, stlh uji : kimia, fisika, aktivitas, toksisitas, farmakokinetik, farmakodinamik toksisitas, farmakokinetik, farmakodinamik dan uji klinik, kemungkinan hanya satu yg dan uji klinik, kemungkinan hanya satu yg secara klinik dpt digunakan sbg obat.secara klinik dpt digunakan sbg obat.

Setelah ilmu pengetahuan Setelah ilmu pengetahuan

berkembang, diketahui :berkembang, diketahui :

Strukt kimia obat ternyata dpt menjelaskan Strukt kimia obat ternyata dpt menjelaskan sifatsifat--sifat obatsifat obat

UnitUnit--unit struktur atau gugusunit struktur atau gugus--gugus mole gugus mole kul obat berkaitan dgn aktivitas biologis kul obat berkaitan dgn aktivitas biologis kul obat berkaitan dgn aktivitas biologis kul obat berkaitan dgn aktivitas biologis nyanya

Senyawa dgn ggs fungsional sama Senyawa dgn ggs fungsional sama

dan memp aktivitas biologis sama :dan memp aktivitas biologis sama :

1.1. Turunan fenol : heksaklorofen, kresol, Turunan fenol : heksaklorofen, kresol, eugenol dan timol contain ggs hidroksil eugenol dan timol contain ggs hidroksil fenol berkhasiat sbg antibakterifenol berkhasiat sbg antibakteri

2.2. Turunan sulfonamida :S.diazin, S.meta Turunan sulfonamida :S.diazin, S.meta 2.2. Turunan sulfonamida :S.diazin, S.meta Turunan sulfonamida :S.diazin, S.meta zin, S.guanidin dan S. nilamid contain zin, S.guanidin dan S. nilamid contain ggs sulfonamida berkhasiat sbg anti ggs sulfonamida berkhasiat sbg anti bakteribakteri

Senyawa dgn strukt kimia berbeda Senyawa dgn strukt kimia berbeda

ttpi aktivitas biologisnya sama :ttpi aktivitas biologisnya sama :

1.1. Obat anestesi sistemik : eter, halotan, Obat anestesi sistemik : eter, halotan, siklopropan dan tiopentalsiklopropan dan tiopental

2.2. Obat analgesik antipiretik : metampiron, Obat analgesik antipiretik : metampiron, asetosal, asam mefenamat dan asetosal, asam mefenamat dan asetosal, asam mefenamat dan asetosal, asam mefenamat dan asetaminofen asetaminofen

Senyawa dgn unit strukt sama, ttpi Senyawa dgn unit strukt sama, ttpi

aktivitas biologis bermacamaktivitas biologis bermacam--macammacam

Sulfonamida sebagai Sulfonamida sebagai

Antibakteri : ftalazol & S.metoksazolAntibakteri : ftalazol & S.metoksazol

Diuretik : asetazolamid & hidroklorotiazidDiuretik : asetazolamid & hidroklorotiazid

Antilepra : dapson & asetosulfonAntilepra : dapson & asetosulfonAntilepra : dapson & asetosulfonAntilepra : dapson & asetosulfon

Antimalaria : sulfadoksinAntimalaria : sulfadoksin

Urikosurik : probenesidUrikosurik : probenesid

Antidiabetes : tolbutamid & klorpropamidAntidiabetes : tolbutamid & klorpropamid

SKF merupakan dasar menjelaskan SKF merupakan dasar menjelaskan

aktifitas biologis obat, karena :aktifitas biologis obat, karena :

1.1. Memegang peran penting dlm pengang Memegang peran penting dlm pengang kutan obat untuk mencapai reseptorkutan obat untuk mencapai reseptor

2.2. Hanya obat mempunyai struktur ke Hanya obat mempunyai struktur ke khasan tinggi saja yg dpt berinteraksi khasan tinggi saja yg dpt berinteraksi khasan tinggi saja yg dpt berinteraksi khasan tinggi saja yg dpt berinteraksi dgn reseptor biologisdgn reseptor biologis

Sifat kimia fisika yg berhub dgn Sifat kimia fisika yg berhub dgn

aktivitas biologis :aktivitas biologis :-- Kelarutan Kelarutan -- Koefisien partisiKoefisien partisi

-- Adsorpsi Adsorpsi -- Aktivitas permukaanAktivitas permukaan

-- Derajat ionisasi Derajat ionisasi -- IsosterismeIsosterisme

-- Ikatan kimia Ikatan kimia -- ikatan kovalenikatan kovalen

-- Ikatan ionIkatan ion -- ikatan hidrogenikatan hidrogen-- Ikatan ionIkatan ion -- ikatan hidrogenikatan hidrogen

-- Ikatan dipolIkatan dipol--dipol dipol -- ikatan Van der Waalsikatan Van der Waals

-- Ikatan hidrofobIkatan hidrofob

-- Jarak antar atom dgn gugus fungsionalJarak antar atom dgn gugus fungsional

-- Gugus fungsional Gugus fungsional -- Potensial redoksPotensial redoks

-- Pembtkan kelat Pembtkan kelat -- kofigurasi molekul dlm ruangkofigurasi molekul dlm ruang

-- pKapKa -- lipofilisitaslipofilisitas

Proses distribusi obat, penembusan mb Proses distribusi obat, penembusan mb

terutama dipengaruhi :terutama dipengaruhi :

Sifat lipofil molekul obat : kelarutan dlm Sifat lipofil molekul obat : kelarutan dlm lemak/airlemak/air

Sifat elektronik obat : derajat ionisasi, Sifat elektronik obat : derajat ionisasi, suasana pHsuasana pHsuasana pHsuasana pH

Proses interaksi obat dgn reseptor Proses interaksi obat dgn reseptor

khas dipengaruhi oleh :khas dipengaruhi oleh :

Tipe ikatan kimiaTipe ikatan kimia

Interaksi hidrofobInteraksi hidrofob

Kerapatan elektronKerapatan elektron

Ukuran molekul obatUkuran molekul obatUkuran molekul obatUkuran molekul obat

Efek stereokimiaEfek stereokimia

Sehingga sifat lipofil, sifat elektronik dan Sehingga sifat lipofil, sifat elektronik dan sifat sterik molekul obat sangat menunjang sifat sterik molekul obat sangat menunjang proses interaksi obat.proses interaksi obat.

Quantitative StructureQuantitative Structure--Activity Activity

Relationships (QSAR)Relationships (QSAR)

Sifat lipofil, elektronik dan sterik suatu Sifat lipofil, elektronik dan sterik suatu gugus atau senyawa dpt dinyatakan dlm gugus atau senyawa dpt dinyatakan dlm berbagai macam parameter sifat kimia berbagai macam parameter sifat kimia fisikafisikafisikafisika

Parameter tsb digunakan utk menghubung Parameter tsb digunakan utk menghubung kan secara kuantitatif struktur kimia dan kan secara kuantitatif struktur kimia dan aktivitas biologis obat (Hubungan aktivitas biologis obat (Hubungan Kuantitatif Struktur Aktivitas = HKSA)Kuantitatif Struktur Aktivitas = HKSA)

QSARQSAR

Merupakan bagian penting dari kimia medi Merupakan bagian penting dari kimia medi sinal dlm usaha mendapatkan suatu obat sinal dlm usaha mendapatkan suatu obat baru :baru :

dengan aktivitas yang dikehendaki dengan aktivitas yang dikehendaki dengan aktivitas yang dikehendaki dengan aktivitas yang dikehendaki

dengan biaya yg lbh ekonomisdengan biaya yg lbh ekonomis

Hub strukt, SKF, dgn proses ADE Hub strukt, SKF, dgn proses ADE

ObatObatmb mb mbmb mb mb

O O O O+R (OR) Respons biologisO O O O+R (OR) Respons biologis

+ + ++ + +

P P P P P P

(OP) (OP) (OP) (OP) (OP) (OP)

CIV CI.stial CIS CIV CI.stial CIS

Gambar 1. Proses penyerapan & distribusi obatGambar 1. Proses penyerapan & distribusi obat

Permukaan sel hdp dikelilingi cairan sel bsft Permukaan sel hdp dikelilingi cairan sel bsft

polarpolar

Mol obat yg tdk lrt dlm cairan tsb tdk dpt Mol obat yg tdk lrt dlm cairan tsb tdk dpt

diangkut sec efektif ke permukaan reseptor shg diangkut sec efektif ke permukaan reseptor shg

tdk dpt menimbulkan respon biologistdk dpt menimbulkan respon biologis

Oki mol obat need bbrp modifikasi kimia & Oki mol obat need bbrp modifikasi kimia &

enzimatik agar dpt lrt dlm c.e.s.enzimatik agar dpt lrt dlm c.e.s.enzimatik agar dpt lrt dlm c.e.s.enzimatik agar dpt lrt dlm c.e.s.

Terpenting adalah hrs ada mol obat yg tetap Terpenting adalah hrs ada mol obat yg tetap

utuh/tdk terdisosiasi reseptor & jmlnya utuh/tdk terdisosiasi reseptor & jmlnya

cukup utk menimbulkan respon biologiscukup utk menimbulkan respon biologis

3 cara menetukan terjadinya 3 cara menetukan terjadinya

aktivitas biologisaktivitas biologis1.1. Fase farmasetisFase farmasetis, meliputi proses pabrikasi, , meliputi proses pabrikasi,

dosis, formulasi, btk sediaan, pemecahan btk dosis, formulasi, btk sediaan, pemecahan btk sediaan, tlrtnya obat aktif. Fase ini berperan sediaan, tlrtnya obat aktif. Fase ini berperan dlm ketersediaan obat utk dpt diserap ke tubuhdlm ketersediaan obat utk dpt diserap ke tubuh

2.2. Fase farmakokinetikFase farmakokinetik, meliputi proses ADME. , meliputi proses ADME. Fase ini berperan dlm ketersediaan obat utk Fase ini berperan dlm ketersediaan obat utk

2.2. Fase farmakokinetikFase farmakokinetik, meliputi proses ADME. , meliputi proses ADME. Fase ini berperan dlm ketersediaan obat utk Fase ini berperan dlm ketersediaan obat utk mencapai jaringan sasaran atau reseptor shg mencapai jaringan sasaran atau reseptor shg dpt menimbulkan respons biologisdpt menimbulkan respons biologis

3.3. Fase farmakodinamikFase farmakodinamik, fase terjadinya , fase terjadinya interaksi obatinteraksi obat--reseptor dlm jaringan sasaran. reseptor dlm jaringan sasaran. Fase ini berperan dlm timbulnya respons Fase ini berperan dlm timbulnya respons biologisbiologis

Stlh obat bebas msk ke peredaran Stlh obat bebas msk ke peredaran darah, kemungkinan mengalami proses :darah, kemungkinan mengalami proses :

1.1. Disimpan dlm depo jaringanDisimpan dlm depo jaringan

2.2. Terikat dgn protein plasma, terutama Terikat dgn protein plasma, terutama albuminalbumin

3.3. Aktif berinteraksi dgn reseptor r.b.Aktif berinteraksi dgn reseptor r.b.3.3. Aktif berinteraksi dgn reseptor r.b.Aktif berinteraksi dgn reseptor r.b.

4.4. Mengalami metabolisme :Mengalami metabolisme :

a. mulaa. mula--mula tdk aktif metabolisme mula tdk aktif metabolisme seny aktif interaksi dgn reseptor seny aktif interaksi dgn reseptor rb (rb (bioaktivasibioaktivasi))

b. aktif metabolisme metabolit yg lbh polar & tdk b. aktif metabolisme metabolit yg lbh polar & tdk aktif diekskresikan (aktif diekskresikan (bioinaktivasibioinaktivasi))

c. aktif metabolisme metabolit yg bsift toksik c. aktif metabolisme metabolit yg bsift toksik ((biotoksifikasibiotoksifikasi))

5. Dlm btk bebas lgsg diekskresikan5. Dlm btk bebas lgsg diekskresikan

Hanya sbgn kecil mol obat yg utuh reseptorHanya sbgn kecil mol obat yg utuh reseptor

Sbgn besar obat berubah atau terikat pd biopolimerSbgn besar obat berubah atau terikat pd biopolimer

Tempat dimana obat berubah atau terikat shg tdk dpt Tempat dimana obat berubah atau terikat shg tdk dpt mencapai reseptor disebut sisi kehilangan (site of loss)mencapai reseptor disebut sisi kehilangan (site of loss)

Distribusi obat pd reseptor & sisi kehilangan tgtg dr SFK Distribusi obat pd reseptor & sisi kehilangan tgtg dr SFK mol obat, spt :mol obat, spt :

a. klrtn dlm lemak/aira. klrtn dlm lemak/air

b. derajat ionisasib. derajat ionisasi

c. Kekuatan ikatan Oc. Kekuatan ikatan O--RR

d. Kekuatan ikatan O d. Kekuatan ikatan O –– sisi kehilangansisi kehilangan

e. Sifat R atau sisi kehilangan e. Sifat R atau sisi kehilangan

Contoh sisi kehilangan :Contoh sisi kehilangan :

Protein darahProtein darah

Depo penyimpananDepo penyimpanan

Sistem enzim metabolisme obat aktif Sistem enzim metabolisme obat aktif tidak aktiftidak aktif

Proses ekskresi obat baik sblm atau ssdh Proses ekskresi obat baik sblm atau ssdh Proses ekskresi obat baik sblm atau ssdh Proses ekskresi obat baik sblm atau ssdh metabolismemetabolisme

Depo penyimpanan : sisi kehilangan yg Depo penyimpanan : sisi kehilangan yg berfungsi sbg tempat penyimpanan obat berfungsi sbg tempat penyimpanan obat sblm berinteraksi dengan reseptorsblm berinteraksi dengan reseptor

Ikatan Obat Ikatan Obat –– depo penyimpanan bsft depo penyimpanan bsft terpulihkan (reversible), bila kadar obat terpulihkan (reversible), bila kadar obat dlm darah menurun maka obat dilepas dlm darah menurun maka obat dilepas dlm darah menurun maka obat dilepas dlm darah menurun maka obat dilepas kembali ke cairan darah. Contoh depo kembali ke cairan darah. Contoh depo penyimpanan : jaringan lemak, hati, ginjal penyimpanan : jaringan lemak, hati, ginjal dan ototdan otot

Hub strk, SKF dgn proses penyerapan obatHub strk, SKF dgn proses penyerapan obatCara pemberian obat melalui :Cara pemberian obat melalui :

OralOralSublingualSublingualRektal melibatkan proses penyerapan obat Rektal melibatkan proses penyerapan obat Intradermal yang berbedaIntradermal yang berbeda--bedabedaIntramuskularIntramuskularSubkutanSubkutanIntraperitonialIntraperitonialIntra vena tidak melibatkan proses penyerapan. Intra vena tidak melibatkan proses penyerapan. Intra arteri obat langsung ke peredaran darahIntra arteri obat langsung ke peredaran darahIntra spinal reseptorIntra spinal reseptorIntra serebralIntra serebralInhalasiInhalasiKulitKulitmatamata

Proses penyerapan merupakan dasar Proses penyerapan merupakan dasar penting dalam menentukan aktivitas penting dalam menentukan aktivitas farmakologis obatfarmakologis obat

Kegagalan atau kehilangan obat selama Kegagalan atau kehilangan obat selama proses penyerapan akan mempengaruhi proses penyerapan akan mempengaruhi aktivitas obat & menyebabkan kegagalan aktivitas obat & menyebabkan kegagalan aktivitas obat & menyebabkan kegagalan aktivitas obat & menyebabkan kegagalan pengobatanpengobatan

Penyerapan obat melalui saluran cernaPenyerapan obat melalui saluran cerna

Faktor yg berpengaruh :Faktor yg berpengaruh :A. bentuk sediaan kecepatan penyerapan intensitas r.b.o.A. bentuk sediaan kecepatan penyerapan intensitas r.b.o.B. Sifat Kimia Fisika ObatB. Sifat Kimia Fisika ObatBentuk :Bentuk :--asamasam--BasaBasa-- Ester Ester -- Garam Garam -- Kompleks dari bahan obat, mempengaruhiKompleks dari bahan obat, mempengaruhi-- Hidrat kelarutan & proses penyerapan obatHidrat kelarutan & proses penyerapan obat-- KristalKristal-- PolimorfPolimorf-- Klrtn o/wKlrtn o/w-- Derajat ionisasiDerajat ionisasi

C. Faktor BiologisC. Faktor Biologis

-- Variasi keasaman (pH) saluran cernaVariasi keasaman (pH) saluran cerna

-- Sekresi cairan lambungSekresi cairan lambung

-- Gerakan saluran cernaGerakan saluran cerna

-- Luas permukaan saluran cernaLuas permukaan saluran cerna-- Luas permukaan saluran cernaLuas permukaan saluran cerna

-- Waktu pengosongan lambungWaktu pengosongan lambung

-- Waktu transit dlm ususWaktu transit dlm usus

-- Banyaknya buluh darah pd tpt penyerapanBanyaknya buluh darah pd tpt penyerapan

D. Faktor lainD. Faktor lain

UmurUmur

Diet (makanan)Diet (makanan)

Interaksi Obat Interaksi Obat –– senyawa lainsenyawa lain

Adanya penyakit tertentuAdanya penyakit tertentuAdanya penyakit tertentuAdanya penyakit tertentu