Reseptor Insulin yang Tidak Bekerja pada Diabetes Mellitus

Ellen Sintia

D3/102012028

Mahasiswa Fakultas Kedokteran

Universitas Kristen Krida Wacana

Jln. Arjuna Utara No. 6 Jakarta 11510. Telephone : (021) 5694-2061, fax : (021) 563-1731

Abstrak

Diabetes Mellitus (DM), diambil dari bahsa Yunani diabetes berarti banyak urinisasi dan

mellitus yang berarti manis, yang mengacu pada kehadiran gula dalam urin. DM sendiri sering disebut

penyakit gula, atau penyakit kencing manis, diketahui sebagai suatu penyakit yang disebabkan oleh

adanya gangguan menahun terutama pada sistem metabolisme karbohidrat, lemak, dan juga protein

dalam tubuh. Diabetes Mellitus dibagi menjadi beberapa bagian antara lain: DM tipe 1 (rusaknya sel β

pancreas), DM tipe 2 (rusaknya reseptor insulin), dan diabetes lainnya (contoh gestasional (intoleransi

karbohidrat pada ibu hamil)). DM juga berkaitan erat dengan insulin, insulin adalah hormon yang

dilepaskan oleh pankreas, yang bertanggung jawab dalam mempertahankan kadar gula darah yang

normal. Insulin memasukkan gula ke dalam sel sehingga bisa menghasilkan energi atau disimpan

sebagai cadangan energi. Insulin dalam memberikan efeknya harus berikatan dengan reseptor insulin.

Reseptor insulin adalah glycoprotein pembentuk membran yang terdiri dua subunit α dan dua subunit

β yang terikat secara kovalen oleh ikatan disulfida.

Kata kunci : diabetes mellitus, reseptor insulin.

Abstrack

Diabetes Mellitus (DM), derived from the Greek, diabetes means a lot of urinisasi and mellitus

means sweet, which refers to the presence of sugar in the urine. DM itself is often called sugar

disease, or diabetes, known as a disease that is caused by the presence of disorders of chronic illness

especially in carbohydrate metabolism, fat, and protein in the body also. Diabetes Mellitus is divided

into several sections, there are: type 1 DM (destruction of the pancreas β cell), DM type 2

(destruction of insulin receptors), and another (ex: diabetes gestasional (carbohydrate intolerance in

pregnant women)). DM also closely related to insulin, insulin is a hormone released by the pancreas,

which is responsible for maintaining normal blood sugar levels. Insulin put sugar into the cells that it

can generate energy or stored as energy reserves. Insulin in giving effect must bind to the insulin

receptor. Insulin receptor is a membrane glycoprotein composed two α subunits and two β subunits

Insulin receptor is a membrane glycoprotein composed forming two α subunits and two β subunits

which covalently bound by disulfide bonds.

Keywors: diabetes mellitus, insulin receptor.

Pendahuluan

Diabetes atau yang sering disebut dengan Diabetes Mellitus merupakan penyakit kelainan

metabolisme yang disebabkan kurangnya produksi insulin, zat yang dihasilkan oleh kelenjar pankreas.

Bisa pula karena adanya gangguan pada fungsi insulin, meskipun jumlahnya normal.

          Banyak yang masih menganggap bahwa penyakit Diabetes merupakan penyakit orang tua,

penyakit yang hanya timbul karena faktor keturunan. Namun sesungguhnya setiap orang dapat

mengidap penyakit Diabetes ini, baik tua maupun muda. Banyak penderita Diabetes yang tidak

menyadari dirinya mengidap penyakit yang sering disebut penyakit Gula atau Kencing manis ini. Hal

ini mungkin disebabkan minimnya informasi di masyarakat tentang penyakit Diabetes terutama gejala

gejalanya.

Diabetes mellitus

Diabetes Mellitus (DM), diambil dari bahasa Yunani diabetes berarti banyak urinisasi dan

mellitus yang berarti manis, yang mengacu pada kehadiran gula dalam urin. DM sendiri sering disebut

penyakit gula, atau penyakit kencing manis, diketahui sebagai suatu penyakit yang disebabkan oleh

adanya gangguan menahun terutama pada sistem metabolisme karbohidrat, lemak, dan juga protein

dalam tubuh. Gangguan metabolisme tersebut disebabkan kurangnya produksi hormon insuli, yang

diperlukan dalam proses pengubahan gula menjadi tenaga serta sintesis lemak . Kondisi ini

mengakibatkan terjadinya hiperglikemia, yaitu meningkatnya kadar gula dalam darah atau terdapatnya

kandungan gula dalam air kencing dan zat-zat keton dan asam yang berlebihan ini menyebabkan

terjadinya rasa haus yang terus menerus, banyak kencing, penurunan beratt badan meskipun selera

makan tetap baik, penurunan daya tahan tubuh (tubuh lemah dan mudah sakit).1

        Seseorang dikatakan menderita Diabetes jika kadar glukosa dalam darahnya di atas 120mg/dl

(dalam kondisi berpuasa) dan diatas 200mg/dl (dua jam setelah makan). Tanda utama lain seseorang

menderita Diabetes adalah air seninya mengandung gula. Karena itu, penyakit ini disebut juga

penyakit Gula atau Kencing manis, dan penderita Diabetes disebut Diabetesi. Kadar gula darah yang

normal cenderung meningkat secara ringan tetapi bertahap setelah usia 50 tahun, pada orang orang

yang tidak aktif bergerak. Peningkatan kadar gula dalam darah setelah makan atau minum

merangsang pankreas untuk menghasilkan insulin sehingga mencegah kenaikan kadar gula darah yang

lebih lanjut dan menyebabkan kadar gula darah menurun secara perlahan. Diabetes terjadi jika tubuh

tidak menghasilkan insulin yang cukup untuk mempertahankan kadar gula darah yang normal atau

jika sel tidak memberikan respon yang tepat terhadap insulin.

 Diabetes mellitus, kemungkinan merupakan gangguan endokrin yang paling baik diketahui,

disebabkan oleh defisiensi insulin atau hilangnya respon terhadap insulin pada jaringan terget,

hasilnya adalah glukosa darah yang tinggi-bahkan sedemikian tingginya, sehingga ginjal orang yang

menderita daibetes mengekresikan glukosa, yang menjelaskan mengapa kehadiran gula dalam urin

merupakan salah satu uji untuk diabetes. Semakin banyak gula terkondensasi dalam urin, semakin

banyak air yang diekskresikan bersamanya, yang menyebabkan urin dengan volume berlebih dan rasa

haus yang terus menerus. Karena glukosa menjadi tidak tersedia bagi sebagian besar sel tubuh

sebagai sumber bahan bakar utama bagi penderita diabetes, maka lemak harus berfungsi sebagai

substrat utama untuk respirasi seluler. Pada kasus diabetes yang serius, metabilit bersifat asam yang

terbentuk selama perombakan lemak akan menumpuk dalam darah, yang mengancam jiwa karena

meneurunkan PH darah.2

Diabetes mellitus dibagi menjadi beberapa tipe. Pada DM tipe I, terjadi kelainan sekresi insulin

oleh sel β pankreas. penurunan kadar insulin disebabkan oleh destruksi sel β. Pasien diabetes tipe ini

mewarisi kerentatan genetik yang merupakan predisposisi untuk kerusakan autoimun sel β pankreas.

Respon autoimun dipacu oleh aktivitas limfosit, antibodi terhadap sel pulau langerhans dan terhadap

insulin itu sendiri. Pasien DM tipe I memerlukan insulin untuk tetap bertahan hidup. Tanpa adanya

insulin dari luar, pasien tersebut akan mengalami ketoasidosis, koma, dan kematian.3,4

DM tipe II merupakan bentuk DM yang paling sering ditemukan dan ditandai oleh gangguan

pada sekresi serta kerja insulin. Kedua defek ini terjadi pada DM klinis. Penyebabnya , jumlah insulin

normal tetapi jumlah reseptor insulin yang terdapat pada permukaan sel yang kurang sehingga glukosa

masuk ke dalam sel sedikit dan glukosa masul dalam darah meningkat. DM tipe II juga memiliki

perubahan multifaktorial. Mayoritas pasien DM tidak bergantung pada insulin dan kebanyakan di

antara mereka menderita diabetes pada usia dewasa. Pada DM tipe 2 sering terdapat resistensi insulin

dengan insulinopenia relatif yang kadang-kadang pada saat-saat stres memerlukan insulin. Obesitas

dan obesitas pada bagian perut umumnya terlihat pada pasien-pasien DM tipe 2. Ketonasidosis jarang

ditemukan dan jika terlihat, keadaan ini berhubungan dengan stress atau penyakit lain yang

menjangkit pasien DM. Pasien DM juga cenderung mengalami komplikasi mikrovaskuler dan

makrovaskuler. 3,4

DM gestasional merupakan intoleransi karbohidrat yang megakibatkan hiperglikema dengan

keparahan yang beragam dan onset atau deteksi pertama kali pada saat hamil. Definisi ini berlaku

tanpa memandang apakah hormon insulin digunakan atau tidak dalam penaganan ataukah keadaan

tersebut tetap bertahan setelah kehamilan berakhir. Intoleransi glukosa dapat mendahulu kehamilan

tetapi keadaan ini tidak diketahui sebelumnya. 3

          Insulin adalah hormon yang dilepaskan oleh pankreas, yang bertanggung jawab dalam

mempertahankan kadar gula darah yang normal. Insulin memasukkan gula ke dalam sel sehingga bisa

menghasilkan energi atau disimpan sebagai cadangan energi.

Insulin adalah hormon yang akan membantu kita untuk mendapatkan energy dari makanan

yang kita makan. Aliran darah kemudia membawa glukosa dan insulin ke sel-sel tubuh yang

membutuhkan. Insulin berperan untuk memungkinkan agar glukosa bisa masuk ke sel dan dapat

digunakan sebagai energi. Dengan masuknya glukosa ke dalam sel maka gula dalam darah akan turun.

Namun bila gula darah turun terlalu banyak maka organ hati akan melepaskan gulanya untuk

membuat keseimbangan. Hal ini juga akan membuat pancreas melepaskan insulin lagi untuk

mengimbangi kadar gula darah yang naik. Insulin ini berguna untuk memasukkan glukosa dalam sel.

Hal ini terus menerus berlangsung untuk menjaga kadar gula darah dalam jumlah yang optimal. Kadar

gula darah yang optimal akan membuat fungsi tubuh berjalan dengan baik.

Reseptor Insulin

Insulin dalam memberikan efeknya harus berikatan dengan reseptor insulin. Reseptor insulin

adalah glycoprotein pembentuk membran yang terdiri dua subunit α dan dua subunit β yang terikat

secara kovalen oleh ikatan disulfida. Seteleh insulin terikat pada subunit α, kompleks insulin reseptor

memasuki sel, di mana insulin dihancurkan oleh enzim lisosom. Internalisasi dari kompleks insulin

reseptor mendasari down regulation reseptor yang dihasilkan oleh kadar insulin tinggi (misalnya pada

pasien obesitas). Ikatan insulin pada reseptor mengaktivasi aktivitas tirosin kinase subunit β dan

memulai suatu rantai komples reaksi yang menyebabkan efek insulin.5

Gen yang mengkode reseptor insulin terletak pada lengan pendek dari kromosom 19. Insulin

berikatan dengan subunit α ekstraseluler, yang mengakibatkan perubahan bentuk sehingga

mengakibatkan ikatan ATP pada komponen intraseluler dari sub unit β. Ikatan ATP akan memicu

fosforilasi dari subunitβ melalui enzim tyrosine kinase. Fosforilase tyrosine pada substrat intraselular

ini disebut sebagai (IRS). IRS dapat mengikat molekul molekul sinyal yang lain, yang dapat

mengaktivasi insulin.6

Terdapat 4 jenis protein IRS. IRS 1 merupakan IRS terbesar di otot rangka. IRS 2 merupakan

IRS penting di liver, yang berfungsi dalam aktivitas perifer dari insulin dan pertumbuhan dari sel β

pankreas. IRS 3 ditemukan hanya pada jaringan adiposa, sel β, dan liver. Sedangkan IRS 4 ditemukan

di timus, otak, dan ginjal. IRS yang telah terfosforilasi akan mengikat src-homology-2 domain protein

(SH2) yang spesifik. Yang meliputi enzim penting seperti phosphatidylinositol-3-kinase (PI 3-kinase)

dan phosphotyrosine phosphatase SPHPTP2 (atau Syp), dan protein lain yang bukan enzim tapi dapat

menghubungkan IRS-1 dengan sistem sinyal intraselular yang laim (grb2 yang menghubungkan

dengan jalur RAS (rat sarcoma protein)).6

PI 3-kinase akan mengakibatkan translokasi dari protein glukosa transporter, glikogen, lipid

dan sintesis protein, anti-lipolisis, serta mengatur glukoneogenesis di liver. PI 3-kinase bekerja

melalui kinase serine dan threonine seperti Akt/protein kinase B (PKB), protein kinase C (PKC) dan

PI depentdent protein kinase 1&2 (PIPD 1&2), lihat gambar dibawah.6

 Gambar 1. Skema Jalur Sinyal Insulin

Sintesa Protein 7,8

Secara garis besar, DNA sebagai bahan genetis mengendalikan sifat individu melalui proses

sintesis protein. Ada dua kelompok protein yang dibuat DNA, yaitu protein struktural dan protein

katalis. Protein struktural akan membentuk sel, jaringan, dan organ hingga penampakan fisik suatu

individu. Inilah yang menyebabkan ciri fisik tiap orang berbeda satu sama lain. Protein katalis akan

membentuk enzim dan hormon yang berpengaruh besar terhadap proses metabolisme, dan akhirnya

berpengaruh terhadap sifat psikis, emosi, kepribadian, atau kecerdasan seseorang.

Sintesa protein dikendalikan dari nukleus oleh DNA. DNA menentukan spesifikasi struktur

semua molekul protein, terutama enzim, yang mengkatalis seluruh aktivitas selular termasuk sintesa

Sumber: aulanni UB Malang

Gambar 2. Mekanisme Intraseluler Kerja Insulin

DNA itu sendiri. Peristiwa sintesis protein, sering disebut sebagai dogma sentral biologi molekular,

dapat dijelaskan dengan diagram berikut:

DNA RNA Protein

Transkripsi translasi

Bagian bagian dari rangkaian nukleotida DNA disalin dalam RNA, suatu asam nukleat yang

secara kimia dan fungsional berbeda. Perbedaan antara DNA dan RNA adalah seperti pada tabel 1.

Tabel 1. Perbedaan DNA dan RNA

Proses sintesis protein dapat dibedakan menjadi dua tahap. Tahap pertama adalah transkripsi

yaitu pencetakan RNAd oleh DNA yang berlangsung di dalam inti sel. RNAd inilah yang akan

membawa kode genetik dari DNA. Tahap kedua adalah translasi yaitu penerjemahan kode genetik

yang dibawa RNAd oleh RNAt, dapat dilihat pada gambar 3.

Gambar 3. Proses Sintesis Protein

Transkripsi

DNA RNA

Ribosa Deoksiribosa

Timin Urasil

Berantai dobel heliks Molekul berantai tunggal

Molekul lebih panjang Molekul lebih pendek

DNA 3 jenis (mRNA, tRNA, rRNA)

Transkripsi adalah proses menyalin data yang terdapat pada rantai sense (3′–>5″) DNA.

Rantai DNA terbuka dan salah satu rantai berfungsi sebagai pola untuk produksi rantai mRNA. Untuk

melakukan transkripsi dibutuhkan RNA polimerase, yang bertugas memasang basa-basa baru, dan

protein pengatur gen yang terikat pada rangkaian basa khusus pada molekul DNA dan menentuksan

segmen DNA yang harus disalin. Segera setelah salinan mRNA lengkap, rantai dobel heliks DNA asli

terbentuk kembali dan melepas mRNA. mRNA keluar dari nukleus melalui pori-pori membran

nukleus dan bergerak ke sitoplasma. Pesan yang ditulis pada mRNA berbentuk kode genetik. Setiap

kata pada kode terdiri dari tiga nukleotida yang berdekatan, atau triplet basa, yang membentuk kodon.

Tripet menentukan satu dari 20 jenis asam amino yang lazim ditemukan dalam protein.

Misalnya, jika kodon berupa GAG. Maka kode tersebut mewakili asam amino asam glutamat.

(Nukleotida pasangan yang terdapat dalam DNA adalah CTC). Karena ada empat jenis nukleotida,

maka kemungkinan ada 43 atau 64 triplet kodon, dan jenis asam amino yang dikodekan hanya ada 20.

Suatu kode dikatakan berdegenerasi jika banyaknya sam smino yang tersusun lebih dari satu kodon.

Kode yang disebut universal jika kodon yang sama emngandung asam-asam amino yang sama pada

seluruh makhluk hidup.

Gambar 4. Pemindahan Kode Dari 3′-5′-DNA Ke mRNA

Translasi

Translasi adalah proses proses penerjemahan kodon menjadi asam amino dan

menyambungkan setiap asam amino yang sesuai kodon dengan ikatan peptida menjadi protein.

Sintesis protein berdasarkan translasi informasi rangkaian basa yang ada dalam kodon mRNA.

Translasi memerlukan keterlibatan tRNA dan rRNA. Molekul tRNA berukuran kecil, panjangnya

hanya sekitar 70 sampai 90 nukleotida, dan berada dalam sitoplasma. Setiap molekul tRNA berbentuk

seperti daun semnaggi tiga dimensi. Salah satu ujung daun semnagi berisi antikodon, triplet basa

nukleotida yang merupakan pelengkap dari kodon mRNA. Ujung lainnya berisi salah satu dari 20

jenis asam amino (ditemukan bebas dalam sitoplasma), yang secara enzimatis telah terikat pada ikatan

berenergi tinggi (ATP).

Molekul rRNA memebentuk inti struktural ribosom komples yang terdiri dari rRNA dan

hampir 100 jenis protein. Ribosom berfungsi sebagai sisi biokimia tempat molekul tRNA berada

untuk membaca pesan berbentuk kode pada mRNA.

Gambar 5. t-RNA

Gambar 6. Pemindahan Kode Dari 5′-3′-mRNA Menjadi Protein

Triplet anti-kodon terdapat pada t-RNA. Triplet ini akan berpasangan dengan triplet kodon

sambil membawa sebuah asam amino. misal GUA akan membawa asama amino valin, UAA akan

membawa asama amino tirosin. Dan dengan bantuan ribosom asama amino-asama amino tersebut

akan digabungkan dengan ikatan peptida menjadi protein.

Gambar 7. Tabel Triplet Kodon

Contoh : berikut ini adalah kode Rantai DNA pada kedua rantai.

5′ TAC AGT TGA GGG TTT TCC GTA ACT 3′

3′ ATG TCA ACT CCC AAA AGG CAT TGA 5′

–>yang dipakai adalah rantai sense atau rantai 3′-5′, jadi data yang digunakan adalah kode berikut :

3′ ATG TCA ACT CCC AAA AGG CAT TGA 5‘ –> sense

Setelah proses transkripsi selesai maka akan diperoleh kodon seperti berikut ini:

5′ UAC AGU GGG UUU UCC GUA ACU UGA 3′ –> mRNA

Kemudian terjadi proses translasi yang akan menghasilkan protein yang tersusun atas asama

amino- asam amino sebagai berikut (gunakan tabel triplet kodon pada  gambar 3 dengan

menggunakan kode pada m-RNA):

UAC      AGU    GGG        UUU       UCC       GUA    ACU     UGA

tirosin-serin-glisin-fenilalanin-serin-valin-threonin-stop

Ketika diterjemahkan stop(UGA)  maka proses translasi akan berhenti secara otomatis dan

proses sintesis protein akan berhenti.

Mutasi Gen

Secara umum, yang dimaskdus dengan mutasi adalah perubahan apapaun dalam bahan

genetik. Perubahan bahan genetik ini pada dasarnya disebabkan oleh tiga hal, yaitu (i) mutasi noktah

yang meliputi perubahan-perubahan pada kodon-kodon tunggal, (ii) aberasi kromosom yang

meyebabkan perubahan bagian besar kromosom seperti inversi, translokasi dan duplikasi, dan (iii)

perubahan dalam jumlah kromosom. Namun secara lebih terbatas, mutasi lebih menunjukka ke

perubahan dalam gen (intragenik). Dlama mutasi semacam ini ada dua kelompok besar, yaitu

penggantian basa dan mutasi geseran rangka. Dilihat dari sudut penyebabnya, mutasi sering

dikelompokkkan menjadi dua jenis, yaitu mutasi spontan dan mutasi terimbas. Mutasi spontan adalah

mutasi yang terjadi pada kondisi alami selama replikasi, perbaikan dan rekombinasi DNA, sedangkan

mutasi terimbas adalah mutasi yang disebebkan oleh agen-agen lingkungan spesifik.9

Mutasi dalam gen merupakan faktor penentu timbulnya keanekaragaman genetik yang

berakibat pada timbulnya keanekaragaman dalam kehidupan. Pada mutasi penggantian basa dapat

terjadi keadaan yang disebut transisi dan transversi. Mutasi transisi yaitu penggantian purin yang satu

menjadi purin yang lain atau pirimidin yang satu menjadi pirimidin yang lain, dan umumnya terjadi

selama replikasi DNA karena tautomerisme. Pada peristiwa ini terjadi pergeseran elektron yang

menyebabkan bentuk molekul menjadi sedikit berubah. Pergeseran tautomer pada basa DNA

mengubah sidat pasangan basa sehingga A dapat berpasangan dengan C, dan T dengan G. Mutasi

transversi yaitu penggantian basa purin menjadi pirimidin atau sebaliknya. Umumnya penyebab

transversi berbeda dengan penyebab transisi karena transversi tidak terjadi selama replikasi DNA

melainkan terkait dengan sistem reparasi DNA yang rentan terhadap kesalahan, lihat pada gambar 7. 9

sumber: google

Gambar 8. Proses Transisi dan Transversi

Akibat adanya mutasi transisi dan transversi dapat terjadi mutasi missense, mutasi nonsens,

ataupun mutasi bisu (silent). Mutasi missense, asam amino pada rantai polipeptida yang disintesis

digantikan oleh asam amino lainpada kodon sense. Pada mutasi nonsens, kodon yang menyandi suatu

asam amino berubah menjadi kodon henti sehingga sisntesis rantai polipeptida berhenti sebelum

waktunya. Mutasi bisu adalah perubahan dalam sekuens kodon yang tidak mengubah asam amino

yang dikodekan. 9

Mutasi pergeseran kerangka-basa (frameshift mutation) terjadi akibat adanya insersi atau

delesi basa atau nukleotida di salam daerah pengkode pada suatu gen. Kode genetik ini akan

ditranslasi ileh aparatus sintesa protein dengan membaca kelompok-kelompok tiga basa berurutan

yang membentuk kodon, dimulai dari kodon start. Jika satu basa telah ditambahkan atau

dihilangkakn, maka seluruh kodon dari titik tersebut akan berubah. Protein yang dihasilkan dapat

terpenggal jika kodon bermutasi menjadi salah satu kodon stop. 10

Kesimpulan

Diabetes atau yang sering disebut dengan Diabetes Mellitus merupakan penyakit kelainan

metabolisme yang disebabkan kurangnya produksi insulin, zat yang dihasilkan oleh kelenjar pankreas.

Pada kasus DM tipe 2 terjadi kerusakan pada reseptor insulin.

Daftar Pustaka

1. Lanywati E. Diabetes mellitus, penyakit kencing manis. Yogyakarta. Penerbit Kanisius; 2011: h

7-8.

2. Campbell NA, Reece JB, Mitchell LG. Biology jilid 3. Ed.5.Jakarta; Erlangga:2004.h.143.

3. Minasdiarly. Diabetes mellitus: ulcer, gangren, infeksi. Jakarta; Pustaka Populer Obor:

2006.h.59.

4. Gibney MJ. Gizi kesehatan masyarakat. Jakarta; Penerbit Buku Kedokteran EGC: 2009.h.407-

9.

5. Neal MJ. Farmakologi medis at a glance. Ed.5. Jakarta; Erlangga: 2006.h.79.

6. Prabawati RK. Mekanisme selular dan molekular resistensi insulin. Malang. 2012.

7. Yuwono T. Biologi molekuler. Jakarta; Erlangga: 2010.h.216.

8. Slonane E. Anantomi dan fisiologi untuk pemula.Ed.1. Jakarta; Penerbit Buku EGC:2001.h.52.

9. Salam A. Keanekaragaman genetik. Ed.1. Yogyakarta; Andi Offset. 1994. h.30-.

10. Stansfield WD, Colonne JS, Cano RJ. Schaum’s easy outlines molecular and cell biology. Ed.

7. Jakarta; Erlangga: 2009.h.59.