EFEKTIVITAS, TOLERABILITAS, DAN DAMPAKNYA TERHADAP

KUALITAS HIDUP DARI PENGGUNAAN PATCH LIDOKAIN 5% PADA

POLINEUROPATI DIABETES

Latar Belakang

Pengobatan polineuropati diabetes yang menyakitkan (DPN) sering tidak adekuat

dan sering dibatasi oleh efek samping sistemik dari obat, yang memerlukan

evaluasi pengobatan baru.

Tujuan

Untuk mengevaluasi efektivitas, toleransi, dan dampak terhadap kualitas hidup

dari patch lidokain 5% pada polineuropati diabetik yang menyakitkan.

Desain

Suatu penelitian selama 3 minggu, dosis fleksibel, label terbuka dengan tambahan

selama 5 minggu.

Setting

Klinik Rawat Jalan dan pusat-pusat penelitian klinis.

Pasien

Sampel sukarela dari 56 pasien dengan polineuropati diabetes yang menyakitkan

dengan durasi lebih lama dari 3 bulan yang didiagnosis secara klinis.

Intervensi

Patch lidokain 5%, dengan maksimum 4 patch setiap hari selama 18 jam.

Pengukuran outcome utama

Perubahan rata-rata tingkat nyeri setiap hari dari awal sampai minggu ketiga.

Tujuan sekunder diantaranya penilaian keamanan, tolerabilitas, dan kualitas

hidup.

Hasil

Pasien dengan polineuropati diabetes yang menyakitkan menunjukkan perbaikan

yang signifikan dalam pengukuran outcome rasa sakit dan kualitas hidup selama

masa pengobatan 3 minggu. Manfaat ini tetap dipertahankan dalam subkelompok

pasien yang diobati untuk 5 minggu tambahan, selama itu diizinkan menggunakan

terapi analgesik secara bersamaan. Efek sampingnya minimal dan akumulasi

sistemik dari lidokain tidak terjadi.

Kesimpulan

Empat patch lidokain 5% selama 18 jam/hari dapat ditoleransi dengan baik pada

pasien dengan polineuropati diabetes yang menyakitkan, secara signifikan

memperbaiki rasa sakit dan kualitas hidup, dan memungkinkan untuk mengurangi

dosis secara bertahap dengan terapi analgesik secara bersamaan. Mengingat

desain label terbuka dari penelitian ini, diperlukan suatu penelitian acak terkontrol

untuk mengkonfirmasi hasil ini.

Nyeri neuropatik adalah suatu hal yang umum yang sering mengakibatkan

keterbatasan yang ditimbulkan dari polineuropati diabetes (DPN). Pengobatan

DPN yang menyakitkan sering tidak adekuat dan terbatas oleh efek samping

sistemik dari rejimen yang tersedia saat ini. Patch lidokain 5% memiliki

persetujuan dari US Food and Drug Administration untuk pengobatan neuralgia

post-herpetik. Potensi manfaat dari patch lidokain 5% pada DPN adalah

rendahnya efek samping sistemik dan interaksi minimal dengan obat lain.

Pemberian dosis yang disetujui untuk neuralgia post-herpetik yaitu 3 patch selama

maksimal 12 jam dalam waktu 24 jam memiliki manfaat yang terbatas pada DPN,

dimana hanya ada satu kasus yang dipublikasikan pengobatan dengan lidokain 5%

patch. Kami disini melaporkan sebuah studi label terbuka mengenai patch lidokain

5% pada 56 pasien dengan DPN yang menyakitkan dan menilai keamanan dan

tolerabilitas dari rejimen dosis yang lebih tinggi dan lebih fleksibel.

PASIEN

Protokol penelitian telah disetujui oleh dewan peninjau institusional dari 3

situs yang berpartisipasi (Rochester, NY, Birmingham, Ala, dan Jacksonville,

Fla), dan semua pasien telah diberikan informed consent. Kriteria inklusi adalah

adanya DPN yang menyakitkan yang didiagnosis secara klinis dengan durasi

minimal 3 bulan, tingkat rata-rata rasa sakit untuk minggu awal minimal 4 pada

Brief Pain Inventory (BPI) skala skor 0 - 10 untuk rata-rata nyeri, setidaknya 1

jam nyeri moderat atau berat pada skala penilaian nyeri verbal sehari-hari pada 3

bulan sebelumnya, rejimen obat analgesik yang stabil dan dosis selama minimal 1

minggu sebelum kunjungan awal (meskipun bukan kriteria spesifik, subyek yang

menerima trisiklik antidepresan telah menerima dosis stabil selama >30 hari); dan

level hemoglobin A1c tidak lebih dari 0,13% dari total hemoglobin. Kriteria

eksklusi adalah rasa sakit lain yang lebih parah daripada DPN yang menyakitkan,

lesi kulit terbuka di daerah dimana patch itu harus ditempelkan, riwayat

pengobatan sebelumnya dengan lidokain topikal, hipersensitivitas terhadap

lidokain atau anestesi golongan amida, sedang menggunakan pengobatan dengan

agen antiaritmia golongan I, riwayat penggunaan alkohol berlebihan atau

penggunaan narkoba, dan riwayat dari percobaan bunuh diri atau niat atau rencana

bunuh diri saat ini. Pasien yang terdaftar menjalani penilaian pada awalnya

dengan rasa DPN yang menyakitkan baik dengan atau tanpa allodynia mekanik.

PROSEDUR

Pengobatan terdiri dari pemakaian sehari-hari langsung ke daerah dimana

nyeri DPN terasa paling maksimal hingga 4 patch lidokain (18 jam dan 6 jam

tanpa patch per hari) selama 3 minggu. Patch bisa dipotong, dan cara

pemakaiannya menurut keleluasaan subyek; sebuah upaya yang dilakukan pada

setiap periode dosis untuk menutupi seluruh daerah yang sakit dengan patch

lidokain. Peningkatan terapi sebelum terapi analgesik stabil atau penggunaan

analgesik baru tidak diperbolehkan selama masa studi. Sebagaimana ditentukan

dalam protokol, pasien pada 1 dari 3 lokasi studi dirawat selama 5 minggu

tambahan, tapering dari terapi analgesik bersamaan diperbolehkan sementara

mempertahankan pengendalian nyeri secara adekuat.

Pasien mengisi tingkat rata-rata nyeri BPI pada buku catatan harian yang

telah disediakan. Penilaian juga dilakukan dengan McGill Pain Questionnaire

bentuk pendek (SF-MPQ) sensorik, afektif, total, dan skala nyeri analog visual,

pereda rasa nyeri BPI, kualitas tidur, gangguan rasa nyeri BPI pada kegiatan

sehari-hari, skor depresi Beck Depression Inventory, dan skor mood Profile of

Mood States. Darah diambil pada kunjungan skrining dan pada akhir minggu

ketiga untuk menilai tingkat hemoglobin A1c. Sampel untuk pengukuran kadar

plasma lidokain diperoleh sekitar 10 sampai 12 jam setelah penggunaan patch

terakhir pada akhir minggu pengobatan ke-1 dan 3.

ANALISIS STATISTIK

Variabel outcome utama adalah perubahan rata-rata tingkat nyeri setiap

hari dari awal sampai minggu ketiga. Pengukuran outcome sekunder mengenai

perubahan dari awal sampai minggu ketiga dan dari awal sampai minggu ke-8

diantaranya pengukuran tambahan nyeri (kualitas nyeri SFMPQ dan skala

intensitas dan pereda nyeri BPI), pengukuran kualitas hidup yang terkait

kesehatan (QOL) seperti kualitas tidur, nyeri, depresi, dan mood, serta penilaian

keamanan dan tolerabilitas.

Kami melakukan analisis pada data dari semua pasien yang data dasar dan

data pasca-dasarnya tersedia. Penilaian akhir dilakukan pada saat semua pasien

menghentikan penggunaan rejimen obat studi lebih cepat untuk alasan apapun.

Semua pasien dimasukkan dalam analisis keamanan. Analisis dilakukan dengan

menggunakan software SAS, versi 8.2 (SAS Institute, Cary, NC). Kami

menggunakan analisis varians repeated-measures 2-arah dengan istilah untuk

kunjungan (nilai dasar vs minggu ke-3 atau minggu ke-8) dan kelompok pasien

(allodynia [DPNA] vs tanpa allodynia [DPNNA]) untuk membandingkan

perubahan variabel hasil sesama kelompok dan antarkelompok dari awal sampai

minggu ke-3 pada sampel total dan dari awal sampai minggu ke-8 pada

subkelompok pasien yang diperbolehkan untuk menggunakan terapi analgesik

secara bersamaan. Uji McNemar digunakan untuk perbandingan kualitas tidur

dalam kelompok. Analisis efek samping bersifat deskriptif. Two-tailed P≤ .05

dianggap signifikan secara statistik.

HASIL

Kami mendata 56 pasien dengan DPN yang menyakitkan, 19 pasien

berada dalam kelompok DPNA dan 37 berada di kelompok DPNNA. Pasien

dengan DPNA dan DPNNA tidak berbeda sehubungan dengan usia, jenis kelamin,

etnis, atau intensitas nyeri awal yang ditulis dalam buku harian nyeri harian pada

independent-sampel t test.

Peningkatan signifikan ditemukan pada target utama dari perubahan

tingkat nyeri harian dari minggu awal sampai minggu ke-3, total SF-MPQ, nilai

analog sensorik, afektif, dan visual, dan skor pereda nyeri BPI dalam sampel total

pasien (Tabel 1 dan Gambar). Secara keseluruhan, 37 (70%) dari 53 pasien pada

minggu ke-3 tingkat nyeri menunjukkan penurunan minimal 30% pada tingkat

rata-rata mingguan nyeri dari awal sampai minggu ke-3, termasuk 13 (68%) dari

19 pasien dengan DPNA dan 24 (71%) dari 34 pasien dengan DPNNA.

Selanjutnya, 6 pasien dengan DPNA (32%) dan 17 pasien dengan DPNNA (50%)

menunjukkan penurunan lebih besar dari 50% pada tingkat rata-rata mingguan

nyeri dari minggu awal sampai minggu ke-3.

Pengobatan juga disertai dengan perbaikan yang signifikan dari awal

sampai minggu ke-3 dalam sampel total kualitas tidur dan semua aspek dari

gangguan nyeri yang dinilai oleh BPI (Tabel 2). Peningkatan signifikan juga

terlihat di Inventarisasi skor depresi Beck Depression Inventory dan Profile of

Mood States mengenai ketegangan-kecemasan, depresi-kekesalan, kemarahan-

permusuhan, kelelahan-inersia, dan total skala gangguan mood pada total sampel

(Tabel 2). Tidak ada interaksi yang signifikan antara kunjungan dan kelompok

pasien dalam analisis varians repeated-measures, yang menunjukkan bahwa

pasien dalam kelompok DPNA dan DPNNA tidak berbeda dalam hal sejauh mana

mereka mengalami perbaikan dengan pengobatan dengan pengukuran apapun

yang menemukan perbaikan tersebut signifikan dalam sampel total pasien.

Dalam subkelompok pasien yang dirawat untuk 5 minggu tambahan,

selama tapering terapi analgesik bersamaan yang diizinkan (n = 28), 7 pasien

menjalani tapering gabapentin, hidroklorida amitriptyline, atau terapi tramadol

hidroklorida. Tiga pasien mengalami penghentian lengkap dari terapi obat nyeri

secara bersamaan (2 dari gabapentin dan 1 dari amitriptyline), dan 4 pasien

mempertahankan dosis rendah, termasuk 2 yang menerima gabapentin (50% dan

pengurangan 67%), 1 menerima tramadol (50% pengurangan), dan 1 menerima

amitriptyline (25% pengurangan). Tidak ada pasien yang memerlukan

peningkatan dosis obat nyeri mereka secara bersamaan. Dalam keseluruhan

subkelompok, peningkatan rasa sakit dan kualitas hidup yang dipertahankan untuk

semua ukuran outcome pada minggu ke-8 yang menunjukkan manfaat signifikan

pada minggu ke-3 dalam sampel lengkap kecuali untuk skor afektif dan kualitas

tidur SF-MPQ, di samping itu, aktivitas meningkat secara signifikan dalam

subkelompok pada minggu ke-8. Pada 7 pasien yang menjalani tapering dosis obat

bersamaan pada subkelompok ini, perbaikan yang signifikan dari tingkat nyeri

harian, sensorik SF-MPQ dan total skor pereda nyeri BPI, dan kelelahan-inersia,

tetapi tidak dengan ukuran-ukuran lain, yang ditemukan di akhir periode 5 minggu

pengobatan tambahan.

Dari 56 pasien yang terdaftar, 1 orang mengundurkan diri sebelum

pemberian dosis dan 4 orang mengalami efek samping sekunder selama masa

studi 3-minggu (7,3%). Dari efek samping ini, 2 kasus diperkirakan berhubungan

dengan obat-obatan yang dipakai dalam studi yaitu nyeri atau rasa terbakar pada

tempat penempelan. Tidak ada efek samping sistemik yang dilaporkan, dan tidak

ada efek samping yang serius terjadi selama penelitian. Lima pasien melaporkan

sensasi terbakar di lokasi penempelan, 2 memiliki eksaserbasi nyeri, 1 memiliki

ruam papular, dan 1 mengalami reaksi fotosensitifitas. Rata-rata ± SD tingkat

lidokain plasma untuk kohort tidak berbeda secara signifikan antara akhir minggu

pengobatan 1 (24,1 ± 19,7 ng / mL) dan 3 (28,2 ± 23,0 ng / mL), tingkat ini jauh

di bawah kadar lidokain serum terkait dengan efek antiaritmik (1,5 mg / mL [6,4

µmol / L]) atau toksisitas (5.0 mg / mL [21,4 μmol / L])

PEMBAHASAN

Dalam penelitian label terbuka, patch lidokain 5% secara signifikan dapat

mengurangi rasa sakit dan meningkatkan kualitas hidup pada pasien dengan DPN

yang menyakitkan. Meskipun regresi pada rata-rata dan efek plasebo tidak dapat

dikesampingkan, respon menguntungkannya konsisten pada semua pengukuran,

terjadi pada pasien apakah mereka memiliki allodynia atau tidak, dan bertahan

sampai 8 minggu pengobatan. Setelah 3 minggu pengobatan, dua pertiga pasien

menunjukkan penurunan minimal 30% dalam rata-rata tingkat nyeri harian, suatu

temuan klinis peredaan nyeri yang penting.

Beberapa uji klinis nyeri neuropatik telah membagi pasien ke dalam kelompok

dengan atau tanpa allodynia. Perbedaan ini mungkin tidak hanya penting dalam

memahami patofisiologi nyeri neuropatik tetapi juga memiliki konsekuensi dalam

pengobatannya. Namun demikian, tidak ada perbedaan antara pasien dalam

kelompok DPNA dan DPNNA dalam hal besarnya peningkatan di salah satu rasa

sakit dan ukuran hasil QOL, yang menunjukkan bahwa pengobatan dengan patch

lidokain 5% mungkin memiliki efektivitas yang sebanding dalam 2 kelompok.

Adalah penting untuk menekankan bahwa allodynia dapat disebabkan oleh

mekanisme patofisiologis yang berbeda dan bahwa penilaian mekanisme nyeri

tertentu dapat dikaitkan dengan respon pengobatan.

Tujuan sekunder dari penelitian ini adalah untuk menguji apakah

pengobatan dengan patch lidokain 5% mengurangi dampak negatif dari DPN yang

menyakitkan pada aktivitas hidup sehari-hari dan perbaikan stres psikologis. Kami

menemukan perbaikan yang signifikan dalam semua pengukuran gangguan nyeri,

2 pengukuran depresi, kemarahan-permusuhan, kelelahan-inersia, kecemasan

ketegangan, dan total gangguan mood. Sebuah efek pengobatan yang

menguntungkan terhadap QOL belum ditunjukkan secara seragam dalam uji klinis

analgesik pada pasien dengan nyeri neuropatik. Hasil ini menunjukkan bahwa

tolerabilitas yang sangat baik dari patch lidokain 5% memberikan perbaikan

dalam kualitas hidup yang mungkin jarang terjadi dengan pengobatan lain dengan

toleransi yang lebih buruk.

Tujuan tambahan adalah untuk menentukan keamanan dan tolerabilitas

pada pasien dengan DPN yang menggunakan 4 patch lidokain dengan periode

aplikasi dari 18 jam dan 6 jam tidak menggunakan. Data dari studi farmakokinetik

sebelumnya pada pasien yang sehat menunjukkan bahwa penggunaan 4 patch

selama 18 jam/hari menghasilkan kadar lidokain dalam darah yang aman, dengan

profil efek samping yang tidak berbeda dari yang ditemukan pada batasan dosis

yang disetujui oleh US Food and Drug Administration. Rejimen ini dipilih karena

DPN yang menyakitkan memberikan gejala bilateral pada ekstremitas bawah dan

semakin memberat pada malam hari. Penggunaan 4 patch untuk 18 jam/hari

membuat pasien tidak perlu lagu memotong patch untuk menempelkan jumlah

yang sama untuk kedua kaki dan memungkinkan patch untuk ditempelkan

sepanjang malam dan hampir sepanjang hari. Tidak ada efek samping yang

signifikan yang ditemukan dalam penelitian ini dengan rejimen ini, dan hasilnya

menunjukkan bahwa tidak ada akumulasi sistemik lidokain selama masa

pengobatan 3 minggu. Konsentrasi obat minimal pada pasien dengan DPN mirip

dengan konsentrasi minimum obat yang dilaporkan sebelumnya pada partisipan

sehat yang menggunakan 4 patch selama 18 jam/hari.

Kesimpulannya, rejimen dosis yang lebih fleksibel patch lidokain 5%

dapat ditoleransi, dan respon menguntungkan menunjukkan bahwa hal itu

mungkin merupakan pengobatan yang efektif untuk pengelolaan DPN yang

menyakitkan. Sebuah penelitian doubleblind, acak, terkontrol harus dilakukan

untuk mengkonfirmasi pengamatan kami.