osteomielitis

18
OSTEOMIELITIS Latar Belakang Tulang adalah bagian tubuh manusia yang sangat penting, karena begitu besarnya fungsi tulang, antara lain tempat pembentukan sel darah, melindungi organ-organ penting, sebagai alat gerak pasif, dan lain-lain. Keabnormalan tulang akan berefek pada aktivitas kehidupan. Walau tulang memiliki struktur yang kuat serta berbagai komponen didalamnya, banyak hal yang dapat mengancam keberadaanya yang dapat menimbulkan suatu penyakit atau kelainan-kelainan pada tulang. Hal-hal tersebut antara lain seperti terkena fraktur tulang, infeksi dari suatu bakteri, dan kelainan akibat dari mekanisme dalam tubuh sendiri. Penyakit atau kelainan pada tulang dapat terkena pada semua umur dan jenis kelamin. Pada anak-anak dapat ditemukan kelainan tulang yang disebabkan oleh infeksi pada tulang atau pada bagian lunak tulang akibat dari suatu bakteri atau kontaminasi pada fraktur terbuka yang dikenal sebagai osteomielitis. Kelainan ini dapat menimbulkan rasa nyeri serta pembengkakan yang pada anak-anak dapat mengganggu aktivitas mereka. Jika tidak segera ditangani akan timbul gejala klinis yang lebih serius.

Upload: lusydianajacob

Post on 19-Feb-2016

10 views

Category:

Documents


0 download

DESCRIPTION

makalah osteomelitis

TRANSCRIPT

Page 1: Osteomielitis

OSTEOMIELITIS

Latar Belakang

Tulang adalah bagian tubuh manusia yang sangat penting, karena begitu besarnya

fungsi tulang, antara lain tempat pembentukan sel darah, melindungi organ-organ

penting, sebagai alat gerak pasif, dan lain-lain. Keabnormalan tulang akan berefek pada

aktivitas kehidupan.

Walau tulang memiliki struktur yang kuat serta berbagai komponen didalamnya,

banyak hal yang dapat mengancam keberadaanya yang dapat menimbulkan suatu

penyakit atau kelainan-kelainan pada tulang. Hal-hal tersebut antara lain seperti terkena

fraktur tulang, infeksi dari suatu bakteri, dan kelainan akibat dari mekanisme dalam

tubuh sendiri.

Penyakit atau kelainan pada tulang dapat terkena pada semua umur dan jenis

kelamin. Pada anak-anak dapat ditemukan kelainan tulang yang disebabkan oleh infeksi

pada tulang atau pada bagian lunak tulang akibat dari suatu bakteri atau kontaminasi pada

fraktur terbuka yang dikenal sebagai osteomielitis. Kelainan ini dapat menimbulkan rasa

nyeri serta pembengkakan yang pada anak-anak dapat mengganggu aktivitas mereka. Jika

tidak segera ditangani akan timbul gejala klinis yang lebih serius.

Anamnesis

Keluhan utama : Seorang anak laki-laki usia 10 tahun dengan keluhan nyeri terus

menerus pada lutut kanannya selama beberapa hari.

Keluhan tambahan : - Menderita sakit tenggorokan 1 minggu sebelumnya

- Kesulitan mengangkat tungkai kanan

Nyeri adalah alasan konsultasi rematologis yang paling sering dijumpai, tetapi sering

tidak jelas sehingga diperlukan pertanyaan spesifik. Derajat nyeri tidak berkaitan

langsung dengan keparahan penyakit.1 Pertanyaan yang dapat diajukan, yaitu :

1. Identitas pasien (nama,usia si anak)?

Page 2: Osteomielitis

2. Apa saja keluhan yang dialami?

3. Di mana nyeri terasa?

4. Sudah berapa lama si anak merasakan nyeri?

5. Apakah nyeri menyebar ke tempat lain?

6. Tunjukkan titik yang paling nyeri

7. Apakah nyeri menjalar ke lengan atau tungkai ?1

Pemeriksaan

Fisik

1. Inspeksi (Look) : - tidak tampak deformitas

- kulitnya tampak normal

2. Palpasi (Feel) : tidak teraba pembengkakan, terdapat rasa nyeri pada

tungkai kanan

3. Pergerakan (Move) : kesulitan mengangkat tungkai kanan

4. Suhu tubuh : 39°C

Laboratorium Leukosit : 15.000/μL

Analisis darah dapat memperlihatkan peningkatan hitung darah lengkap dan laju

endap darah, yang mengisyaratkan adanya infeksi yang sedang berlangsung.

Pada fase akut ditemukan CRP yang meninggi, laju endap darah yang meninggi dan

leukositosis.2

Penunjang

1. Pemeriksaan Radiologik

Pada fase akut gambaran radiologik tidak menunjukkan kelainan. Pada fase

kronik ditemukan suatu involukrum dan sekuester.

Misalnya :

- X-ray : rontagen untuk sendi/tulang yang terkena (untuk lesi litik,reaksi

periosteal: membutuhkan waktu 2 minggu untuk timbulnya abnormalitas).

- MRI ( magnetic resonance imaging ) untuk mengidentifikasi

involukrum/sekuestrum.

Page 3: Osteomielitis

- CT-scan tulang : Scan tulang dengan menggunakan nukleotida berlabel

radioaktif dapat memperlihatkan peradangan di tulang.

2. Kultur pus dan cairan infeksi (biopsi tulang)

3. Isotope bone scan (technetium).3

Work Diagnosis

Manifestasi utama yang timbul : nyeri sendi atau tulang, nyeri tekan, kemerahan

dengan atau tanpa pembengkakan,demam.3 Osteomielitis adalah infeksi tulang dan

sumsum tulang. Osteomielitis akut terutama ditemukan pada anak-anak. Umumnya

infeksi pada tulang panjang dimulai pada metafisis. Tulang yang sering terkena ialah

femur bagian distal, tibia bagian proksimal, humerus, radius, dan ulna proksimal dan

distal, serta vertebra.4 Osteomielitis terjadi karena penyebaran infeksi dari darah

(osteomielitis hematogen) atau yang lebih sering, setelah kontaminasi fraktur terbuka

atau reduksi (osteomielitis eksogen atau non-hematogen). Luka tusuk pada jaringan lunak

atau tulang akibat gigitan hewan,manusia atau penyuntikan intramuskulus dapat

menyebabkan osteomielitis ekosgen.

Gejala-gejala osteomielitis hematogen pada anak-anak antara lain adalah

demam,menggigil,dan keenganaan menggerakkan anggota badan yang sakit. Pada

orang dewasa, gejala mungkin samar dan berupa demam, lemah, dan malese. Infeksi

saluran napas, saluran kemih, telinga, atau kulit sering mendahului osteomielitis

hematogen.

Osteomielitis eksogen biasanya disertai tanda-tanda cedera dan peradangan di tempat

nyeri. Terjadi demam dan pembesaran kelenjar getah bening regional. 5

Diagnosis Banding

Gambaran radiologik osteomielitis dapat menyerupai gambaran penyait-penyakit

lain pada tulang, diantaranya adalah tumor ganas primer tulang. Destruksi tulang, reaksi

periosteal, pembentukan tulang baru, dan pembengkakan jaringan lunak, dijumpai juga

pada osteosarkoma dan Ewing sarkoma.

1. Osteosarkoma

Page 4: Osteomielitis

Osteosarkoma seperti halnya osteomielitis, biasanya mengenai metafisis tulang

panjang sehingga pada stadium dini sangat sukar dibedakan dengan osteomielitis.

Pada stadium yang lebih lanjut, kemungkinan untuk membedakan lebih besar karena

pada osteosarkoma biasanya ditemukan pembentukan tulang yang lebih banyak serta

adanya infiltrasi tumor yang disertai penulangan patologik ke dalam jaringan lunak.

Juga pada osteosarkoma ditemukan segitiga Codman.4

2. Ewing sarkoma

Pada tulang panjang, Ewing sarkoma biasanya mengenai diafisis; tampak destruksi

tulang yang bersifat infiltratif, reaksi periosteal yang kadang-kadang menyerupai kulit

bawang yang berlapis-lapis dan massa jaringan lunak yang besar.4

3. Juvenil Rematoid Artritis

Artritis Reumatoid Juvenil adalah suatu peradangan persendian (artritis) menahun

(kronis), yang sudah timbul sebelum usia 16 tahun (mirip artritis reumatoid pada

dewasa). Artritis Reumatoid Juvenil (ARJ) paling sering pada anak, dan merupakan

kelainan yang paling sering menyebabkan kecacatan. Ditandai dengan kelainan

karakteristik yaitu sinovitis idiopatik dari sendi kecil, disertai dengan pembengkakan

dan efusi sendi. Ada 3 tipe ARJ menurut awal penyakitnya yaitu: oligoartritis

(pauciarticular disease), poliartritis dan sistemik.

Gejala klinik : Gejala klinis utama yang terlihat secara obyektif adalah artritis,

dimana sendi yang terkena teraba hangat dan biasanya tidak terlihat eritema. Secara

klinis artritis ditentukan dengan menemukan salah satu dari gejala pembengkakan

atau efusi sendi; atau dengan menemukan paling sedikit 2 gejala inflamasi sendi,

yaitu gerakan sendi yang terbatas, nyeri atau sakit pada pergerakan dan panas.

Pembengkakan disebabkan oleh edema jaringan lunak periartikular, efusi intra-

artikular, atau dari hipertofi membran sinovial. Rasa nyeri atau sakit sendi pada

pergerakan biasanya tidak begitu menonjol, namun gerakan aktif atau pasif tertentu,

terutama gerakan yang ekstrim, dapat memicu nyeri. Pada anak kecil yang lebih jelas

adalah kekakuan sendi pada pergerakan terutama pada pagi hari. Gejala

Page 5: Osteomielitis

konstitusional yang dapat muncul antara lain anoreksia, penurunan berat badan, gejala

gastrointestinal dan gagal tumbuh. Kelelahan (fatigue) dapat muncul pada tipe

poliartritis dan sistemik, ditandai dengan peningkatan kebutuhan tidur, merasa lemas

dan iritabilitas.

Tipe onset poliartritis terdapat pada penderita yang menunjukkan gejala artritis

pada lebih dari 4 sendi, sedangkan tipe onset oligoartritis bila mengenai 4 sendi atau

kurang. Pada tipe oligoartritis sendi besar lebih sering terkena dan biasanya di daerah

tungkai. Keterlibatan sendi kecil di tangan menunjukkan perkembangan ke arah

poliartritis. Selain itu dapat ditemukan atrofi otot ekstensor (seperti vastus lateralis

dan quadriceps) dan kontraktur otot fleksor. Pada tipe poliartritis lebih sering terdapat

pada sendi-sendi jari dan biasanya simetris, tetapi di samping itu dapat ditemukan

pula pada sendi lutut, pergelangan kaki, dan siku. Tipe onset sistemik ditandai oleh

demam intermiten dengan puncak tunggal atau ganda lebih dari 39oC selama dua

minggu atau lebih, artritis, dan biasanya disertai kelainan sistemik lain berupa ruam

reumatoid linier di tubuh atau ekstremitas, serta kelainan viseral (hepatosplenomegali,

serositis, limfadenopati). Ruam juga memberat dengan adanya demam.

Klinis

Diagnosis terutama berdasarkan klinis. Penyakit ini paling sering terjadi pada

umur 1-3 tahun. Nyeri ekstremitas seringkali menjadi keluhan utama pada awal

penyakit. Gejala klinis yang menyokong kecurigaan kearah ARJ yaitu kekakuan sendi

pada pagi hari, ruam rematoid, demam intermiten, perikarditis, uveitis kronik,

spondilitis servikal, nodul rematoid, tenosinovitis.

Laboratorium

Pemeriksaan laboratorium dipakai sebagai penunjang diagosis. Bila diketemukan

Anti Nuclear Antibody (ANA), Faktor Reumatoid (RF) dan peningkatan C3 dan C4

maka diagnosis ARJ menjadi lebih sempurna.

Patofisiologi

Page 6: Osteomielitis

Penyebab ARJ masih belum diketahui dan diakui pula bahwa ARJ sebetulnya

merupakan sekumpulan penyakit yang tidak homogen. Terdapat banyak sekali faktor

etiologi yang dapat menyebabkan gejala klinis ARJ dengan berbagai faktor penyebab

seperti infeksi, autoimun, trauma, stress, serta faktor imunogenetik. Apa pun

penyebabnya, patogenesis ARJ kemungkinan melibatkan pola respons pejamu

terhadap faktor penyebab tersebut.

Dalam patofisiologi JRA, setidak-tidaknya ada 2 hal yang perlu diperhitungkan yaitu

hipereaktifitas yang berhubungan dengan HLA dan pencetus lingkungan yang

kemungkinannya adalah virus. Penyebab gejala klinis ARJ antara lain infeksi

autoimun, trauma, stres, serta faktor imunogenetik.

Pada ARJ sistem imun tidak bisa membedakan antigen diri. Antigen pada ARJ

adalah sinovia persendian. Hal ini terjadi karena genetik, kelainan sel T supresor,

reaksi silang antigen, atau perubahan struktur antigen diri.

4. Artritis septik/Infektif/Artritis Bakterialis

Etiologi pada artritis septik disebabkan oleh mikrobiologis antara lain

Staphylococcus aureus, S.pyogenes, Streptokokus β-hemolitikus grup B, H.influenzae

(tipe b), Neisseria gonorrhoeae, E.coli, Salmonella, P.aeruginosa, parvovirus,

hepatitis B, mumps, Mycoplasma pneumoniae, Mycobacterium tuberculosis.

Faktor predisposisi : artritis yang sudah ada sebelumnya (terutama reumatoid), injeksi

intra-artikular, implan logam, trauma, osteomielits disekitarnya, kortikosteroid,

kegansan penyalahgunaan obat intravena.3

Gambaran klinis : Nyeri dan pembengkakan sendi lutut, umumnya monoartikuler

(90%), terutama pada sendi lutut, umumnya ada penyakit yang mendasari, umumnya

demam, dan penurunan ROM (range of mtion).

Patogenesis : Bakteri patogen mencapai ruang sendi melalui : secara hematogen

(>50%), penyebaran dari infeksi kulit atau tulang sekitar sendi dan inokulasi

langsung.

Patofisiologi : Bakteri mencapai ruang sendi kemudian menginfeksi pada sinovium

bakteri mengalami proliferasi dan infiltrasi PMN dan sel inflamasi lain pada

membran sinovial menimbulkan respon inflamasi berupa :6

Page 7: Osteomielitis

a. memicu degerasi kartilago diperantai sitokinin dan reaksi enzimatik

b. neovaskularisasi

c. pembentukan jaringan granulisasi

Bila tidak diterapi secara tepat dapat terjadi keadaan irrevisible:

a. subchondral bone loss

b. destruksi kartilago

Etiologi

Osteomielitis adalah inflamasi akut maupun kronik pada tulang yang disebabkan oleh

infeksi oleh bakteri pyogenik. Penyebab pada osteomielitis yakni :

Mikrobiologis

- Staphylococus aureus, Streptococcus pyogenes, Haemophilus influenzae (tipe b),

Salmonella typhi,Escherichia coli,Pseudomonas aeruginosa,anaerob

- Mycobacterium tuberculosis, aktinomikosis,penyakit hidatid.3

Infeksi dapat terjadi secara :

a. Hematogen : Pada anak dan orang dewasa asalnya terutama infeksi hematogen.

Staphylococcus akan masuk aliran darah dari fokus yang jauh seperti kulit,

tenggorok, tonsil atau gigi.

b. Non-Hematogen/eksogen :

- Kontaminasi dari luar : fraktur terbuka, tindakan operasi pada tulang,

trauma,dan luka tembak.

- Perluasan infeksi jaringan ke tulang di dekatnya

Misalnya osteomielitis mandibula disebabkan oleh infeksi gigi atau suatu

infeksi tulang mastoid disebabkan oleh otitis media acuta. Tulang yang biasanya

terkena ialah femur, tibia, humerus dan radius.

Epidemiologi

Osteomielitis akut terutama ditemukan pada ank-anak. Umumnya infeksi pada

tulang panjang dimulai pada metafisis. Tulang yang sering terkena ialah femur bagian

distal, tibia bagian proksimal, humerus, radius dan ulna bagian proksimal dan distal, serta

vertebra. Infeksi akut tulang terutama terjadi pada tulang yang sedang tumbuh, tersering

Page 8: Osteomielitis

pada usia 2-10 tahun. Anak laki-laki 3 kali lebih sering daripada anak

perempuan,mungkin karena lebih sering kena trauma.7

Patofisiologi

Osteomielitis adalah infeksi pada tulang dan sumsum tulang yang dapat

disebabkan oleh bakteri,virus,atau proses spesifik (misalnya tuberkulosa,jamur).

Pembagian osteomielitis yang lazim dipakai :

1. Osteomielitis primer yang disebabkan penyebaran secara hematogen dari fokus lain.

Osteomielitis primer dapat dibagi menjadi osteomielitis akut dan kronik.

Osteomielitis akut merupakan radang bagian lunak tulang, yaitu isi sumsum tulang,

saluran Havers dan periosteum. Bagian yang keras tidak terkena; hanya karena

kerusakan sekunder akibat gangguan peredaran darah, maka sebagian akan mati.

2. Osteomielitis sekunder atau osteomielitis per kontinuitatum yang disebabkan

penyebaran kuman dari sekitarnya,seperti bisul dan luka.

Osteomielitis selalu dimulai dari daerah metafisis karena pada daerah tersebut peredaran

darahnya lambat dan banyak mengandung sinusoid. Penyebaran osteomielitis dapat

terjadi :

1. Penyebaran ke arah korteks, membentuk abses subperiosteal dan selulitis pada

jaringan sekitarnya.

2. Penyebarannya menembus periosteum membentuk abses jaringan lunak. Abses dapat

menembus kulit melalui suatu sinus dan menimbulkan fistel. Abses dapat menyumbat

atau menekan aliran darah ke tulang dan mengakibatkan kematian jaringan tulang

(sekuester).

3. Penyebaran ke arah medula

4. Penyebaran ke persendian, terutama bila lempeng pertumbuhannya intraartikuler

misalnya sendi panggul pada anak-anak. Penetrasi ke epifisis jarang terjadi.2

Perjalanan penyakit :

Page 9: Osteomielitis

Mula-mula infeksi terjadi pada metafisis atau pada arcus vertebralis tulang

belakang dan pada corpus vertebrae daripada vertebra leher,sebagai abses fokal.

Kemudian menjalar kedua arah, yaitu : ruang sumsum tulang dan ke permukaan tulang

(kortex).

Nanah akan terbentuk di bawah periosteum dan periosteum akan terangkat.

Pembuluh darah akan mengalami trombosis, dan trombosis septik ini akan dan

mengakibatkan septikhemi atau piemi, suatu hal yang ditakutkan pada osteomielitis. Oleh

karena perubahan sekunde, adanya trombus pada pembuluh darah yang mengakibatkan

terganggunya aliran darah, maka tulang akan mengalami nekrosis. Kadang-kadang proses

ini akan menjalar ke epifisis, menembus tulang-rawan sendi, mengenai sendi sehingga

terjadi : arthritis suppurativa.

Tulang nekrotik itu kemudian akan terpisah dari tulang yang sehat oleh kerja

osteoklas,membentuk sekuester. Menurut letaknya dikenal sekuester perifer, sekuester

sentral, dan sekuester total. Bilamana masa akut penyakit telah lewat,maka osteoblas

yang berasal dari periosteum akan membentuk tulang baru di sekitar sekuester dan

disebut involucrum. Involucrum mempunyai lubang disebut cloaca, kadang-kadang

sekuester dapat keluar melalui lubang itu. Jadi, tubuh hanya dapat menutupi tulang yang

nekrotik itu dengan tulang baru tanpa mengabsorpsinya. Juga pada sumsum tulang

ditempatkan tulang baru sehingga densitas tulang bertambah dan terjadi sklerosis tulang.

Proses neoosteogenesis ini menimbulkan gambaran Garre’s sclerosing osteomielitis.

Bila osteomielitis akut tidak diobati dengan cepat atau tidak baik maka akan

terjadi osteomielitis kronik, keadaan ini dapat berlangsung terus menerus sehingga

penderita akhirnya meninggal karena amiloidosis. Tetapi ada juga osteomielitis yang

sejak mula-mula sudah kronik, tanpa disertai gejala-gejala serangan akut. Dalam hal ini,

akan terjadi fokus nanah (abses brodie) yang berbatas jelas, yang terdapat pada : ujung

atas tibia,ujung bawah femur, dan ujung atas humerus.

Dalam keadaan tenang merupakan rongga kecil dikelilingi oleh tulang dan terisi

cairan jernih. Pada masa eksaserbasi maka rongga ini akan terisi nanah,tempat dapat

ditemukan stafilokokus. Pada histologik osteomielitis kronik tampak 2 unsur yaitu

nekrosis supuratif dan iskhemik serta pemulihan jaringan ikat dan tulang.7

Page 10: Osteomielitis

Faktor resiko

Faktor predisposisi ditentukan oleh umur,sex,trauma yakni berupa fraktur

komplet, infeksi gigi(rahang), pascaoperasi jantung(sternum),infeksi jaringan lunak,

penyakit sel sabit,implan logam, diabetes melitus (kaki), penyakit vaskular perifer (kaki).3

Komplikasi

Komplikasinya meliputi osteomielitis kronik, artritis septik, fraktur, amiloidosis,

bakterimia dengan endokarditis dan timbulnya karsinoma sel skuamosa dalam saluran

sinus.8

Penatalaksanaan

Medical Mentosa

- Antibiotik spektrum luas yang efektif terhadap gram positif maupun gram negatif.

Antibiotik dapat diberikan pada individu yang mengalami fraktur tulang atau luka

tembus jaringan lunak yang mengelilingi suatu tulang sebelum tanda-tanda infeksi

timbul. Apabila infeksi tulang memang terjadi, diperlukan terapi antibiotik

agresif. Contoh antibiotik : golongan penisilin, golongan sefalosporin gen III,

golongan kuinolon, aminoglikosida.

- Perawatan di rumah sakit

- Pemeriksaan biakan darah

- Pengobatan suportif dengan pemberian infus

- Tindakan pembedahan

Indikasi untuk melakukan tindakan pembedahan ialah :

a. adanya abses

b. rasa sakit yang hebat

c. adanya sekuester

d. bila mencurigakan adanya perubahan ke arah keganasan (karsinoma

epedermoid). Saat yang terbaik untuk melakukan tindakan pembedahan

adalah bila involukrum telah cukup kuat untuk mencegah terjadinya

fraktur pascapembedahan.2

Page 11: Osteomielitis

Non Medical Mentosa

- Tirah baring dan imobilisasi anggota gerak yang terkena hingga inflamasi

sendi/tulang menghilang.

- Fisioterapi intensif.3

Pencegahan

Sasaran utamanya adalah pencegahan osteomielitis. Penanganan infeksi lokal

dapat menurunkan angka penyebaran hematogen. Penanganan infeksi jaringan lunak pada

mengontrol erosi tulang. Pemilihan pasien dengan teliti dan perhatian terhadap

lingkungan operasi dan teknik pembedahan dapat menurunkan insiden osteomielitis

pascaoperasi.

Antibiotika profilaksis, diberikan untuk mencapai kadar jaringan yang memadai

saat pembedahan dan selama 24 jam sampai 48 jam setelah operasi akan sangat

membantu. Teknik perawatan luka pascaoperasi aseptik akan menurunkan insiden infeksi

superfisial dan potensial terjadinya osteomielitis.3

Prognosis

Pada osteomielitis akut prognosis baik bila di diagnosa dini, cepat dan tepat.

Jika diagnosa terlambat serta tindakan pengobatan tidak tepat maka menjadi osteomielitis

yang kronik (prognosis buruk) dapat menyebabkan resiko amputasi sampai dengan

kematian.

Kesimpulan

Pada kasus dalam skenario 4, anak tersebut menderita osteomielitis akut. Gejala-

gejala yang ditunjukan seperti nyeri pada lutut kanan, demam, kesulitan mengangkat

tungkai kanan, serta adanya penyakit terdahulu yaitu radang tenggorok sejak 1 minggu

sebelumnya. Perlunya pengetahuan dan penanganan yang baik, tepat, dan segera akan

memperbaiki kondisi dan menghasilkan prognosis yang baik.

Daftar Pustaka

Page 12: Osteomielitis

1. Dacre J, Kopelmen P. Buku saku keterampilan klinis. Jakarta:Penerbit Buku Kedokteran EGC;2004.hal.135-37.

2. Kapita selekta kedokteran. edisi ke-3. Jakarta: Media Aesculapius Fakultas Kedokteran UI;2000.

3. Mandal BK, Wilkins EGL, Dunbar EM, Mayon RT. Lecture notes penyakit infeksi. edisi ke-6. Jakarta:Erlangga Medical Series;2004.hal.193-195.

4. Rasad S. Radiologi diagnostik. edisi ke-2. Jakarta:Fakultas Kedokteran UI;2005.hal.62-68.

5. Corwin EJ. Buku saku patofisiologi. Jakarta:Penerbit Buku Kedokteran EGC;2000.hal.301-302.

6. Sudoyo AW, Setiyohadi B, Alwi I, Simadibrata M, Setiati S. Buku ajar ilmu penyakit dalam.ed 5. Jakarta:InternaPublishing;2009.p.2639-2643.

7. Patologi. Jakarta:Fakultas Kedokteran UI bagian patologi;1996.hal 437.8. Robins, Cotran. Buku saku dasar patologis penyakit.ed 7. Jakarta:Penerbit Buku

Kedokteran EGC;2008.hal.732-735.