ONKOGENESIS

I. PENDAHULUAN

Kanker merupakan penyakit yang disebabkan oleh adanya gangguan pada

proses pengendalian pertumbuhan, lokalisasi dan kematian sel normal.1

Hilangnya mekanisme pengendalian normal ini ditimbulkan karena adanya

mutasi pada ketiga kelompok gen :

1. Proto-onkogen merupakan gen yang mengkode protein-protein yang

berperan dalam mengatur proliferasi sel. Mutasi pada protoonkogen

dapat menyebabkan ketidakaturan proliferasi sel. Kelompok gen

protoonkogen yang mengalami mutasi disebut onkogen.

2. Gen tumor suppressosor merupakan kelompok gen yang berperan dalam

mengatur siklus sel. Pada kanker, mutasi pada gen tumor suppressor

menyebabkan deregulasi pengendalian siklus sel, adhesi sel.

3. Enzim-enzim yang berperan untuk perbaikan DNA. Mutasi pada gen-

gen ini dapat menginduksi terjadinya instabilitas genetik.

Mutasi pada ketiga kelompok gen ini dapat menyebabkan perubahan pada

berbagai ekspresi gen antara lain protein membran, sekresi protein, motilitas

sel.1

II. PROTO-ONKOGEN, GEN TUMOR SUPRESSOR DAN ONKOGEN

Gen-gen normal yang mengatur/mengontrol pertumbuhan sel disebut

protoonkogen yang akan memproduksi protein. Sedangkan onkogen adalah

suatu gen abnormal yang terbentuk karena adanya mutasi pada protoonkogen.

Onkogen bekerja mengaktivasi protein. Peningkatan onkogen merupakan suatu

patologi yang menyebabkan terjadinya aktivasi protein terutama protein yang

berperan pada pembelahan sel atau siklus sel sehingga onkogen menyebabkan

terjadinya degenerasi keganasan.2,3

Pada saat ini diketahui lebih dari 20 jenis oncogen virus (v-onc) yang

masing-masing ada padanannya pada sel normal yaitu protoonkogen (c-onc).

Pada sel normal, protoonkogen mengkode pembuatan peptide yang merangsang

pertumbuhan dan diferensiasi sel, tapi tidak menimbulkan kanker. Sebaliknya

1

protoonkogen yang telah mengalami transformasi menjadi onkogen mengkode

pembuatan peptide yang dapat menimbulkan kanker.4,5

Produk protoonkogen yang merangsang pertumbuhan berupa faktor

pertumbuhan (growth factor), reseptor faktor pertumbuhan (growth-factor

receptor), kinase nonreseptor (non-receptor kinase), transduser sinyal (signal

transducer), faktor transkripsi (transcription), dan protein nukleus (nuclear

protein).2,6

Tumor tidak hanya terjadi akibat aktifasi onkogen yang berlebihan tetapi

dapat juga akibat hilangnnya atau tidak aktifnya gen yang bekerja menghambat

pertumbuhan sel yang disebut anti-onkogen atau gen tumor suppressor. Pada

pertumbuhan dan diferensiasi normal. Anti-onkogen bekerja menghambat

pertumbuhan dan merangsang diferensiasi sel. Beberapa anti-onkogen ialah gen

p53, Rb (retinoblastoma), APC (adenomatous polyposis coli), WT (wiliam’s

Tumor), DCC dan NF-2. Dari beberapa antionkogen tadi, yang sering

ditemukan mengalami mutasi adalah p53 dan Rb yang akan mengakibatkan

pembelahan sel secara neoplastik.7,8

III. PRODUK ONKOGEN

Protein yang diproduksi oleh onkogen disebut onkoprotein, suatu

polypeptide yang dapat digolongkan dalam 5 kategori :4

1. Faktor pertumbuhan (growth factor)

Faktor pertumbuhan adalah suatu peptide yang merangsang

pertumbuhan dengan mengaktifkan sintese DNA dan mitose sel.

Dikenal peptide berupa polypeptide yang mempunyai molekul besar

yang bekerja melalui jalur tyrosine kinase dan neuropeptide yang

mempunyai molekul kecil yang beekrja melalui kalur non tyrosine

kinase, seperti jalur serine-threonine kinase.4,9

Ada bermacam-macam faktor pertumbuhan, antara lain:

1. EGF = Epidermal Growth Factor

2. FGF = Fibroblast Growth Factor

3. IL-3 = Interleukin-3

4. IL-6 = Interleukin-6

2

5. PDGFβ = Pletelet Derived GFβ

6. IGF-1 = Insuline Growth Factor 1

7. IGF-2 = Insuline Growth Factor 2

8. GM-CSF = Granulocyt-Monocyt Colony stimulating Factor

Faktor pertumbuhan itu dikode pembentukannya oleh beberapa gen,

seperti gen c-sis, myc, abl, int-1, int-2 (gen yang diaktifkan oleh virus).

Faktor pertumbuhan mengadakan ikatan dengan reseptor faktor

pertumbuhan pada membran sel. Ikatan ini menimbulkan transduksi

pada pengantar rangsangan di dalam sitoplasma yang diteruskan ke

dalam inti untuk merangsang gen mengadakan sintese protein yang

diperlukan untuk pertumbuhan sel.4

2. Reseptor faktor pertumbuhan (growth factor receptor)

Reseptor faktor pertumbuhan adalah protein transmembran yang

terdapat di dalam membran sel yang mempunyai bagian yang menonjol

ke luar membran dan juga ke dalam sitoplasma. Reseptor faktor

pertumbuhan itu ada yang mempunyai dan ada pula yang tidak

mempunyai enzim tyrosine kinase dalam sitoplasma.4,10

Ada bermacam-macam reseptor faktor pertumbuhan seperti:

1. EGFR = Epidermal Growth Factor Receptor

2. TGFR = Transforming Growth Factro Receptor

3. IGFR = Insuline Growth Factor Receptor

4. CSF-1R= Colony Stimualting Factor 1 Receptor

5. PDGFR= Pletlet Derived Growth Factor Receptor

6. NGFR = Nerve Growth Factor Receptor

7. ILGFR = Insuline Like Growth Factor Receptor

8. SCGFR= Stem Cell Growth Factor Receptor

Faktor pertumbuhan mengadakan ikatan kompleks dengan reseptor

faktor pertumbuhannya menimbulkan berbagai isyarat (signal)

transduksi seperti untuk memproduksi DAG (diacetylglycerol) yang

mengaktifkan PKC (protein kinase C), memproduksi inositol-

3

triphosphate yang menaikkan kadar kalsium dalam sel dan

mengaktifkan tyrosine kinase, serine-theronine kinase dalam plasma

yang kemudian merangsang gen c-jun, c-fos, c-myc, c-myb, dsb untuk

memproduksi faktor transkripsi untuk sintese DNA dan mitose.4,10

3. Protein tyrosine kinase (cytoplasmic protein tyrosine kinases)

Di dalam sitoplasma protein-protein yang mempunyai aktivitas

tyrosine kinase terkait dengan transduksi untuk meneruskan isyarat

(signal) dari faktor pertumbuhan ke dalam inti. Protein itu juga terkait

dengan proses metabolisme dalam sitoplasma. Misalnya jika ada faktor

pertumbuhan dari luar yang telah mengadakan ikatan dengan reseptor

faktor pertumbuhan pada membran sel, di dalam sitoplasma akan

timbul kenaikan aktivitas fosforilasi tyrosine kinase secara berantai,

dari satu reaksi tyrosine kinase ke tyrosine kinase lainnya, sampai ada

proses menjadi inaktif (off) dan ada proses baru yang aktif (on).

Kenaikan rangsangan faktor pertumbuhan akan menaikkan rangsangan

untuk pertumbuhan (mitose) dan metabolisme sel.4,11

4. Protein pengikat nukleotide guanine (guanine nucleotide-binding

protein)

Protein-protein ini mengadakan ikatan dengan guanine seperti GDP

(guanine diphosphate), GTP (guanine triphosphate), p21ras, Kristen-ras,

Harvey ras, N-ras dsb, menimbulkan signal transduksi ke enzim

adenylcyclase untuk mensintese protein, untuk mengendalikan ekspresi

gen, dalam sintese DNA. Protein p21ras merubah GDP (guanine di

phosphat) menjadi GTP (guanine tri phosphat) dan memproduksi

protein G. Protein G itu dapat merangsang serine-threonine-spesific

protein kinase.4,12

5. Protein inti (nuclear protein)

Protein-protein inti seperti PKC (protein kinase C), p34 (protein

dengan berat molekul 34 kD) mengatur transkripsi dan translasi kode

4

genetik dengan serine threonine spesific protein kinase yang larut

dalam plasma. Protein inti penting dalam siklus pertumbuhan sel antara

G2 dan M. Dephosphorilase p34cdc-2 penting untuk dapat terjadinya fase

M. Protein-protein inti dikode pembentukannya oleg gen c-myc, cdc2

(cell division cycle 2), jun, fos, dsb. Mutasi gen ini menimbulkan

kenaikan ekspresi gen dan dapat pula menimbulkan siklus

pertumbuhan yang persisten.4,13

IV. MEKANISME AKTIVASI ONKOGEN

Aktivasi onkogen melibatkan perubahan struktur dan ekspresi proto-

onkogen sehingga menjadi onkogen aktif. Konsekuensi dari perubahan genetik

ini menyebabkan sel mengalami transformasi ganas. Ada tiga mekanisme

aktivasi onkogen yang utama dalam neoplasma manusia : (1) mutasi, (2)

amplifikasi gen, dan (3) chromosome re-arrangements. Ketiga mekanisme ini

menimbulkan kelainan pada struktur atau peningkatan ekspresi dari proto-

onkogen. Karena terjadinya kanker merupakan suatu proses yang bertahap,

maka biasanya dibutuhkan beberapa mutasi untuk dapat menimbulkan

kanker.13,14

Gambar 1. Skema Mekanisme Aktivasi Onkogen14

1) Mutasi

Mutasi menyebabkan proto-onkogen berubah menjadi onkogen yang aktif,

karena mengalami perubahan struktur. Ekspresi dari gen ini biasanya

5

melibatkan protein regulator yang penting, yang seringkali membawa

kearah aktivitas yang tidak terkontrol secara menetap. Berbagai tipe

mutasi seperti: mutasi-titik, insersi atau delesi dapat mengakibatkan

aktivasi proto-onkogen. Onkogen retrovirus seperti: erb-B; kit; ros; met

dan trk, seringkali mengalami mutasi delesi, yang menyebabkan hilangnya

ujung amino dari suatu rantai polipeptida. Sedangkan di dalam sel kanker

manusia, onkogen biasanya mengalami mutasi-titik, sehingga

menghasilkan protein yang sekuensnya berbeda dalam satu asam

amino.6,14

Mutasi-titik (point mutation ) seringkali terlihat pada proto-onkogen

famili ras (K-ras, H-ras, dan N-ras). Produk dari gen ini adalah

polipeptida dengan BM sekitar 21 kDa, sehingga disebut p21. Polipeptida

ini berhubungan dengan tipe tertentu protein G yang mengatur aktivitas

adenil siklase. Mutasi p21 akan mengurangi aktivitasnya sebagai GTPase,

sehingga adenil siklase akan selalu dipacu. Akibat dari mutasi ras adalah

aktivasi konstitutif (menetap) fungsi transduksi sinyal dari protein ras.

Mutasi ras biasanya dikaitkan dengan karsinogen kimia. Diperkirakan 15–

20% kanker pada manusia mengandung ras yang mutasi. Mutasi pada K-

ras lebih dominan pada karsinoma, seperti: adenokarsinoma paru,

karsinoma kolon dan karsinoma pankreas. Mutasi pada N-ras terutama

terdapat pada keganasan hematologik, leukemia mieloid akut (AML) dan

sindroma mielodisplastik (xxx). Contoh lain mutasi-titik adalah aktivasi

proto-onkogen ret , yang menyebabkan multiple endocrine neoplasia type

2A syndrome (MEN2). Mutasi ini menyebabkan aktivasi reseptor tirosin

kinase, tanpa pengikatan ligand. Mutasi-insersi terjadi jika virus yang

tidak mempunyai onkogen (misalnya, AVL) menginfeksi sel. Salinan

DNA dari virus, yang disintesis oleh reverse trancriptase dapat

diintegrasikan ke dalam genom sel hospes. Salinan DNA, yang kedua

ujungnya diapit oleh sekuens LTR (long terminal repeat) disebut

provirus. Sekuens LTR dapat berperan sebagai promoter atau enhancer

bagi proses transkripsi. Sebagai contoh infeksi limfosit B ayam oleh ALV,

setelah diintegrasikan provirus dapat berperan sebagai promoter atau

enhancer.14

6

2) Amplifikasi gen

Amplifikasi gen adalah perbanyakan kopi dari satu gen dalam genom dari

suatu sel. Aktivasi tipe ini pertama kali ditemukan sebagai suatu

mekanisme oleh sel tumor tertentu untuk mendapatkan sifat resisten

terhadap obat anti kanker. Amplifikasi gen terjadi melalui replikasi yang

tidak sempurna sehingga menghasilkan kromosom yang abnormal seperti:

duble-minute chromosome (DM) dan homogenenous staining regions

(HSR). DM merupakan struktur kromosom kecil tanpa sentrosom,

sedangkan HSR adalah segmen-segmen kromosom yang kehilangan pola

yang normal yaitu pita hitam dan putih. Amplifikasi menyebabkan

terbentuknya beberapa ratus kopi dari satu gen dalam DNA genom, yang

mengakibatkan peningkatan ekspresi gen, yang menjurus pada

transformasi ganas.13,14

Tumor Type Gene Amplified Percentage

Neuroblastoma MYCN 20–25

Small-cell lung cancer MYC 15–20

Glioblastoma ERB B-1 (EGFR) 33–50

Breast cancer MYC 20

ERB B-2 (EGFR2) ~20

FGFR1 12

FGFR2 12

CCND1 (cyclin D1) 15–20

Esophageal cancer MYC 38

CCND1 (cyclin D1) 25

Gastric cancer K-RAS 10

CCNE (cyclin E) 15

Hepatocellular cancer CCND1 (cyclin D1) 13

Sarcoma MDM2 10–30

CDK4 11

Cervical cancer MYC 25–50

7

Ovarian cancer MYC 20–30

ERB B-2 (EGFR2) 15–30

AKT2 12

Head and neck cancer MYC 7–10

ERB B-1(EGFR) 10

CCND1(cyclin D1) ~50

Colorectal cancer MYB 15–20

H-RAS 29

K-RAS 22

Tabel 1. Amplifikasi Onkogen Pada Kanker Manusia14

Famili proto-onkogen yang sering menggunakan mekanisme ini

untuk aktivasi adalah: myc, erb-B dan ras. Sekitar 20% - 30% dari kanker

payudara dan kanker ovarium, memperlihatkan amplifikasi myc.

Amplifikasi N-myc berkorelasi erat dengan neuroblastoma stadium lanjut,

sedangkan amplifikasi L-myc pada karsinoma sell kecil paru (small cell

carcinoma of the lung). Amplifikasi erb-B, yang menyandi reseptor EGF

terdapat pada 50% gliobalastoma dan 10 – 20% karsinoma skuamosa

leher dan kepala. Sekitar 15 – 30% kanker payudara dan ovarium

mempunyai amplifikasi dari gen erbB-2 (HER-2/neu). Pada kanker

payudara, amplifikasi erbB-2, berkorelasi dengan stadium lanjut dengan

prognosa buruk. Anggota famili gen ras, termasuk K-ras dan N-ras,

mengalami amplifikasi secara sporadis dalam berbagai karsinoma.10,14

3) Chromosome re-arrangement

Chromosomal re-arrangements sering ditemukan pada keganasan

hematologik maupun kanker padat. Mekanisme aktivasi tipe ini dibedakan

dalam dua macam yaitu: translokasi, yang sering terjadi dan inversi, yang

jarang dijumpai. Kelainan yang ditimbulkan pada aktivasi tipe ini terjadi

melalui dua mekanisme : (i) aktivasi transkripsi proto-onkogen atau (ii)

pembentukan gen fusi. Contoh mekanisme aktivasi transkripsi adalah

peristiwa translokasi kromosom pada limfoma Burkitt, yang melibatkan

8

kromosom 8 dan 14. Segmen kromosom 8 yang terputus dan pindah ke

kromosom 14 mengandung c-myc. Transposisi menempatkan c-myc yang

sebelumnya inaktif ke bawah pengaruh sekuens enhancer pada gen yang

menyandi rantai-berat imunoglobulin atau reseptor sel T. Perpindahan

menyebabkan aktivasi c-myc sehingga ditranskripsikan.14

Translokasi kromosom 8 dapat pula terjadi ke kromosom 2

(mengandung gen rantai ringan-κ) atau ke kromosom 22 mengandung gen

rantai ringan-λ). Agaknya sintesis protein pengikat DNA dalam jumlah

yang sangat meningkat, yang disandi oleh c-myc berfungsi menggerakkan

atau memaksa sel menjadi ganas, kemungkinan melalui efek pada regulasi

mitosis. Contoh mekanisme aktivasi proto-onkogen melalui fusi gen

adalah peristiwa translokasi pada Philadelphia chromosomes, yang

melibatkan pertukaran segmen kromosom 9 dan 22, yang terjadi pada

leukemia mielositik kronik (CML). Kelainan ini menyebabkan

jukstaposisi berdampingan gen BCR (breakpoint cluster gene) pada

kromosom 22 dengan sebagian dari gen c-abl pada kromosom. Pada

keadaan normal gen c-abl menyandi suatu protein tirosin kinase.

Jukstaposisi menghasilkan chimerik BCR-abl mRNA yang menyandi

suatu protein fusi bcr-abl yang memperlihatkan peningkatan aktivitas

tirosin kinase. Peningkatan aktivitas ini akan mentransformasikan sel

normal menjadi sel leukemia. Chromosomal re-arrangements sering

terjadi pada keganasan hematologik maupun padat.9,14

9

DAFTAR PUSTAKA

1. Tan MI. Onkogen. Soehartati G etc, editors. In: Ilmu Onkologi Dasar. Jakarta:

Badan Penerbit FKUI, 2010: p. 33-34.

2. Aziz MF. Karsinogenesis. Aziz MF, Andrijono, Saifuddin AB, editors. In: Buku

Acuan Nasional Onkologi Ginekologi. Jakarta: Yayasan Bina Pustaka Sarwono

Prawirohardjo, 2006: p. 20-31.

3. Andrijono. Onkogen. Aziz MF, Andrijono, Saifuddin AB, editors. In: Buku

Acuan Nasional Onkologi Ginekologi. Jakarta: Yayasan Bina Pustaka Sarwono

Prawirohardjo, 2006: p. 33-35.

4. Sukardja IDG. Gen. Sukardja IDG, editors. In: Onkologi Klinik. 2nd ed.

Surabaya: Airlangga University Press, 2000: p. 30-59.

5. Proto-oncogenes and Tumor-Suppressor Genes. In: W.H. Freeman and

Company. [Cited] 2000. Available from: URL:

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK21662/ Acessed: December, 25th 2012.

6. Schultz RM. Cell cycle, programmed cell death, and cancer. Devlin TM,

editors. In: Textbook of Biochemistry with Clinical Correlation. 6 th ed. USA:

Wiley-Liss, 2006: p.1014-1032.

7. Andrijono. Tumor supresor gen. Aziz MF, Andrijono, Saifuddin AB, editors. In:

Buku Acuan Nasional Onkologi Ginekologi. Jakarta: Yayasan Bina Pustaka

Sarwono Prawirohardjo, 2006:36-39.

8. Oncogenes, tumor suppressor genes and cancer. In: American Cancer Society.

[Cited] December, 27th 2011. Available from: URL:

http://www.cancer.org/acs/groups/cid/documents/webcontent/002550-pdf.pdf

Acessed: December, 20th 2012.

9. Pierotti MA, Schichman SA, Sozzi G, Croce CM. Oncogenes. [Cited] 2000.

Available from: URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK20806/

Acessed: December, 24th 2012.

10. Croce CM. Oncogenes and cancer. In: The New England Journal of Medicine.

[Cited] January, 31th 2008. Available from: URL:

http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMra072367 Acessed, November 20th

2012.

11. Silbernagl S, Lang F. Pembentukan sel tumor. Silbernagl S, Lang F, editors. In:

Teks dan Atlas Berwarna Patofisiologi. Jakarta: EGC, 2006: p. 14-15.

10

12. Diehl KM, Ignatoski KM. Molecular biology oncogenes and tumor suppressor

genes. Sabel MS, Sondak VK, Sussman JJ, editors. In: Surgical Foundation

Essentials of Surgical Oncology. USA: Mosby, 2007: p.1-8.

13. Carcinogenesis. In: The Publishing House of the Romanian Academy. [Cited]

2007. Available from: URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK9552/

Acessed: December, 25th 2012.

14. Mechanism of Oncogene Activation. In: BC Decker Inc. [Cited] 2003.

Available from: URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK12538/

Acessed: December, 24th 2012.

11