(12) onkogenesis

27 JULI 2006 1

ONKOGENESIS

APAKAH KANKER ITU?

PENAMPILAN SEL KANKER

TEORI ASAL USUL SEL KANKER

TEORI PEMBENTUKAN JARINGAN KANKER

FAKTOR YANG TERLIBAT PADA KECEPATAN PEMBELAHAN SEL

TEORI GENETIK ONKOGENESIS

PERKEMBANGAN TEORI ONKOGENESIS

SUBOWO

ISI:

27 JULI 2006 2

APAKAH KANKER ITU?

KANKER ATAU SERING DINAMAKAN NEOPLASMA ATAU TUMOR MERUPAKAN PENYAKIT TUNGGAL DAN SEKALIGUS MERUPA-KAN PENYAKIT DENGAN RATUSAN BENTUK DAN JENIS.

WALAUPUN JENISNYA BANYAK, NAMUN TERDAPAT SATU HAL YANG MENYATUKAN PENYAKIT KANKER TERSEBUT, YAITU:

o SUATU PERTUMBUHAN YANG TIDAK TERKENDALI, DENGAN PENAMPILAN JARINGAN YANG TIDAK TERORGANISASI DAN MELUAS TANPA BATAS SEHINGGA MENGGANGGU FUNGSI-FUNGSI ORGAN DAN MEMBAHAYAKAN NYAWA MAKHLUK BERSANGKUTAN.

SUBOWO

27 JULI 2006 3

PENAMPILAN SEL KANKER

PERGESERAN HUBUNGAN ANTARA INTI DENGAN SITOPLASMA SEL

INTI SEMAKIN BESAR

PENINGKATAN JUMLAH DNA (BUKAN DIPLOID LAGI)

PENINGKATAN FREKUENSI MITOSIS

KEHILANGAN CIRI-CIRI SEL NORMAL YANG MERUPAKAN ASAL-USULNYA, KARENA MENGALAMI

DEDIFERENSIASI. MISALNYA KANKER SEL OTOT TIDAK MIRIP SEL OTOT.

SUBOWO

27 JULI 200627 JULI 2006 44

SUBOWO

INVASIVE CARCINOMA

DYSPLASIASEL ENDOMETRIUM

CERVIX NORMAL

PERUBAHAN PENAMPILAN SEL

27 JULI 200627 JULI 2006 55

SUBOWO

TUMOR JINAK DAN TUMOR GANAS

27 JULI 200627 JULI 2006 66

SUBOWO

PERUBAHAN PENAMPILAN INTI SEL

PAGET’S CARCINOMA

EPIDERMIS

27 JULI 200627 JULI 2006 77

SUBOWO

PERUBAHAN PENAMPILAN SEL PADA TUMOR GANAS KULIT

27 JULI 200627 JULI 2006 88

SUBOWO

PERTAMBAHAN MITOSIS SEL PADA TUMOR GANAS KULIT

27 JULI 2006 9

TEORI LAMA PEMBENTUKAN SEL KANKERAbad ke-3, Galen dari romawi: gangguan keseimbangan 4 cairan tubuh

Percivall Pott dari Inggris (1775): kanker disebabkan oleh faktor luar (debu, karbon)

Jerman (abad ke-19) pekerja tambang batu bara menderita kanker paru

Di Amerika akhir abad ke-19: kanker merupakan penyakit infeksi (virus)

Dengan diketemukan Ro berkembang teori: kanker disebabkan karena radiasi

Dalam tahun 1907 diadakan pengkajian epidemiologis, menawarkan teori bahwa kanker disebabkan karena pola makanan dan latar belakang etnis

Teori lain yang ditawarkan: iritasi.

Dari penelusuran keluarga penderita retinoblastoma, ditawarkan teori bahwa penyakit kanker diwariskan.

SUBOWO

27 JULI 2006 10

FAKTOR YANG TERLIBAT DALAM KECEPATAN PEMBELAHAN SEL

SIKLUS PEMBELAHAN SEL

• PENGENDALIAN PADA SETIAP FASE DALAM SIKLUS SEL

• FAKTOR PENGENDALI

KORDINASI LANGKAH-LANGKAH PEMBELAHAN SEL

• PENGENDALIAN SENTRAL SIKLUS OLEH SISTEM KINASE-CYCLIN YANG MERUPAKAN ENZIM

• GROWTH FACTOR YANG MEMICU SIKLUS

FAKTOR PENGATUR KECEPATAN PEMBELAHAN

• PROTO-ONKOGENA

• GENA SUPRESOR

MUTASI

FAKTOR PENYEBAB MUTASI

SUBOWO

27 JULI 2006 11SUBOWO

GANGGUAN PENGATURAN PEMBELAHAN SEL

NORMAL SEL INDUK GAGAL MENGHASILKAN SEL

INDUK BARU

HASIL PREMBELAHAN SEL INDUK GAGAL UNTUK

BERDIFERENSIASI SECARA NORMAL

27 JULI 2006 12

TEORI GENETIK ONKOGENESIS

BERBAGAI TEORI LAMA KURANG DAPAT MEMBERIKAN PENJELASAN BAGI SEMUA KASUS KANKER

DIPIKIRKAN TEORI ONKOGENESIS YANG DAPAT MENYATUKAN SEMUA TEORI YANG TELAH ADA

ADANYA KENYATAAN DALAM PERTUMBUHAN KANKER TERDAPAT:

o UNSUR GENETIK

o MUTASI

TEORI GENETIK ONKOGENESIS MENYATAKAN BAHWA:

o PERTUMBUHAN KANKER DISEBABKAN ADANYA MUTASI PADA GENA-GENA YANG BERKAITAN DALAM PENGENDALIAN SIKLUS PEMBELAHAN SEL TERMASUK YANG MENGATUR KECEPATAN SIKLUS PENBELAHAN

o MUTASI DAPAT DISEBABKAN OLEH: INFEKSI VIRUS, RADIASI, BAHAN KIMIA (KARSINOGEN) ATAU SPONTAN.

SUBOWO


TRANSLOKASI ANTARA KHROMOSOM 9 DAN 22

MYELOGENOUS LEUKEMIA

27 JULI 2006 14

MUTASI KARENA KARSINOGEN YANG TERIKAT OLEH DNA

SUBOWO

27 JULI 2006 15

PROTO-ONKOGENA

PROTO-ONKOGENA (C-ONC)TERDAPAT DALAM SEL NORMAL YANG BERFUNGSI MENDORONG KECEPATAN SIKLUS PEMBELAHAN SEL

BIASANYA PROTO-ONKOGENA BERSIFAT DOMINAN

PROTO-ONKOGENA DIIMBANGI OLEH GENA LAIN YANG BERFUNGSI MENGHAMBAT KECEPATAN PEMBELAHAN YANG DISEBUT GENA SUPRESOR

APABILA PROTO-ONKOGENA MENGALAMI MUTASI MAKA TERJADI PENINGKATAN KECEPATAN PEMBELAHAN

PROTO-ONKOGENA YANG MENGALAMI MUTASI DISEBUT: ONKOGENA (C-ONC)

MEMPUNYAI HUBUNGAN ERAT DENGAN OKOGENA PADA VIRUS (V-ONC)

SUBOWO

27 JULI 200627 JULI 2006 1616

3 CARA MUTASI PROTO-ONKOGENA MENJADI ONKOGENA

PROTO-ONKOGENA

SUBOWO

1 2 3

27 JULI 200627 JULI 2006 1717

SUBOWO

MUTASI PROTO-ONKOGENA abl OLEH TRANSLOKASI bcr MENJADI ONKOGENA

CHRONIC MYELOGENOUS

LEUKEMIA

27 JULI 200627 JULI 2006 1818

SUBOWO

AKTIVITAS DAN LOKASI PRODUK PROTO-ONKOGENA UTAMA DALAM SEL

27 JULI 2006 19

ONKOGENA VIRUS (V-ONC)

V-ONC VIRUS PROTOTIPE ASALSPESIES

srcyesmycerbAerbBjunrelmosablraffosHa-rasKi-rasfmskitsis

Rous sarcoma virusYamaguchi 73 sarcoma virusMyelocytomatosis-29 virusAvian erythroblastosis virusAvian erythroblastosis virusAvian sarcoma virus 17Reticuloendotheliosis virus, strain TMoloney murine sarcoma virusAbelson murine leukemia virusMurine sarcoma virus 3611Mouse (osteo) sarcoma virusHarvey murine sarcoma virusKirsten murine sarcoma virusSusan McDonough feline sarcoma virusHardy-Zuckerman 4 feline sarcoma virusSimian sarcoma virus

AyamAyamAyamAyamAyamAyam

KalkunMencitMencitMencitMencitTikusTikus

KucingKucingMonyet

SUBOWO

27 JULI 2006 20

MUTASI GENOM VIRUS TIDAK SELALU MERUSAK POTENSI ONKOGENIK

SUBOWO

BERBAGAI BENTUK MUTAN RSV (Rous sarcoma virus) berguna untuk penelitian, diantaranya:

TEMPERATURE-SENSITIVE mutan

o APABILA DIBIAKKAN DALAM MEDIUM DENGAN SUHU DINAIKKAN (410 C) GAGAL MENTRANSFORMASI SEL YANG DI-INFEKSINYA

o MUTAN INI MASIH MAMPU MENTRANSFORMASI SEL BILA SUHU DITURUNKAN SAMPAI 350 C

o MUTAN MASIH MAMPU BERPROLIFERASI DALAM SEL YANG DIINFEKSINYA DALAM KEDUA KONDISI SUHU TERSEBUT

HAL INI MENUNJUKKAN BAHWA MUTASI YANG DIALAMI TIDAK MENGENAI GENA YANG TERLIBAT DALAM PROLIFERASI

DALAM SUHU PANAS, SEL TIDAK MENGALAMI TRANSFORMASI

DALAM SUHU YANG DITURUNKAN MENJADI 350 C SEL MENGALAMI TRANSFORMASI


FIBROBLAS NORMAL AYAM

FIBROBLAS MENGALAMI TRANSFORMASI

FIBROBLAS NORMAL AYAM

INFEKSI RSV PADA 410 C

INFEKSI RSV PADA 410 C

SUHU NAIK PADA 410 CSUHU TURUN PADA 350 C

PERCOBAAN PERUBAHAN SUHU PADA BIAKAN SEL DENGAN INFEKSI RSV = RSV mutan Ts

27 JULI 2006 22

KESIMPULAN PADA PERCOBAAN MUTAN TEMPERATURE SENSITIVE

RSV MINIMAL MEMPUNYAI 1 GENA YANG MENGHASILKAN PROTEIN YANG DIPERLUKAN UNTUK MEMELIHARA TRANSFORMASI SEL YANG DI-INFEKSINYA

DALAM GENOM TERDAPAT GENA UNTUK PROLIFERASI GENA UNTUK PROLIFERASI TIDAK TERKAIT DENGAN

GENA UNTUK TRANSFORMASI GENA UNTUK TRANSFORMASI DISEBUT v-src

o MENGANDUNG URUTAN NUKLEOTID YANG BERTANGGUNG JAWAB ATAS SENSITIVITAS TERHADAP SUHU SEHINGGA MEMUNCULKAN KEMAMPUAN UNTUK TRANSFORMASI SEL

o v-src = KODE UNTUK PROTEINYANG BERFUNGSI MENGGANGGU PERTUMBUHAN SEL

o JIKA v-src MUTASI MENGHASILKAN PERUBAHAN STRUKTUR PROTEIN, SEHINGGA PADA SUHU 410 C KEHILANGAN AKTIVITASNYA, TETAPI AKAN KEMBALI BERFUNGSI PADA SUHU RENDAH (350 C)

SUBOWO

27 JULI 2006 23

GENA REPLIKASI GENA V-src

GENA V-src

GENA REPLIKASI

GENA REPLIKASI

hilang

KAITAN GENOM RSV MUTAN DENGAN TRANSFORMASI SEL

tsRSV

RSV

td RSV

TEMPERATUR SENSITIVE

VIRUS

1

2

3

3 2 1 Replikasi virus +

1 Transformasi ts 2 Transformasi + 3 Transformasi -

SUBOWO

MUTASI

MUTASI


INFEKSI VIRUS SARCOMA ROUS (v-src) MENGAKTIFKAN c-srs PROTO-ONCOGENE

27 JULI 200627 JULI 2006 2525

SUBOWO

MUTASI KARENA INFEKSI VIRUS DALAM ONKOGENESIS

27 JULI 200627 JULI 2006 2626

BAGAIMANA HUBUNGAN BAGAIMANA HUBUNGAN ANTARA v-onc DAN c-onc ANTARA v-onc DAN c-onc

??

SUBOWO

27 JULI 200627 JULI 2006 2727

HUBUNGAN PROTO-ONCOGENE DAN VIRAL ONCOGENEHUBUNGAN PROTO-ONCOGENE DAN VIRAL ONCOGENE

SUBOWO

27 JULI 200627 JULI 2006 2828

ONKOGENA VIRUS (V-ONC)

V-ONC VIRUS PROTOTIPE ASALSPESIES

srcyesmycerbAerbBjunrelmosablraffosHa-rasKi-rasfmskitsis

Rous sarcoma virusYamaguchi 73 sarcoma virusMyelocytomatosis-29 virusAvian erythroblastosis virusAvian erythroblastosis virusAvian sarcoma virus 17Reticuloendotheliosis virus, strain TMoloney murine sarcoma virusAbelson murine leukemia virusMurine sarcoma virus 3611Mouse (osteo) sarcoma virusHarvey murine sarcoma virusKirsten murine sarcoma virusSusan McDonough feline sarcoma virusHardy-Zuckerman 4 feline sarcoma virusSimian sarcoma virus

AyamAyamAyamAyamAyamAyam

KalkunMencitMencitMencitMencitTikusTikus

KucingKucingMonyet

SUBOWO

27 JULI 200627 JULI 2006 2929

INSERSI DNA RETROVIRUS PADA DNA SEL INANGINSERSI DNA RETROVIRUS PADA DNA SEL INANG

SUBOWO

27 JULI 200627 JULI 2006 3030

PROTO-ONKOGENA DALAM SEL MANUSIA

PROTO-ONKOGENA Penyebab jenis kanker

c-mycN-mycL-myc

C-erb BNeu/erbB2

Kanker paru, payudaraNeuroblastoma, kanker paru

Kanker paruKenker epidermis-glioblatroma

Kanker payudara

SUBOWO

27 JULI 2006 31

GENA SUPRESOR DALAM MODEL 0NKOGENESIS

RETINOBLASTOMA (UMUR PENDERITA , 5 TH.)o TIPE HEREDITER

• DITEMUKAN DALAM KELUARGA

• KANKER TUMBUH SECARA MULTIPEL DALAM 2 MATA

o TIPE SPORADIK• TIDAK ADA HUBUNGAN DENGAN ORANG TUA

• JIKA DISEBUHKAN, PERKAWINANNYA TIDAK MEWARIS-KAN KE ANAK-ANAKNYA

• MENGENAI 1 FOKUS PADA SALAH SATU MATA

ALFREDS KNUDSON (1971) MENJELASKANo ASAL-USUL RETINOBLASTOMA

o HUBUNGAN ANTARA 2 JENIS RETINOBLASTOMA

MUTASI PADA 2 ALELE Rb KHROMOSOM 13 o TELAH DIJELASKAN DALAM 1983 BAHWA MUTASI

TERDAPAT PADA PENDERITA RETINOBLASTOMA

SUBOWO


POHON KELUARGA PENDERITA RETINOBLASTOMA

Wanita penderita

Pria sehat Pria penderita

Wanita sehat

27 JULI 2006 33

GENA SUPRESOR

Lokasi gena Nama gena supresor Tumor

5q2111p1313q1417p12-13

17q1118q21

APCWT-1

Rbp53

NF-1DCC

Poliposis keluargaTumor WilmRetinoblastoma, osteosarkomaBanyak jenis tumor, Sindroma Li-FraumeniNeuroblastoma von RecklinghausenCarcinoma coli

SUBOWO


MEKANISME GENETIK YANG MENDASARI RETINOBLASTOMA

CARRIER

MUTASI Rb


6 CARA UNTUK KEHILANGAN GENA Rb NORMAL

27 JULI 2006 36

ABNORMALITAS GENA PADA PERKEMBANGAN CARCINOMA COLORECTAL

GENA KELAS KHROMOSOM % MUTASI

K-rasneumycAPCDCCp53

HNPC

ONCOGENEONCOGENEONCOGENE

TUMOR SUPRES.TUMOR SUPRES.TUMOR SUPRES.TUMOR SUPRES.

12178518172

-5022

>70>70>70-15

APC = adenomatous poliposis coli

DCC = deleted in colon carcinoma

HNPC = hereditary non-poliposis colorectal cancer

SUBOWO


EPITEL NORMAL

HIPERPROLIFERASI

EPITEL

ADENOMA PERALIHAN

ADENOMA LANJUT

CARCINOMA

METASTASE

ADENOMA DINI

PERKEMBANGAN KANKER KOLOREKTAL DISERTAI MUTASI PROTO-ONKOGENA DAN

GENA SUPRESOR

KROMO:

ABERASI:

GENA:

5q

hilang

APC

Hipometi- lasi DNA

12p

aktivasi

K-ras

18q

hilang

DCC

17 P

hilang

p 53

Perubahan lain

27 JULI 2006 38

TEORI PERKEMBANGAN JARINGAN KANKER

POLIKLONAL

o PADA AWALNYA SEKELOMPOK SEL NORMAL DALAM SEBUAH JARINGAN OLEH SUATU SEBAB BERUBAH MENJADI JARINGAN SEL-SEL KANKER YANG BERBEDA (SUSUNAN DNA-NYA)

MONOKLONAL

o PADA AWALNYA SEBUAH SEL NORMAL BERUBAH MENJADI SEL KANKER. DALAM PERKEMBANGANNYA SEBAGIAN SEL-SEL KANKER HASIL PROLIFERASI MENGALAMI PERUBAHAN SECARA BERTAHAP (DNA SEL KANKER TIDAK STABIL), SEHINGGA AKHIRNYA JARINGAN KANKER TERSEBUT TERDIRI DARI BERBAGAI SEL YANG BERBEDA LATAR BELAKANG GENETIKNYA. SEAKAN-AKAN AWALNYA BERASAL DARI SEKELOMPOK SEL.

SUBOWO

27 JULI 2006 39

PERTUMBUHAN KANKER POLIKLONAL DAN MONOKLONAL

• Hal. 31

SUBOWO

27 JULI 2006 40

PERTUMBUHAN SEL KANKER SECARA MONOKLONAL

• Hal 34

SUBOWO

27 JULI 2006 41

TEORI GENETIK (DOGMA STANDAR)o ADANYA MUTASI GENA YANG TERLIBAT DALAM

PENGATURAN SIKLUS PEMBELAHAN• PROTO-ONKOGENA DAN GENA SUPRESOR

TEORI PENYANGGAHo TEORI MODIFIKASI DOGMA

o TEORI INSTABILITAS DNA

o TEORI ANEUPLOIDI

• MENGAPA TIMBUL SANGGAHAN TERHADAP DOGMA STANDARD?o TERDAPAT ANEUPLOIDI PADA SEL KANKER

o MANA YANG LEBIH DAHULU: MUTASI ATAU ANEUPLOIDI?

SUBOWO

PERKEMBANGAN TEORI ONKOGENESIS

27 JULI 2006 42

URUTAN PROSES TEORI GENETIK

1) MUTASI URUTAN NUKLEOTIDA GENA TERKAIT KANKER (ONKOGENA &

GENA SUPRESOR ) BERUBAH OLEH KARSINOGEN (RADIASI, BAHAN KIMIA, INFEKSI VIRUS

2) MUTASI PADA GENA SUPRESOR MENYEBABKAN SEL TUMBUH TERUS TANPA HAMBATAN

3) PADA SAAT YANG SAMA, ONKOPROTEIN MENJADI HIPERAKTIF YANG MENDORONG PEMBELAHAN SEL TANPA HAMBATAN

4) KELEBIHAN ONKOPROTEIN DAN LENYAPNYA PROTEIN SUPRESOR MENYEBABKAN PEMBELAHAN SEL SANGAT CEPAT

5) SESUDAH MENGALAMI BANYAK MUTASI DAN PEMBELAHAN, SEBUAH SEL DI ANTARA KUMPULAN MUTAN MELEPASKAN DIRI DARI HAMBATAN LINGKUNGANNYA UNTUK MENGINVASI SEL-SEL NORMAL DI DEKATNYA

6) PERKEMBANGAN LANJUT SEL KANKER MENEROBOS PEMBULUH DARAH

SUBOWO

27 JULI 2006 43

TEORI MODIFIKASI DOGMA

LAWRENCE A. LOEB 1974 LAWRENCE A. LOEB MEMPERKIRAKAN BAHWA ORANG

HANYA MENGALAMI SEKALI MUTASI ACAK PADA GENA SEPANJANG UMURNYA

KALAU ADA MUTASI BERULANG-ULANG, HARUS ADA “SESUATU” YANG DAPAT MEMPERCEPAT KEJADIAN MUTASI SELANJUTNYA

“SESUATU” DAPAT BERUPA SUBSTANSI KARSINOGEN, OKSI-DAN REAKTIF, ATAU ADANYA MALFUNGSI DUPLIKASI DNA ATAU GANGGUAN PERBAIKAN KERUSAKAN DNA

TERJADINYA MUTASI PADA PROTO-ONKOGENA DAN GENA SUPRESOR (DOGMA SEBELUMNYA) , HARUS DIDAHULUI OLEH MUTASI ACAK SEBANYAK 10 000 - 100 000 KALI DALAM SETIAP SEL OLEH “SESUATU”

TRANSFORMASI SEL BERLANGSUNG, BILA ADA MUTASI PROTO-ONKOGENA DAN GENA SUPRESOR.

SUBOWO

27 JULI 2006 44

URUTAN PERISTIWA

1) TERJADI GANGGUAN PADA SATU ATAU BEBERAPA GENA YANG DIPERLUKAN UNTUK SINTESIS DAN PERBAIKAN DNA SECARA CERMAT OLEH “SESUATU”

2) PADA SAAT MEMBELAH, BERLANGSUNG PULUHAN RIBU MUTASI ACAK TANPA DIIKUTI PROSES PERBAIKAN AKHIRNYA MUTASI YANG TERKAIT KANKER TERKENA JUGA

3) ELIMINASI GENA SUPRESOR DAN AKTIVASI ONKOPROTEIN (= TEORI GENETIK) MENYEBABKAN HILANGNYA KEMAMPUAN SEL UNTUK APOPTOSIS


5) SETELAH MENGALAMI BANYAK MUTASI DAN PEMBELAHAN, SEBUAH SEL DI ANTARA KUMPULAN SEL MUTAN MELEPASKAN DIRI DARI HAMBATAN LINGKUNGANNYA UNTUK MENGINVASI SEL-SEL NORMAL DI DEKATNYA

6) PERKEMBANGAN LANJUT: SEL KANKER MENEROBOS PEMBULUH DARAH

SUBOWO

27 JULI 2006 45

TEORI INSTABILITAS DNACRISTOPHER LENGAUER & VOGELSTEIN

TERDAPAT INSTABILITAS KHROMOSOM SEJAK DINI TERDAPAT ”MASTER GENES” YANG BERFUNGSI AGAR

BERLANGSUNG PEMBELAHAN SEL SECARA BENARo JIKA FUNGSI “MASTER GENES” TERGANGGU OLEH MUTASI

ATAU MEKANISME EPIGENETIS, MAKA AKAN MENIMBUL-KAN PERCEPATAN HILANGNYA ALEL-ALEL SAMPAI 100 000 KALI HINGGA BERAKHIR DENGAN ANEUPLOIDI

o KEHILANGAN ALEL-ALEL TERSEBUT MENCAKUP JUGA ONKOGENA DAN/ATAU GENA SUPRESOR

TETAPI BELUM DAPAT DITUNJUKKAN IDENTITAS “MASTER GENES”o 30 - 72 % DARI PERTUMBUHAN GANAS DITEMUKAN

KERUSAKAN SENTROSOM

o MUNGKIN “MASTER GENES” MERUPAKAN SALAH SATU GENA YANG MENGENDALIKAN PEMBENTUKAN DAN FUNGSI SENTROSOM

SUBOWO

27 JULI 2006 46

URUTAN PERISTIWA

SUBOWO

1) SATU ATAU BEBERAPA “MASTER GENES” YANG DIPERLUKAN UNTUK PEMBELAHAN SEL DI-INAKTIFKAN OLEH “SESUATU”

2) PADA SAAT KHROMOSOM MENGALAMI DUPLIKASI, TERJADI KESALAHAN BERBENTUK ABERASI KHROMOSOM: JUMLAHNYA TIDAK NORMAL, BEBERAPA KHROMOSOM KEHILANGAN LENGAN ; ABERASI SEMAKIN BANYAK PADA SETIAP PEMBELAHAN SEL.

3) JUMLAH GENA BERUBAH: PADA SAAT TERTENTU JUMLAH GENA SUPRESOR BERADA DI BAWAH

HARGA AMBANG KOPI EXTRA ONKOGENA DAPAT MENINGKATKAN KADAR

ONKOPROTEIN DI ATAS TINGKAT BERBAHAYA


5) SETELAH MENGALAMI BANYAK MUTASI DAN PEMBELAHAN, SEBUAH SEL DI ANTARA KUMPULAN SEL MUTAN MELEPASKAN DIRI DARI HAMBATAN LINGKUNGANNYA UNTUK MENGINVASI SEL-SEL NORMAL DI DEKATNYA

6) PERKEMBANGAN LANJUT: SEL KANKER MENEROBOS PEMBULUH DARAH

27 JULI 2006 47

• PETER H. DUESBERG & RUHONG LI– SEBELUM BERKEMBANG MENJADI GANAS TERJADI

ANEUPLOIDI DAHULU• ALASAN: KECUALI LEUKEMIA HAMPIR SEMUA KANKER

MENUNJUKKAN ADANYA ANEUPLOIDI

– SELAMA BERLANGSUNG MITOSIS BANYAK HAL YANGDAPAT MENGGANGGU, SEHINGGA HASILPEMBELAHAN MENDAPATKAN IMBASNYA

– SEBAGIAN BESAR SEL-SEL ANEUPLOIDI AKAN MATIATAU MENGALAMI PERLAMBATAN PERTUMBUHAN

• SEL YANG BERHASIL HIDUP DISERTAI PERUBAHANRIBUAN GENA

• PUTUSNYA DNA TERJADI DI MANA-MANA(MENGHASILKAN ANEUPLOIDI)

• SEMAKIN BANYAK ANEUPLOIDI SEL SEMAKIN MENJADITIDAK STABIL

TEORI ANEUPLOIDI

27 JULI 2006 48

URUTAN PERISTIWA• 1) KESALAHAN SELAMA PEMBELAHAN SEL DAPAT

MENGHASILKAN ANEUPLOIDI

• 2) PENEMPATAN PENGGAL KHROMOSOM YANG SALAH ATAUPEMENGGALAN KHROMOSOM MENGUBAH JUMLAH RELATIFRIBUAN GENA.

– ENZIM-ENZIM YANG TERLIBAT DALAM DUPLIKASI DNAMENGALAMI KEGAGALAN FUNGSI.

– SEBAGIAN BESAR SEL ANEUPLOIDI MATI

• 3) SEL ANEUPLOIDI YANG BERHASIL HIDUP AKAN MELANJUT-KAN PEMBELAHAN

– ANAK SEL YANG DIHASILKAN JUGA ANEUPLOIDI

• 4) AKHIRNYA SATU ATAU LEBIH SEL MEMILIKI CAMPURANBENTUK ABERASI KHROMOSOM YANG MENGEKSPRESIKANSATU ATAU BEBERAPA CIRI SEL KANKER

• 5) DALAM WAKTU BEBERAPA TAHUN ATAU DASAWARSA,SECARA BERTAHAP SEL KANKER MAMPU MENGINVASIJARINGAN SEKITARNYA

• 6) PERKEMBANGAN LANJUT: SEL KANKER MENEROBOSPEMBULUH DARAH

27 JULI 2006 49

SEJARAH PERKEMBANGAN TEORI ONKOGENESIS• 1914 : BOVERI MENYARANKAN BAHWA KHROMOSOM DAPAT MENYEBABKAN KANKER

• 1927 : HERMAN J. MULLER MENGAMATI BAHWA RADIASI MENIMBULKAN MUTASI

• 1951 : MULLER MENGUSULKAN TEORI BAHWA ADANYA MUTASI GANDA MENYEBABKANKEGANASAN SEL

• 1960 : PENEMUAN ADANYA TRANSLOKASI ANTARA KHROMODSOM 9 DAN 22MENYEBABKAN LEKEMIA KRONIK

• 1971 : ALFRED G. KNUDSON MENJELASKAN PERBEDAAN RASIO ANTARARETINOBLASTOMA DENGAN SUATU HIPOTESIS: 2 KALI MUTASI DIBUTUHKAN UNTUKMELUMPUHKAN GENA RB, SEDANGKAN 1 KALI MUTASI PADA GENA RB AKANDIWARISKAN KEPADA KETURUNANNYA.

• 1974 : LOEB BERALASAN BAHWA PADA KEGANASAN, KEHARUSAN ADANYA MUTASI ACAKYANG MENYEBABKAN PERCEPATAN YANG JAUH LEBIH DIBANDINGKAN DALAM SELNORMAL

• 1986 : WEINBERG ET AL MENGISOLASI GENA RB (GENA SUPRESOR PERTAMA)

• 1990 : VOGELSTEIN& ERIC R. FEARON MENGUMUMKAN SEBUAH MODEL RANGKAIANMUTASI BERTURUT-TURUT MENUJU KANKER KOLON

• 1997 : LENGAUER, VOGELSTEIN & ET AL. MENYARANKAN BAHWA INSTABILITASKHROMOSOM MERUPAKAN PERISTIWA MENENTUKAN YANG MENGARAH KE MUTASIONKOGENA DAN GENA SUPRESOR

• 1999 : DUESBERG ET AL MENGUMUMKAN SECARA CERMAT BAHWA ANEUPLOIDI SENDIRISUDAH CUKUP UNTUK TERJADINYA KEGANASAN

• 2002 : REID MENGIDENTIFIKASI POLA REKURENSI ANEUPLOIDI PADA KANKER SERVIKSDAN KOLON

• 2003 : TELAH DIIDENTIFIKASI LEBIH DARI 100 GENA KANKER

27 JULI 200627 JULI 2006 5050

TERIMA KASIH ATAS PERHATIANNYA

(12) onkogenesis

Documents