VASODILATOR & PENGOBATAN ANGINA PEKTORIS

Obat vasodilator telah digunakan pada beberapa keadaan dengan iskemi jaringan, tetapi yang terpenting pada angina pektoris. Angina disebabkan oleh penumpukan metabolit di dalam otot lurik, angina pektoris adalah nyeri dada mencekik yang yang timbul bila aliran darah koroner tidak kuat untuk mencukupi kebutuhan jantung akan oksigen.

Penyakit jantung iskemik merupakan masalah kesehatan serius terlazim pada banyak negara Barat. Sampai sejauh ini, tersering disebabkan oleh sumbatan ateromatosa pada pembuluh darah koroner yang besar. Tetapi spasme sementara bagian pembuluh darah yang terlokalisasi dapat juga menyebabkan iskemi miokardium dan nyeri yang nyata (angina varian atau angiospastik).

Penyebab utama angina pektoris adalah ketidakseimbangan antara kebutuhan oksigen jantung dan penyediaan oksigen untuk jantung melalui pembuluh darah koroner. Pada angina klasik, ketidakseimbangan tersebut terjadi jika kebutuhan oksigen miokardiummeningkat seperti pada gerak badan. Kerena itu angina klasik merupakan “angina d’effort”. Pada angina varian, penedian oksigen menurun karena vasospasme koroner yang reversibel. Tujuan utama pengobatan pada kedua bentuk angina untuk memperbaiki aliran darah koroner. Tujuan keduanya untuk mengurangi kebutuhan oksigen miokardium. Kedua tindakan ini digunakan pada tindakan klinis. Pengobatan tradisional mencapai tujuan kedua melalui penggunaan nitrat organik – vasodilator – kuat dan beberapa obat golongan lain. Perlu diinsafi bahwa vasodiltor yang berguna pada ‘angina of effort’ tidak bekerja dengan mendilatasi pembuluh darah koroner yang tersumbat tetapi dengan mendilatasi pembuluh darah perifer yang normal sehingga menurunkan kerja jantung. Karena itu penggunaan istilah “vasodilator koroner” harus dihindari. Lebih lanjut penyelidikan cermat atas obat-obatan yang lebih baru telah memperlihatkan bahwa tidak semua vasodilatorefektif untuk angina dan sebaiknya beberpa obat yang berguna pada angina (misalnya propanolol) bukan vasodilator.

Sejarah

Angina pektoris pertama kali diuraikan sebagai suatu bentuk klinik yang berbeda oleh Wiliam Heberden pada setengah akhir abad 18. Dalam setengah bagian kedua abad ke 19, ditemukan bahwa amil nitrit dapat memberikan keringanan gejala sementara. Tetapi baru setelah nitrogliserin diperkenalkan tahun 1879, maka mungkin memberikan keringanan efektif bagi episode akut angina. Kemudian banyak vasodilator lain diperkenalkan untuk mengobati angina. Tetapi jika diadakan uji coba klinik tersamar ganda yang teliti, maka ternyata kebanyakan obat tersebut ditemukan tidak lebih efektif dari plasebo. Dalam kenyataannya beberapa penyelidikan klasik mengenai efek plasebo telah dilakukan pada pasien angina. Dengan diperkenalkannya obat penghambat adrenoreseptor-α , maka dapat dilakukan terapi pencegahan yang efektif bagi angina. Lebih belakangan ini, penghambat influks kalsium telah terlihat berguna dalam mencegah serangan angina terutama pada angina varian.

OBAT PENGHAMBAT INFLUKS KALSIUM

Kimia

Verapamil, anggota pertama kelompok ini yang berguna dalam klinik, merupakan hasil percobaan untuk mensintesis analog papaverin yang lebih aktif, alkaloid vasodilator yang ditemui

dalam bunga opium. Sejal itu telah ditemukan berlusin-lusin obat dengan struktur yang beraneka ragam dengan kerja farmakologi dasar yang sama. Beberapa obat yang penting secara klinik diperlihatkan dalam Gambar 11-3 bersama dengan papaverin, sekarang hanya digunakan dengan tak akademis. Dua senyawa lebih tua, prenilamin dan perheksilin masih beredar pada beberapa negara (tidak di Amerika Serikat) tetapi terlihat mempunyai kerugian yang bermakna dibanding dengan obat yang diperlihatkan. Banyak obat baru yang sedang diselidiki. Meskipun terdapat bermacam-macam struktur dalam golongan obat ini tetapi reseptor obat bersifat stereoselektif: isomer (+) verapamil mempunyai potensi yang lebih rendah dari isomer S (--).

Farmakonkinetik

Penghambat influks kalsium merupakan obat yang aktif per oral dan mudah terikat ke protein plasma (80%-90%). Metabolisme hati untuk lintasan pertama besar jumlahnya bagi verapamil dan diltiasem. Waktu paruh pembuangan 3-6 jam , nifedipin dan verapamil terutama diekskresi melalui urina dan diltiasem melalui feses. Ketiga senyawa ini dimetabolisme dalam jumlah besar.

Obat Absorpsi Mula Kerja Waktu Paruh Plasma

Pembuangan

Verapamil >90% sesudah pemberian per oral

<112

menit sesudah

pemberian intravena, 30 menit setelah per oral.

6 jam Sekitar 90% terikat ke protein plasma; 85% pembuangan oleh hepar pada lintasan pertama sesudah pemberian per oral. Sekitar 70% dibuang oleh ginjal; 15% oleh saluran pencernaan

Nifedipin >90% sesudah pemberian per oral atau sulingual

<1 menit sesudah pemberian intravena, <3 menit sesudah sublingual, <20 menit sesudah per oral

4 jam Sekitar 90% terikat ke protein plasma; dimetabolisme menjadi asam laktat. Obat dan metabolitnya diekskresi ke urina sebanyak 80%

Diltiazem 70-90% sesudah pemberian per oral

<3 menit sesudah pemberian intravena, >30 menit sesudah oral

3-4 jam Sedikit terikat ke protein plasma, tetapi banyak diasetilasi. Obat dan metabolit diekskresi ke feses

Tabel 1. Farmakokinetik beberapa obat penghambat influks kalsium

Farmakodinamik

A. Mekanisme KerjaPenghambat influks kalsium yang terikat ke strukrur membran bertanggungjawab

bagi “aliran masuk yang lambat”—struktur yang dianggap merupakan saluran yang sangat menyerupai saluran natrium saraf, tetapi bersifat relatif selektif terhadap kalsium. Sehingga jaringan yang membutuhkan influks kalsium untuk aktivitas normal akan rentan terhadap penghambatan obat ini .

Penghambatan saluran kalsium oleh obat-obat tersebut menyerupai penghambatan saluran natrium oleh anastesi lokal. Obat yang bekerja pada bagian dalam membran dan terikat lebih efektif ke saluran pada membran yang terdepolarisasi. Sebagian penghambatan ini dapat dihilangkan dengan meninggikan konsentrasi kalsium meskipun kadar kalsium yang dibutuhkan tidak tercapai secara klinis. Penghitungan sebagian penghambatan ini dapat juga

dicapai dengan penggunaan obat yang meninggikan aliran kalsium transmembran seperti simpatomimetik.

B. Efek Terhadap Sistem Organ 1. Oto polos—Sebagian besar tipe otot polos tergantung atas influks kalsium

transmembran untuk tonus istirahat normal dan respon kontraksi. Sel-sel in direlaksasikan oleh penghambat influks kalsium. Otot polos vaskular tampaknya paling sensitif, tetapi relaksasi serupa dapat diperlihatkan bagi otot polos brokiolus, saluran pencernaan dan uterus. Pada sistem vaskular, arteriola tampak lebih sensitif daripada vena dan jarang terjadi efek samping hipotensi ortostatik. Tekanan darah dapat berkurang terutama dengan nifedipin. Pengurangan tahanan vaskular perifer mungkin merupakan salah satu mekanisme obat ini memberi manfaat pada pasien ‘angina of effort’. Penurunan tonus anteria koronaria telah diperlihatkan pada pasien angina varian.

2. Otot jantung—Otot jantung sangat tergantung atas influks kalsium untuk fungsi normal. Pembentukan impuls dalam nodus sinoatrial dan hantaran pada nodus atrioventrikular bisa dikurangi atau dihambat oleh semua penghambat imfluks kalsium. Pada semua sel jantung, pasangan eksitasi kontraksi memerlukan influks kalsium, jadi obat ini mengurangi kontraktilitas jantung dan curah jantung yang tergantung atas dosis. Pengurangan fungsi mekanik ini merupakan mekanisme lain , yang menghambat influks kalsium bisa mengurangi kebutuhan oksigen pada pasien angina.

Keuntungan tanbahan penghambat influks kalsium telah dibuktikan pada infark miokardium percobaan. Karena iskemi menyebabkan depolarisasi membran maka influks kalsiu dalam sel iskemik meningkat. Peningkatan kalsium intrasel mempercepat aktivitas beberapa enzim yang menggunakan ATP, yang lebih menghabiskan simpanan energi yang tinggal sedikit, yang membuat jantung menjadi lebih rentan terhadap kerusakan karena iskemi. Perlindungan oleh penghambat influks kalsium terhadap efek merusak kalsium ini telah dibuktikan dengan pengurangan insiden aritmia dan ukuran akhir infark yang terjadi pada binatang percobaan.

Perbedaan penting antara penghambat impuls kalsium yang ada berasal dari perincian interaksinya dengan saluran ion pada jantung dan perbedaan efek relatifnya pada otot polos terhadap otot jantung. Saluran natrium jantung dihambat oleh verapamil tetapi kurang efektif daripada saluran kalsium. Penghambatan saluran natrium kurang jelas dengan diltiazem dan nifedipin. Verapamil dan diltiazem berinteraksi secara kinetik dengan reseptor saluran kalsium dalam cara yang berbeda dari nifedipin; karena itu mereka menghambat takikardia pada sel yang tergantung terhadap kalsium mis. Nodus atrioventrikular, lebih selektif dibandingkan nifedipin. Di pihak lain, nifedipin tampak menghambat saluran kalsium otot polos pada konsentrasi lebih rendah dari yang diperlukan untuk efek jantung yang nyata; karena itu ia kurang menghambat jantung dibanding dengan diltiasen atau veramil.

3. Otot rangka—Otot rangka tidak dihambat oleh penghambat influks kalsium karena ia menggunakan pangkalan ion kalsium intrasel untuk menyokong pasangan eksitasi-kontraksi dan tidak memerlukan influks kalsium transmembran.

4. Efek lain—Penghambat influks kalsium mempengaruhi pasangan stimulasi sekresi di dalam kelenjar dan ujung saraf. Efek ini telah dibuktikan dalam percobaan dengan mengukur sekresi hormon polipeptida pituitarian dan pankreas, serta pelepasan transmitter dari sinaptosom yang dibuat dari jaringan otak. Verapamil telah dibuktikan meghambat pelepasan insulin pada manusia tetapi dosis yang diperlukan lebih besar dari yang digunakan dalam penatalaksanaan angina.

Bukti pendahuluan menggambarkan bahwa penghambat influks kalsium dapat juga menghambat agregasi trombosit in vitro dan pembentukan lesi ateromatosa pada kelinci yang diberi diet tinggilemak. Efek ini belum dicoba dalam penelitian pada manusia.

Selain pada angina pektoris, penghambat influks kalsium telah dipakai dalam terapi hipetensi, kardiomiopati hipertrofi, aritmia jantung, nyeri kepala migren, sindrom Raynaud, penyakit serebrovaskuar dan persalinan prematur.

Toksisistas

Efek toksik terpenting tang telah dilaporkan dari penghambat influks kalsium adalah perluasan langsung efek terapeutiknya. Penghambat influks kalsium yang berlebihan dapat menyebabkan depresi jantung yang berat, meliputi henti jantung, bradikardia, blok atrioventrikular dan payah jantung kongestif. Efek ini jarang dijumpai dalam klinik. Pasien yang mendapat obat penghambat β lebih sensitif terhadap efek depresi jantung penghambat influks kalsium. Toksisistas ringan (tidak memerlukan penghentian pengobatan) meliputi ‘flushing’, edema, ‘dizziness’, mual dan konstipasi.

Mekanisme Efek Klinik

Seperti yang disebutkan sebelumnya, obat penghambat influks kalsium menurunkan kekuatan kontraksi miokardium, yang kemudian mengurangi kebutuhan oksigen miokardium. Penghambatan masuknya kalsium ke dalam otot polos arteri disertai dengan penuruna tonus arteriola dan resistensi vaskular sistemik, yang menyebabkan penurunan tekanan arteri dan tekanan intraventrikel. Beberapa obat ini (mis. Verapamil) juga menghambat adrenoreseptor-alfa yang bisa menyokong vasodilatasi perifer. Jadi melemahkan ketegangan dinding ventrikel kiri, yang juga menurunkan kebutuhan oksigen miokardium. Obat penghambat influks kalsium juga menghilangkan dan mencegah spasme fokal arteria koronaria—mekanisme utama pada varian. Penggunaan obat ini ditampilkan sebagai pengobatan terefektif terhadap bentuk angina pektoris ini. Seperti tertulis diatas, obat-obatan penghambat influks kalsium berbeda dalam efek klinik kardiovaskularnya. Jaringan nodus sinoatrial dan atrioventrikular, yang terutama terdiri dari sel yang “berespon lambat”, dipengaruhi hebat oleh nifedipin. Jadi verapamil dan diltiazem menurunkan hantaran nodus atrioventrikular dan efektif dalam penatalaksanaan ‘supraventricular reentry tachycardia’ dan dalam menurunkan respon ventrikel pada vifibrilasi dan fluter atrium. Nifedipin tidak mempengaruhi hantaran atrioventrikular. Antagonisme simpatis nonspesifik terjelas dengan diltiazem dan sangat

kurang jelas dengan verapamil. Nifedipin tidak tampak mempunyai efek ini. Jadi takikardia refleks bermakna sebagai reson terhadap hipotensi sering terjadi dengan nifedipin dan lebih jarang dengan verapamil. Perbedaan dalam efek farmakologik ini harus dipertimbangkan dalam memilih obat penghambat influks kalsium dalam penatalaksanaan angina.

Obat penghambat influks laksium eektif dalam penatalaksanaan jangka lama angina stabil menahun. Beberapa penyelidikan menunjukkan peningkatan lama gerak badan dan perlambatan bermakna dalam mulai angina ‘effort’. Perbandingan kemanjuran obat penghambat influks kalsium, obat penghambat β dan nitrat belum ditetentukan, tetapi penelitian pendahuluan menggambarkan bahwa terdapat sedikit perbedaan antara obat-obatn tersebut. Tetapi obat penghambat influks kalsium , obat penghambat β dan nitrat terbukti lebih efektif daripada plasebo dalam mengurangi serangan angina harian dan memperpanjang toleransi gerak badan. Kombinasi penyekat β dan antagonis kalsium tampak lebih efektif daripada obat yang dierikan sendiri-sendiri untuk memperbaiki lama dan toleransi gerak badan.

Nifedipin, verapamil dan diltiazem dianggap lebih efektif daripad obat penghambat adrenoreseptor-β dalam menghilangkan dan mencegah episode iskemia pada pasien angina varian. Serangan angina hilang sama sekali pada sekitar 70% pasien dan pada lainnya terlihat 20% pengurangan frekuensi serangan angina yang jelas. Pencegahan spasme arteria koronaria (dengan adanya lesi arteria koronaria arteriosklerotik menetap mauapun tidak) merupakan mekanisme utama efek yang menguntungkan ini

Kegunaan Klinik Nitrat

Penghambat Influks Kalsium Pemilihan obat penghambat influks kalsium tertentu harus dibuat dengan pengetahuan mengenai efek samping spesifiknya yang mungkin timbul selain sifat farmakologiknya. Kombinasi verapamil atau diltiazem dengan penghambat β dapat menyebabkan blok atrioventrikular. Nifedipin tidak menurunkan hantaran atrioventrikular sehingga dapat lebih aman digunakan jika terdapat gangguan hantaran atrioventrikular. Terapi kombinasi penyekat β dengan verapamil dapat menyebabkan depresi fungsi ventrikel. Bila ada payah jantung yang nyata, semua obat penghamabat influks kalsium dapat lebih memperburuk payah jantung sebagai akibat efek inotropik negatifnya. Terapi nifedipin, dilator arteriola yang kuat, menurunkan resistensi veskular sistemik dan hambatan pemompaan ventrikel kiri yang bisa mengimbangi efek inotrofik negatifnya yang merugikan. Ditiazem juga telah terbukti menghasilkan efek bermanfaat dan memperbaiki penampilan jantung pada pasien payah jantung. Sehingga pada pasien depresi fungsi ventrikel kiri, lebih disukai nifedipin atau diltiazem. Bila tekanan darah relatif rendah, maka nifedipin dapat menyebabkan kerugian berupa penurunan tekanan darah lebih lanjut. Verapamil dan diltiazem terlihat kurang menyebabkan hipotensidan dapat ditoleransi lebih baik pada keadaan ini. Pada pasien dengan riwayat takikardia, fluter, dan vibrilasi atrium, verapamil menunjukkan keuntungan yang nyata karena efek antiaritmianya. Tetapi, pada pasien yang didigitalisasi, verapamil harus hati-hati digunakan karena ia dapat meningkatkan kadar gikoksin darah melalui interaksi farmakokinetik. Walaupun peningkatan kadar darah gikoksin telah juga

diperlihatkan dengan diltiazem dan nifedipin, namun interaksi demikian kurang cocock daripada dengan verapamil.

Dosis dan efek toksik ringan penghambat influks kalsium tertera dalam tabel di bawah

Obat Dosis ToksisitasVerapamil (Calan, Isoptin)

75-150 μg/kg intravena; 80-160 mg tiap 8 jam per oral

Hipotensi, depresi miokardium, payah jantung, edema ‘dependent’.

Nifedipin (Adalat, Procardia)

3-10 μg/kg intravena; 10-40 mg tiap 8 jam per oral

Hipotensi, ‘dizziness’, ‘flushing’, mual, konstipasi, edema ‘dependent’.

Diltiazem (Cardizem)

75-150 μg/kg intravena; 30-80 mg tiap 6 jam per oral

Hipotensi, ‘dizziness’, ‘flushing’, bradikardia.

Tabel 2. Dosis dan efek toksik ringan penghambat influks kalsium