3. Obat Anti Metabolit

Prinsip:

Anti purin dan anti pirimidin mengambil tempat purin dan pirimidin dalam pembentukan

nukleosida, sehingga mengganggu berbagai reaksi penting dalam tubuh. Penggunaannya

sebagai obat kanker didasarkan atas kenyataan bahwa metabolisme purin dan pirimidin lebih

tinggi pada sel kanker dari pada sel normal. Dengan demikian, penghambatan sintesa DNA

sel kanker lebih dari terhadap sel normal.

Obat Anti Metabolit terbagi atas 3 golongan yaitu:

1. Antagonis Pirimidin

Contoh: 5-Fluorourasil, Sitarabin, 6-Azauridin, Floksuridin (FUDR)

2. Antagonis Purin

Contoh: 6-Merkaptopurin, 6-Tioguanid (T6)

3. Antagonis Folat

Contoh: Metotreksat

Antagonis Pirimidin

Misalnya 5-Fluorourasil, dalam tubuh diubah menjadi 5-fluoro-2-deoksiuridin-5’-

monofosfat (FdUMP) yang menghambat timidilat sintetase dengan akibat hambatan sintesis

DNA. Fluorourasil juga diubah menjadi fluorouridin monofosfat (FUMP) yang langsung

mengganggu sintesis RNA. Sitarabin diubah menjadi nukleosida yang berkompetisi dengan

metabolit normal untuk diinkorporasikan ke dalam DNA. Obat ini bersifat cell cycle specific

yang spesifik untuk fase S dan tidak berefek terhadap sel yang tidak berproliferasi.

Antagonis Purin

Misalnya Merkaptopurin merupakan antagonis kompetitif dari enzim yang

menggunakan senyawa purin sebagai substrat. Suatu alternatif lain dari mekanisme kerjanya

ialah pembentukan 6-metil merkaptopurin (MMPR), yang menghambat biosintesis purin,

akibatnya sintesis RNA, CoA, ATP dan DNA dihambat.

Antagonis Folat

Misalnya Metotreksat menghambat dihidrofolat reduktase dengan kuat dan

berlangsung lama. Dihidrofolat reduktase ialah enzim yang mengkatalis dihidrofolat (FH2)

menjadi tetrahidrofolat (FH4). Tetrahidrofolat merupakan metabolit aktif dari asam folat

yang berperan sebagai kofaktor penting dalam berbagai reaksi transfer satu atom karbon pada

sintesis protein dan asam nukleat. Efek penghambatan ini tidak dapat diatasi dengan

pemberian asam folat, tetapi dapat diatasi dengan leukovorin (asam folinat) yang tersedia

sebagai kalsium leukovorin. Antagonis folat membasmi sel dalam fase S, terutama pada fase

pertumbuhan yang pesat. Namun dengan efek penghambatan terhadap sintesis RNA dan

protein, metotreksat menghambat sel memasuki fase S, sehingga bersifat swabatas (self

limiting) terhadap efek sitotoksiknya.

Contoh Obat: Methotrexat Ebewe®

Kandungan : Methotrexat

Indikasi : Karsinoma payudara, koriokarsinoma, korioadenoma destruen, terapi

kombinasi pada leukemia limfoblastik akut, limfoma Burkitt, limfosarkoma,

mikosis fungoides stadium lanjut, kasus psoriasis yang berat.

Kontraindikasi: Gangguan hati atau ginjal yang parah, hipoplasia sumsum tulang,

leucopenia, diskrasia darah, trombositopenia atau anemia, psoriasispada pasien

dengan gizi buruk, rheumatoid arthritis dengan alkoholisme, wanita hamil, ibu

menyusui.

Efek Samping : Stomatitis ulseratif, tukak pada mulut, mual, diare, perasaan tidak

enak badan yang tidak jelas, rasa lelah, lemas, menggigil dan demsm, pusing,

penurunan kekebalan tubuh terhadap infeksi, trombositopenia, anemia, leucopenia,

reaksi kulit, mielosupresi.

Perhatian : Hati-hati dengan pasien terkena infeksi, tukak peptik, colitis ulseratif,

asites, efusi pleura, anak dan lansia. Pantau fungsi hati, ginjal, paru dan hitung darah.

Interaksi Obat : Efek metrotexat dapat diperkuat oleh salicylat, sulfonamide,

phenitoin, tetracycline, cloramphenikol dan aminobenzoic acid. Phenylbutazone dan

probenecid diperlemah oleh folic acid. Menyebabkan efek toksik fatal dengan

NSAID. Hindari pemberian metotrexat bersama alcohol dan obat lain yang berpotensi

menyebabkan hepatotoksik.

Kemasan : Dus 50 ampul, 10 ampul 5 mg/ml inj, 1 vial 50 mg/5 ml inj.

Penyimpanan : Simpan dalam wadah bertutup rapat dan berwarna coklat, terlindung

dari cahaya.

Dosis : Dosis Konvensional : 15-20 mg/m² melalui rute per oral, frekuensi

pemakaian dua kali dalam seminggu 30 - 50 mg/ m² melalui rute per oral atau i.v ,

frekuensi pemakaian setiap seminggu 15 mg/hari selama 5 hari melalui rute oral dan

IM , frekuensi pemakaian setiap 2-3 minggu • Dosis sedang : 50-150 mg/ m² melalui

i.v cepat, frekuensi pemakaian setiap 2-3 minggu 240 mg/ m² melalui i.v infus,

frekuensi pemakaian : setiap 4-7 hari 0.5-1 g/ m² melalui i.v infus, frekuensi

pemakaian setiap 2-3 minggu Dosis Tinggi : 1 – 25 g/m² melalui i.v infus, frekuensi

pemakaian setiap 1-3 minggu • Kanker payuadara 30-60mg/m2 1 dan 8 3-4 minggu •

Kanker Gastrix : iv : 1500 mg/m² setiap 4 minggu • Kanker kandung urin : iv :30

mg/m² hari 1 dan 8 setiap 3 minggu ; 30 mg/m² hari 1, 15 dan 22 setiap 4 minggu

Onset kerja: Antirematik: 3-6 minggu; tambahan perbaikan bisa dilanjutkan lebih

lama dari 12 minggu. Absorpsi: Oral: cepat : diserap baik pada dosis rendah (<30

mg/m2); tidak lengkap setelah dosis tinggi ; I.M.: Lengkap

Distribusi: Penetrasi lambat sampai cairan fase 3 (misal pleural efusi, ascites), eksis

lambat dari kompartemen ini (lebih lambat dari plasma), melewati plasenta, jumlah

sedikit masuk kelenjar susu, konsentrasi berangsur-angsur dikeluarkan di ginjal dan

hati. Ikatan protein: 50%. Metabolisme: <10%: Degradasi dengan flora intestinal pada

DAMPA dengan karboksipeptida, oksidasi aldehid konversi metotreksat menjadi 7-

OH metotreksat di hati; poliglutamat diproduksi secara mempunyai kekuatan

samadengan metotreksat, produksinya tergantung dosis, durasi dan lambat dieliminasi

oleh sel.. T ½ eliminasi: Dosis rendah: 3-10 jam; I.M.: 30-60 menit. Ekskresi: Urin

(44%-100%); feses (jumlah kecil)

Obat Kanker 5- Fluorourasil

Sediaan : Obat ini tersedia sebagai larutan 50 mg/mL dalam ampul 10 ml untuk iv.

Indikasi : Kanker payudara, kolon, esofagus, leher dan kepala, leukimia limfositik dan

mielositik akut, limfoma non-Hodgkin.

Kontra Indikasi : Depresi sum-sum tulang setelah radioterapi atau pemberian antineoplastik

lain, kehamilan dini.

Efek samping : Leokopeni, stomatitis, ulkus pada gastrointestinal, pendarahan pada

gastrointestinal, diare hebat, anemia, gangguan gastrointestinal, efek pada

kulit, alopeksia, neurotoksik sentral, iskemik miokard.

Indeks Keamanan pada wanita hamil :

Penelitian pada manusia dan hewan telah menunjukkan janin yang abnormal atau

kondisi yang berbahaya pada janin berdasarkan pengalaman pada manusia atau keduanya,

dan jelas penggunaan obat ini pada wanita hamil jelas melampaui keuntungannya Obat ini

dikontra indikasikan pada wanita yang sedang atau akan hamil.

Dosis :

Dewasa 12 mg/KgBB / hari intravena selama 4 hari. Maksimal 800 mg/ hari. Jika tidak ada

gejala toksik, 6 mg/KgBB / hari intra vena untuk hari ke 6, 8, 10 dan 12. Stop terapi setelah

12 hari.

Pasien dengan Nutrisi yang kurang atau kurang beresiko : 6 mg/ KgBB/ hari intra vena

selama 3 hari. Maksimal 400 mg/hari jika tidak ada gejala toksik, 3 mg/KgBB/ hari intra vena

pada hari ke 5, 7 dan 9. Dosis pemeliharaan : Ulangi dosis awal setelah 30 hari atau seminggu

10-15 mg/ KgBB secara intra vena, maksimal 1 gram/ minggu.

Mekanisme kerja : merupakan golongan antagonis pirimidi yang bekerja menghambat

sintesis pirimidin dan pembentuksn DNA.

SITARABINNAMA GENERIK

Sitarabin

NAMA KIMIA

4 -amino-1-D-arabinofuranosylpirimidin-2(IH)-one.

STRUKTUR KIMIA

C9H13N3O5

SIFAT FISIKOKIMIA

Serbuk kristal berwarna putih atau hampir putih.

SUB KELAS TERAPI

Antineoplastik, Imunosupresan dan obat untuk terapi paliatif

FARMAKOLOGI

Distribusi: Vd: Cairan tubuh total, secara luas dan cepat sejak memasuki sel, melewati sawar

darah otak dengan level cairan serebrospinal antara 40%- 50% dari level

plasma.;Metabolisme: Primer di hati, arasitidin trifosfat adalah gugus aktif , sekitar 80%-96%

dosis dimetabolisme menjadi urasil arabinosa yang tidak aktif;T eliminasi: Inisial: 7-20

menit, terminal: 0.5-2.6 jam.;Ekskresi: Urin (~80% sebagai metabolit) selama 24-36 jam.

STABILITAS PENYIMPANAN

Serbuk rekonstitusi : simpan vial pada serbuk pada suhu kamar 15-30C. Rekonstitusi dengan

air bebas bakteriostatik. Larutan rekonstitusi dapat disimpan sampai 8 hari pada suhu

kamar. ;Larutan dalam D5W atau larutan NS stabil selama 8 hari pada suhu kamar

(25C).Larutan intratekal dalam 3-20 mL larutan Ringer laktat stabil selama 7 hari dalam suhu

kamar.Larutan infus I.V standar : dosis/ 250-1000 mL D5W atau larutan NaCl. ;Larutan

intratekal standar : dosis/3-5 mL larutan Ringer laktat + 12 mg metotreksat + 15-50 mg

hidrokortison.

KONTRA INDIKASI

Hipersensitivitas terhadap sitarabin maupun komponen lain dalam sediaan.

EFEK SAMPING

>10%;Terapi toksisitas dosis tinggi: toksisitas serebral, konjungtivitas (pastikan pasien

menggunakan obat tetes mata steroid selama terapi), korneal keratitis, hiperbilirubinemia,

pulmonari edema, perikarditis, dan tamponade.;SSP: Seizure( ketika diberikan IT), serebral

toksisitas (ataksia, dysarthia, dan dysdiadokokinesia, tergantung dosis);Dermatologi: Rash,

oral/anal ulterasi.GI: Mual, muntah, anooreksia, stomatitis, mukositis. ;Emetik potensial: ;<

500 mg: Sedang lambat (10%-30%).500 mg sampai 1500 mg: Sedang tinggi (60%-90%);>1

1.5 g: tinggi (>90%);Waktu mual muntah: Onset: 1-3 jam; durasi: 3-8 jam.Hematologi:

Pendarahan, leukopenia, trombositopenia.;Myelosupresif: terjadi selama minggu pertama

pengobatan, selama 10-14 hari primer manifestasi sebagai granulositopenia, tetapi anemia

bisa juga terjadi.;Sel darah putih: berat. Pletelet: berat, Onset: 4-7 hari. Nadir: 14-18

hari.recovery: 21-22 hari.;Hati: Disfungsi fungsi hati, jaundice sedang, peningkatan

transaminase.;1% - 10%;Kardiovaskular: Kardiomegali.SSP: Pusing, sakit kepala,

kebingungan, neuritis, malaise.;Dermatologi: bercak-bercak pada kulit, gatal, alopesia, selulit

pada lokasi suntikan.;Endokrin dan metabolik: Hiperurikemia atau asam urat neuropati.;GI:

Esophagus, diare. Genitourinari: Retensi urinari. Hematologi: Anemia

megaloblastik.;Hepatik: Hepatotoksisitas. Lokal: Tromboflebitis.Neuromuskular dan skeletal:

Myalgia, nyeri tulang, neuropati perifer.;Respiratori: Sindrom tekanan pernafasan tiba-tiba

yang berkembang menjadi edem pulmonari, pneumonia.;Miscelleneous: Sepsis.;<1% (limited

dan berhubungan dengan kehidupan);Dermatolgi: Rash, kulit bersisik, bisa terjadi setelah

pemberian sitarabin.;GI: Mual hebat dan muntah, mukositis, diare.;Neurologi: Toksisitas

serebral: nystagmus, disarthria, dysdiadokokinasea, bicara tidak jelas.;Serebral toksisitas:

Somnolence, kebingungan.Okular: Fotophobia, pendengaran terbatas, pandangan kabur,

ketidaknyamanan lokal, konjungtivitas kimia.;Respiratori: Pulmonari non kardiogenik edema

(onset 22-27 hari setelah penyelesaian terapi ).

INTERAKSI OBAT

Efek peningkatan/toksisitas: Zat alkilasi,radiasi dan analog purin ketika

digunakan bersamaan dengan sitarabin dapat menyebabkan peningkatan

efek toksis. ;Metotreksat diberikan prior dengan sitarabin dapat

menggantikan efikasi dan toksisitas dari sitarabin. Beberapa kombinasi

(misalnya hiper CVAD) pernah didesain untuk mendapatkan keuntungan

dari interaksi ini.;Efek menurunkan: menurunkan efek gentamisin, flusitosin.

Menurunkan absorbsi tablet digoksin oral

PENGARUH KEHAMILAN

Faktor risiko : D

PENGARUH MENYUSUI

Ekskresi sitarabin dalam air susu tidak diketahui, tidak direkomendasikan

untuk ibu menyusui.

BENTUK SEDIAAN

Vial 100 mg/ml;Vial 1 g/10 ml

PERINGATAN

FDA menyarankan untuk perhatian dalam penanganan dan disposal dari

antineoplasma. Perhatian bila digunakan pada pasien dengan kerusakan

ginjal dan fungsi hati

MEKANISME AKSI

Inhibisi DNA sintesis.Sitosin memasuki sel melalui proses carrier dan harus

mengalami perubahan menjadi senyawa aktifnya : arasitidin trifosfat. Sitosin

adalah analog purin dan bergabung ke dalam DNA, sehingga, ;cara kerja

utamanya adalah inhibisi DNA polimerase yang mengakibatkan penurunan

sintesis dan perbaikan DNA. ;Tingkat toksisitasnya mempunyai korelasi

linear dengan masuknya sitosin ke dalam DNA, bergabungnya DNA dengan

sitosin berpengaruh terhadap aktivitas obat dan toksisitasnya.