Zat beracun

Sirkulasi sistemik

disposisi

distribusi eliminasi

Tempat aksi/reseptor metabolisme ekskresi

metabolit

toksik Tak toksik

Efek toksik

Nasib Zat Beracun dalam Tubuh

Penentu ketoksikan

• Keberadaan di tempat kerjanya (jumlah

dan lama tinggal = afinitas)

• Proses antaraksi (aktivitas)

Keberadaan zat toksiktergantung:

• Absorbsi

• Distribusi menentukan jumlah

• Eliminasi menentukan lama tinggal (t½)

Kondisi efek toksik• Definisi : berbagai keadaan atau faktor yang

dapat mempengaruhi keefektifan absorbsi, distribusi & eliminasi zat beracun dalam tubuh, sehingga akan menentukan keberadaan zat kimia utuh atau metabolitnya dalam sel sasaran serta toksisitasnya ataupun keefektifan antaraksinya dengan sel sasaran.

Kondisi efek toksik

1. Kondisi pemejanan :

– Jenis pemejanan (akut/kronis)

– Cara (jalur pemejanan: iv or ev)

– Lama & kekerapan pemejanan

– Saat pemejanan (pagi, siang, hamil, menyusui)

– Takaran atau dosis pemejanan

Kondisi efek toksik

22. Kondisi subyek atau makhluk hidup:

• Keadaan fisiologi: BB, umur, suhu tubuh, kecepatan pengosongan lambung, kecepatan aliran darah, status gizi, kehamilan, genetika, jenis kelamin, ritme sirkadian, ritme diurnal.

• Keadaan patologi: penyakit saluran cerna, kardiovaskular, hati & ginjal.

Pola pikir toksikologi

Penentu ketoksikan

Keberadaan Keefektifan antaraksi

Keefektifan ADME Keefektifan molekul

Faktor kondisi

Penerapan /uji toksikologi

Jika ditanya ketoksikan obat yg

sama sekali belum tahu sifatnya

(obat baru)

↓

kembalikan kepada faktor penentu!

Contoh :

• Propanolol p.o = LD 50 100 mg/kg BB

diberikan secara p.o dan i.p kenapa

berbeda?

Mengapa lebih toksik i.p?

Contoh :

• Penerapan uji toksikologi:D1n=4 D10D2n=4 D22D3n=4 D34D4n=4 D44

D: CCl4 hepatotoksikD + alkohol kronis ??

K1

K2 >

K3 >>

K4 >>>

MEKANISME EFEK TOKSIK

Bagaimana racun memberi efek toksik ?

Mekanisme aksi Toksik :

1. Berdasar sifat dan tempat awal kejadian (Glaister,1986)

2. Berdasar sifat antaraksi racun dan tempat aksinya (Ariens & Simonis,1982)

3. Berdasar risiko penumpukan racun dalam gudang penyimpanan tubuh.

Manfaat

Untuk mengetahui penyebab timbulnya keracunan berkaitan dengan wujud dan sifat efek toksik yang terjadi.

racun → perubahan / kekacauan biokimia, fungsional & atau struktural dengan sifat tertentu yang melekat → respon toksik

Mekanisme aksi berdasar sifat dan tempat kejadian awal

• Mekanisme luka intrasel : luka sel yg diawali oleh aksi racun pada

tempat aksinya di dalam sel.(mekanisme langsung/primer)

• Mekanisme luka ekstrasel:racun bereaksi di lingkungan luar sel (mekanisme tak langsung / sekunder)

Mekanisme luka intrasel :Racun

Zat kimia induk Metabolit reaktif

Sasaran molekular khas / tak khas

Antaraksi Kimia

Pendesakan, ikatan kovalen, substitusi,peroksidasi

Respon Toksik

WUJUD (Kekacauan)

Biokimia Fungsional Struktural

Terbalikkan Tak Terbalikkan

SIFAT

Ion karboniumEpoksida

Radikal bebas

Perbaikan Adaptasi

Contoh aksi tak khas

• Detergen → mengganggu ikatan ionik

membran lipoprotein → perubahan

konformasi & permeabilitas membran

(terbalikkan & tak terbalikkan).

Contoh aksi khas

• CCL4 → radikal bebas (metabolit reaktif) → ikatan kovalen dg protein, lipid tak jenuh → nekrosis atau perlemakan hati.

• Toksin botulinus → ikatan dg ujung akson prasinaptik kolinergik perifer → penyekatan pelepasan asetilkolin → paralisis muskular.

• Neurotoksin kobra → reseptor pascasinaptik hubungan neuromuskuler → reseptor tak peka asetilkolin.

Contoh aksi khas

• Aktinomisin D → ikatan hidrogen dg gugus 2 amino dari guanin → menyekat transkripsi DNA → teratogenik.

• Aflatoksin B1 → metabolit epoksida → ikatan kovalen dengan DNA → hepatokarsinogenik.

• Sianida → ikatan dg atom besi (protein heme)→ menyekat proses oksidasi reduksi transpor elektron →produksi energi terganggu → pernafasan sel kacau.

Mekanisme Luka Ekstrasel

Hidup sel → pemenuhan kebutuhan metabolik dasar & pengaturan aktivitas sel → terganggu

→ → perubahan struktur atau fungsi sel.

• Pasok oksigen : untuk produksi energi.

Tergantung : fungsi alat pernafasan, difusi oksigen

(alveoli-darah), eritrosit, sistem kardiovaskuler.

Toluena diisosianat (iritan kuat) → obstruksi jalur

udara pernafasan.

• Parakuat (insektisida) → merusak sel-sel batas alveolar.

• Eritrosit : produksi di sumsum tulang & kapasitas ertrosit sbg pembawa.

Nitrit : hemoglobin methemoglobin (tidak sanggup membawa oksigen).

Nitrit : hipotensi → aliran darah ke sel ↓

→ hipoksia → anoksia → produksi energi terganggu → degenerasi atau kematian sel.

Pasok zat hara→ produksi energi sel, proses pertumbuhan &

fungsi sel.Tergantung :• Keefektifan ingesti, digesti, absorpsi,

transpor dari darah ke sel.Contoh : makanan tercampur zat kimia→ rasa ?→ nafsu makan turun.→ mengantuk, lumpuh (gangguan saraf) →

nafsu makan turun.→ muntah, diare.

Cairan & keseimbangan elektrolit serta eliminasi produk buangan.

Retensi cairan / udem → perubahan struktur sekunder ginjal karena penekanan Na, K dan air tubuh.

Mekanisme pengaturan• Sistem saraf → pengaruh ke semua sel, efek

lebih tak kentara. Efek utama terlihat pada organ yg dipersarafi.Atropin → saraf otonom → sekresi kelenjar ludah terhambat → mulut kering.Antikolinergik → sekresi mata ↓ →mata kering →mata rusak.rangsang kolinergik → sekresi asam lambung ↑ →merusak batas sel lambung.

• Endokrin : umumnya mengatur aktivitas

pertumbuhan & keseimbangan cairan

serta elektrolit.

Metalibur (non steroid) → menekan

sekresi gonadotropin → penghambatan

spermatogenesis & atropi kelenjar

kelamin.

• Sistem imun.

Molekul asing (antigen) : bakteri, virus, protein, zat kimia asing.

• Normal : antigen dinetralkan → eliminasi.

• Kondisi tertentu : respon kebal berlebihan → merusak / bahaya → efek lokal / ringan ( ruam, gatal) sampai berat / fatal (hipersensitivitas).

Berdasar sifat antaraksiTempat sasaran molekuler dalam induksi efek toksik:

1. Gugus kimia (SH,NH2) dari protein dll.2. Tempat aksi selektif (enzim, reseptor)3. Kompartemen tertentu yang

memungkinkan penumpukan zat kimia (lemak, tulang)

Mekanisme aksi digolongkan :1. Antaraksi yang terbalikkan2. Antaraksi yang tak terbalikkan

Antaraksi yang Terbalikkan

• Berdasar stereospesifisitas racun dan

reseptor

• Ciri khas antaraksi : terbalikkan

• Ketoksikan racun bergantung pada takaran

• Contoh : toksin botulinus, alkaloid ergot,

pestisida organofosfat, karbamat

Antaraksi yang Tak Terbalikkan

• Pembentukan ikatan kovalen (alkilasi atau asilasi

biologis) antara senyawa pengalkil atau metabolit

elektrofil & biopolimer yang punya gugus SH atau

NH2 luka kimia.

• Sebab lain : radiasi pengion ( radiasi nuklear dan

sinar X), sintesis letal, penyekatan enzim.

• Memungkinkan penumpukan efek toksik.

• Dosis sekecil apapun bila diberikan jangka panjang → potensi toksik (sulit menentukan dosis subtoksik yg aman).

• Ikatan kovalen tak terbalikkan → sekuestrasi kimia ( zat toksik tidak dieliminasi tapi diasingkan).

Protein fungsional → degenerasi sel, nekrosis, fibrosis.

DNA → karsinogenik, mutagenik, teratogenik.

• Sintesis letal. Racun berikatan dg metabolit alami & digunakan dalam jalur metabolisme → produk tidak berfungsi → gangguan fungsi sel normal.

Contoh:

Asam fluoroasetat (daun gifblaar, Dichapetallum

cymosum) digunakan sbg asam asetat (daur asam

sitrat) → asam fluorositrat (penghambat enzim

akonitase yg mengubah asam sitrat → isositrat)

→ kasus penyakit lembu (Afrika Selatan) akibat

makan daun tsb.

Penyekatan aksi enzim yg tak terbalikkan atau tak terbalikkan semu (pseudoirreversible)

Contoh : pelepasan rangkaian proses oksidatif pembangkit energi & pembentukan fosfat kaya energi (ATP), energi yg terbentuk dilepas sbg panas > disimpan.Dinitrokresol (pembunuh rumput liar), sianogen (singkong, buah amandel, buncis var besar) → mengikat Enzim (besi) sistem reaksi oksidasi reduksi sitokrom → substrat tak teroksidasi, ATP tdk diproduksi → O2 tdk dapat diambil jaringan dari darah.

Penyekatan tak terbalikkan enzim

asetilkolinesterase oleh insektisida

organofosfat.

Bahan makanan kaya nitrat → dilaporkan

methemoglobonemia pada bayi karena

kapasitas pembentukan kembali hemoglobin

dari methemoglobin masih rendah.

Berdasar risiko penumpukan racun dalam gudang penyimpanan tubuh

Sangat Lipofil & sulit dimetabolisme →sekuestrasi fisik (relatif tdk bahaya) → bebas → sirkulasi → melebihi KTM → toksik.

Contoh :

DDT

Dietilheksilftalat (DEHP) senyawa pelunak (Plasticizer) : dari wadah plastik → makanan terkontaminasi → ketoksikan spt DDT.