MODELO CINÉTICO PARA LA DOSIMETRÍA DEL LUTATE

(177Lu-DOTATATO)

Marina Ferreira Lima y Carlos Henrique de MesquitaINSTITUTO DE PESQUISAS ENERGÉTICAS E NUCLEARES (IPEN)

Av. Professor Lineu Prestes, 2242, São Paulo, CEP 05508-000, Brazilemail: mflima@ipen.br

ANIMAL → HUMANO

MÉTODOS TRADICIONALES PARA EVALUACCIÓN DE DOSIS EM EL DESARROLLO DE NUEVOS RADIOFÁRMACOS

MONTE CARLO

• Modelo Anatómico y Geométrico• Cinética

• área trapezoidal bajo la curva.• mínimos cuadrados.

HUMANO → HUMANO

EVALUACCIÓN DE DOSIS

Diferentes pesos corporales y una misma fisiología

HUMANO → HUMANO

MONTECARLO: Modelos Matemáticos Antropomórficos (Fantomas)

Geométrico• Modelo Anatómico y

Geométrico

• Simulacción deltransporte de radiacciónen el paciente usando losdatos anatómicos y ladistribucción geométricade actividad em lasregiones de interés (ROI)para el cálculo de dosis.

Compartimental• Modelo Cinético

Compartimental

• Simulacción del transportede radiacción en elpaciente usando loscoeficentes de transferenciafracional entre los órganos ytejidos considerados en elmodelo compartimentalpara el cálculo de dosis .

DOSIMETRÍA USANDO MONTE CARLO

Geométrico• Modelo Anatómico y

Geométrico• Modelo Cinético

DOSIMETRÍA USANDO MONTE CARLO

• Perfección del modelo:

• Mayor número de órganos medidos.

• Mayor número de medicciones por un rangode tiempo largo.

• Mediciones sequenciales de concentracción de actividad en los órganos y uso de parámetros de muestreo.

• Permiten la evaluacción de la actividad en um órgano mismo cuando no se la puede medir directamente.

• ANACOMP®: Posibilita la evaluacción de dosis en 26 tejidos y órganos.

ANÁLISIS COMPARTIMENTAL

Datos expresos como AI%(t): Porcentaje de la actividad inyectadacomo función del tiempo post inyección .

MODELO CINÉTICO PARA LA DOSIMETRÍA DEL LUTATE

• (*) Actividad Inicial Inyectada .

• Compartimentos:

• (1) Bomba de infusión, (2) cuerpo todo,(3) bazo, (4) riñones, (5) resto delcuerpo y (6) vejiga.

• (Δ) Parámetros de muestreo Sigma(si,j). Siendo (i) el nombre de la seriede datos y (j) el nombre delcompartimento:

s1,1; s2,2; s2,3; s2,4; s2,5; s3,2; s4,2;

s4,4; s5,2; s5,5.

• (km,n) Coeficiente de transferenciafracional, del compartimento de salida(m) para el compartimento de entrada(n).

67 pacientes de PRRT (Wehrmann y col., 2007)

• (Δ) Parámetros de muestreo Sigma si,j.

• Permiten la sustracción de la actividad resultante de la

sobre posición de tejidos.

• P. ej.: Contribución de la actividad presente en la sangre

cuando se mide la ROI relativa al hígado.

Importancia: El hígado contiene 10% de la sangre.

ANÁLISIS COMPARTIMENTAL

CONCENTRACIÓN DE ACTIVIDAD VERSUS TIEMPO POST INYECCIÓN

ROI

PIEL

PARÁMETRO SIGMA

http://www.med66.com

Muslos

PARÁMETRO SIGMA

http://www.med66.com

http://www.med66.com

Órganosmás

externos

PARÁMETRO SIGMA

Hígado

Intestinos

Estómago

Órganosmás

internos

PARÁMETRO SIGMA

http://www.med66.com

DÓNDE SE CALCULA LA DOSIS

?

?

Bazo

Vejiga

Riñones

ÓRGANOS VISCERALES

Vasos sanguíneos

PARÁMETRO SIGMA

Páncreas

MATERIAIS Y MÉTODOS•WEHRMANN, C., SENFTLEBEN, S., ZACHERT, C. MÜLLER, D. BAUM, R.Results of individual patient dosimetry in peptide receptor radionuclidetherapy with 177Lu-DOTATATE and 177Lu-DOTA-NOC. Cancer Biother.

Radiopharm., v. 22(3), p. 406-16, 2007.

• 67 pacientes .•Normalización de las ROI ( sin tumores) → Biodistribución Humano Standard.

•ANACOMP +

Primera parte

Solamente cinética: concentración x tiempo

(vida media biológica)

SOFTWARE DE ANÁLISIS COMPARTIMENTAL

ANACOMP

DESCRIPCIÓN DE LA COMPOSICIÓN DE LAS TOMAS DE MUESTRAS (PARÁMETRO SIGMA ) CONSIDERADOS EN LAANÁLISIS COMPARTIMENTAL DE DATOS DE PACIENTES DE PRRT (WEHRMANN Y COL.)

MUESTREO/DESCRIPCIÓN DEL SIGMA (▲)

COMP (FCOMP) (%SANGRE/ORG) (PORG/PCT)VALORES DE

SIGMA (s) Bomba de infusion (s1,1) 1 1 0 0 1Sangre (s2,2) 2 1 0 0 1

Sangre sobrepuesto al bazo (s3,2) 2 0 0,014 0 0,014

Bazo (s3,3) 3 1 0 0 1

Resto del cuerpo sobrepuesto al bazo (s3,5) 5 1 00,0011+0,0021

40,00324

Resto del cuerpo (s5,5) 5 1 0 0 1

Sangre sobrepuesto a los riñones (s4,2) 2 0 0,0124 0 0,0124

Riñones (s4,4) 4 1 0 0 1

Resto del cuerpo sobre-puesto a los riñones (s5,4)

5 1 0 0,0077+0,0004430 0,0123

Sangre sobrepuesto al resto del cuerpo (s2,5) 2 0 0,075 0 0,075

Sangre sobrepuesto al cuerpo todo (s5,2) 2 0 0,0002 0 0,0002

Resto del cuerpo sobrepuesto a la vejiga (s6,5)

5 1 0 0,00015+0,0007 0,00023

Vejiga (s6,6) 6 1 0 0 1(COMP) Compartimentos considerados en el estudio: 1 bomba de inyección, 2 sangre, 3 bazo, 4 riñones, 5 resto del cuerpo y6 vejiga. (FCOMP) Fracción del órgano/tejido en su mismo compartimento. (%SANGRE/0RG) Concentración de sangre enlos órganos/tejidos como % del volumen total. (PORG/PCT) Razón entre los pesos de los órgano/tejidos y el peso del cuerpotodo (ICRP89)8 añadido de la concentración mediana de sangre en los tejidos sobrepuestos que contribuyenproporcionalmente en el computo de las ROI.

SIGMAS CONSIDERADOS EN LA ANÁLISIS COMPARTIMENTAL DE DATOS DE PACIENTES DE PRRT (WEHRMANN Y COL.)

MUESTREO/DESCRIPCIÓN DEL SIGMA (▲) COMPVALORES DE SIGMA

(s) Bomba de infusion (s1,1) 1 1Sangre (s2,2) 2 1

Sangre sobrepuesto al bazo (s3,2) 2 0,014

Bazo (s3,3) 3 1

Resto del cuerpo sobrepuesto al bazo (s3,5) 5 0,00324

Resto del cuerpo (s5,5) 5 1

Sangre sobrepuesto a los riñones (s4,2) 2 0,0124

Riñones (s4,4) 4 1

Resto del cuerpo sobre-puesto a los riñones (s5,4) 5 0,0123

Sangre sobrepuesto al resto del cuerpo (s2,5) 2 0,075

Sangre sobrepuesto al cuerpo todo (s5,2) 2 0,0002

Resto del cuerpo sobrepuesto a la vejiga (s6,5) 5 0,00023

Vejiga (s6,6) 6 1

(COMP) Compartimentos : 1 bomba de inyección, 2 sangre, 3 bazo, 4 riñones, 5 resto del cuerpo y 6 vejiga.

Bomba de inducción

BazoRiñones

Resto del cuerpo

Vejiga

1E-01

1E+00

1E+01

1E+02

0 20 40 60 80

Co

nce

ntr

ació

n d

e ac

tivi

dad

(%

AI)

Tiempo post inyección (h)

BIODISTRIBUCIÓN NORMALIZADA DEL LUTATE PARA HUMANOS SANOS

Constantes de transferencia fracional (k) para a biodistribución de LUTATE en el Humano adulto

Constantes de transferencia fracional (ki,j) (horas-1)

tiempo=0-3,25h post inyección

tiempo=3,25-68.5h post inyección

k5,0 (de la vejiga para la excreción) 1,43E+00 4,15E-02

k2,1 (del bazo para la sangre) 4,00E+02 4,44E-02

k3,1 (fde los riñones para la sangre) 1,25E-02 9,99E-03

k4,1 (del resto del cuerpo para la sangre) 8,36E-02 2,11E+01

k5,1 (de la vejiga para la sangre) 4,87E+00 1,00E-06

k1,2 (de la sangre para el bazo) 6,00E-06 2,86E-03

k1,3 (de la sangre para los riñones) 1,25E-02 1,13E-02

k1,4 (de la sangre para el resto del cuerpo 2,13E-01 2,00E-06

de la sangre para la vejiga) 1,87E-01 0,00E+00

k3,5 (de los riñones para la vejiga) 2,00E-06 1,23E-01

CONSTANTES CINÉTICAS

Segunda parte

Características físicas y químicas del 177Lu

SOFTWARE DE ANÁLISIS COMPARTIMENTAL

ANACOMP

MONTE CARLO

ANACOMP: METODOLOGÍA DE CÁLCULO DE DOSIS

DOSIS EN LOS ORGANOS (mGy) o (mSv)

FRACIONE ESPECIFICAS DE IRRADIACAO s (Gy/Bq.h)│

╠═══════════════════════════╗║Use as Setas ─→↓←─↑ para localizar. Tecle [Enter] para selecionar o nuclideo ║╠══════════════════════════════════════════════════════════════════════════════╣║ I-124 I-125 I-126 I-128 I-129 I-130 I-131 I-132 ║║ I-133 I-134 I-135 I-136 In-111 In-113m In-114 In-114m ║║ In-115 In-115m In-116m In-117 In-117m Ir-190 Ir-190m1 Ir-190m2 ║║ Ir-192 Ir-193m Ir-194 Ir-194m K-40 K-42 K-43 Kr-79 ║║ Kr-81 Kr-83m Kr-85 Kr-85m Kr-87 Kr-88 Kr-89 Kr-90 ║║ La-140 La-141 La-142 Lu-177 Lu-177m Mg-27 Mg-28 Mn-52 ║║ Mn-52m Mn-53 Mn-54 Mn-56 Mn-57 Mn-57 Mo-93 Mo-99 ║║ Mo-101 N-13 N-16 Na-22 Na-24 Nb-90 Nb-91 Nb-91m ║║ Nb-92 Nb-92m Nb-93m Nb-94 Nb-94m Nb-95 Nb-95m Nb-96 ║║ Nb-97 Nb-97m Nd-147 Nd-149 Ni-56 Ni-57 Ni-59 Ni-63 ║║ Ni-65 Np-235 Np-236 Np-236m Np-237 Np-238 Np-239 Np-240 ║║ Np-240m O-15 Os-185 Os-186 Os-190m Os-191 Os-191m Os-193 ║║ P-32 P-33 Pa-230 Pa-231 Pa-233 Pa-234 Pa-234m Pb-203 ║║ Pb-204m Pb-205 Pb-209 Pb-210 Pb-211 Pb-212 Pb-214 Pd-103 ║║ Pd-107 Pd-109 Pm-143 Pm-144 Pm-145 Pm-146 Pm-147 Pm-148 ║║ Pm-148m Pm-149 Pm-151 Po-209 Po-210 Po-211 Po-212 Po-213 ║║ Po-214 Po-215 Po-216 Po-218 Pr-142 Pr-143 Pr-144 Pr-144m ║║ Pt-191 Pt-193 Pt-193m Pt-195m Pt-197 Pt-197m Pu-236 Pu-237 ║║ Pu-238 Pu-239 Pu-240 Pu-241 Pu-242 Pu-243 Pu-244 Pu-245 ║║ Pu-246 Ra-222 Ra-223 Ra-224 Ra-225 Ra-226 Ra-228 Rb-81 ║║ Rb-82 Rb-83 Rb-84 Rb-86 Rb-87 Rb-88 Rb-89 Rb-90 ║╚══════════════════════════════════════════════════════════

CARTA DE RADIONUCLEÍDOS INTERNA AL ANACOMP PARA SELECCIÓN

PARTÍCULAS BETA

Intensidad relativa (%) Energía Mediana (MeV) Energía Máxima (MeV)

1er. 12,300000 0,04730000 0,17578000

2º. 9,000000 0,11130000 0,38415000

3er. 79,699997 0,14890000 0,49710000

4º. 0,04600 0,07820000 0,24740000

ELÉCTRONES

Intensidad relativa (%) Energía (MeV) Intensidad relativa (%) EnergÍa (MeV)

1er. 8,803800 0,00618000 6º. 0,498300 0,11241000

2º. 7,018000 0,10168000 7º. 0,273900 0,04480000

3er. 5,244400 0,04760100 8º. 0,115800 0,00629500

4º. 1,735400 0,11035000 9º. 0,100100 0,19709000

5º. 0,594000 0,14301001

FOTONES

Intensidad relativa (%) EnergÍa (MeV) Intensidad relativa (%) EnergÍa (MeV)

1er. 11,000000 0,20836000 6º. 1,197000 0,06320000

2º. 6,380000 0,11295000 7º. 0,218900 0,32131001

3er. 3,256200 0,00790000 8º. 0,212300 0,24969000

4º. 2,853700 0,05579000 9º. 0,160600 0,07164600

5º. 1,629500 0,05461100 10º. 0,050600 0,13673000

Espectro característico de radiaciones y energías del 177Luconsideradas por el ANACOMP para cálculos de deposición de dosisusando EL Código de Monte Carlo

ANACOMP- ELECCIÓN DE FANTOMAS PARA CÁLCULO DE DOSIS POR MONTE CARLO

Adulto - Homem standard.........................: 73.7kg

Niño - 1 año..... ............................................: 9,7kg

Adulto – Mujer standard..............................: 56.8kg

Niño - 15 años ..............................................: 56.8kg

Bebe recién nato ........................................: 3,6kg

Niño - 10 años .............................................: 33.2kg

Niño - 5 años ...............................................: 19.8kg

DOSIS RADIOACTIVA INCORPORADA AL PACIENTE Bq = Bequerelios

kBq = x10^3 BequereliosMBq 1 =x10^6 BequereliosGBq = x10^9 BequereliosTBq = x10^12 BequereliosuCi = x10^-6 Bequerelios

mCi = x10^-3 CuriesCi = Curie

ANACOMP- ELECCIÓN DE LAS ACTIVIDADES INICIALES INYECTADAS

│

│f1=Comp. Extra Corporeo │ │ ││f2=Corpo Inteiro │ │ ││f3=Baco │ │ ││f4=Rins │ │ ││f5=Corpo Inteiro │ │ ││f6= │ └

Bexiga

CORRESPONDENCIAS ENTRE COMPARTIMENTOS [f(i)] DO MODELO E OS ORGAOS ALVOS

─┤Setas ↑↓ seleciona Orgao Dosimetrico [Enter]= Confirma [Esc/End]= Ok

ANACOMP- ELECCIÓN DE LOS ÓRGANOS BLANCOS CONSIDERADOS EN EL MODELO PARA CÁCULO EN

0-Comp.Extra Corporeo 9-Coraçao 18-Osso cortical 1-Adrenais 10-Parede Coracao 19-OssoTrabecular 2-Cerebro 11-Rins 20-Baço 3-Mamas 12-Figado 21-Testiculos 4-Vesicula Biliar 13-Pulmoes 22-Timo 5-Intest Grosso Inferior 14-Outros (Musculos) 23-Tireoide 6-Instestino Delgado 15-Ovarios 24-Bexiga 7-Estomago 16-Pancreas 25-Utero 8-Intest Grosso Superior 17-Medula Ossea 26-Corpo Inteiro

DOSIS CALCULADA DIRECTAMENTE POR EL ANACOMP

Comparación de resultados de dosimetría delLUTATE para el Humano adulto (70kg), paciente dePRRT calculados por análisis compartimental y losresultados publicados por Wehrmann ycolaboradores.

SEGMENTACIÓN DE LA CURVA DE BIODISTRIBUCIÓN EN 5 PARTES PARA ESTUDIO DE LA CONTRIBUCCIÓN DE DOSIS SEGÚN EL RANGO DE TIEMPO

POST INYECCIÓN

COMPARACIÓN DE RESULTADOS DE DOSIMETRÍA DEL LUTATE

BIODISTRIBUCIÓN

ESTE TRABAJOWEHRMANN

Y COL.TIEMPO POST INYECCIÓN (HORAS)

DOSIS ABSORBIDA MEDIANA

0-3,25 3,25-20,25 20,25-68,25 3,25-68,25 †D ‡D

ÓRGANO/TEJIDO ←---------------------------DOSIS ABSORBIDA (mGy/MBq)--------------------------------------------→Adrenales 0,008 0,165 0,051 0,069 0,077 0,077

Cerebro 0,006 0,151 0,046 0,062 0,068 0,068

Mamas 0,006 0,149 0,045 0,061 0,067 0,067

Vesícula 0,007 0,161 0,049 0,067 0,074 0,074

Intestino Grueso Inferior 0,007 0,162 0,051 0,074 0,081 0,077

Intestino Delgado 0,007 0,161 0,05 0,069 0,038 0,038

Estómago 0,009 0,164 0,05 0,068 0,0385 0,038

Intestino Grueso Superior 0,007 0,16 0,049 0,068 0,0375 0,037

Corazón 0,007 0,157 0,048 0,064 0,0355 0,036

Riñones 0,081 2,368 1,163 1,525 0,803 0,803 1,625±0,576Hígado 0,006 0,157 0,048 0,065 0,0355 0,036

Pulmones 0,007 0,155 0,047 0,063 0,035 0,035

Muslos 0,006 0,154 0,047 0,065 0,0355 0,036

Ovarios 0,007 0,162 0,051 0,073 0,04 0,04

Páncreas 0,011 0,172 0,053 0,071 0,041 0,041

Medula Ósea 0,008 0,188 0,057 0,078 0,043 0,043

Oso Superior 0,007 0,161 0,049 0,067 0,037 0,037

Piel 0,006 0,148 0,045 0,061 0,0335 0,033

Bazo 1,735 4,529 1,402 1,884 1,8095 1,81 1,300±0,212

Testículos 0,006 0,154 0,048 0,068 0,037 0,037

Timo 0,006 0,154 0,047 0,063 0,0345 0,035

Tiroides 0,006 0,154 0,047 0,063 0,0345 0,034

Vejiga 0,144 1,751 1,261 3,438 1,791 1,791

Úteros 0,007 0,168 0,055 0,085 0,046 0,046

Cuerpo Todo 0,011 0,175 0,056 0,078 0,0445 0,045 0,0775±0,008

† ‡

•Las dosis medianas estimadas fueron las mismasrepartindo la curva de biodistribución en 2 o 5partes.

•La segmentación en 5 partes mostró que lamayor contribución de dosis ocurre en el tiempopost inyección entre 3,25h y 24,25h, cuando losaminoácidos ya fueron excretados, pero todavía noocorrió el completo clareamento del LUTATE nocaptado por la lesiones tumorales.

CONCLUSIONES