Page 1

MINIREVIEWPasca-iskemik kerusakan otak: patofisiologi dan peranmediator inflamasiDiana Amantea1, Giuseppe Nappi2, Giorgio Bernardi3, Giacinto Bagetta1,4dan Maria T. Corasaniti51 Departemen Pharmacobiology, Universitas Calabria, Rende (CS), Italia2 IRCCS '' C.Mondino Institute of Neurology '' Yayasan, Pavia, Italia dan Departemen Neurologi Klinis dan Otorhinolaryngology,'La Sapienza' University, Roma, Italia3 IRCCS-Santa Lucia Foundation, Centre of Excellence di Brain Research dan Departemen Neuroscience, '' Tor Vergata '' University, Roma,Italia4 Universitas Pusat Gangguan Adaptive dan Sakit kepala, Seksi neuropharmacology Normal dan patologis neuron Plastisitas,University of Calabria, Rende (CS), Italia5 Departemen Ilmu Pharmacobiological, '' Magna Graecia '' University, Catanzaro, Italia dan Eksperimental neuropharmacology Pusat'' Mondino-Tor Vergata '', IRCCS-C.Mondino Foundation, Roma, ItaliaStroke merupakan penyebab utama kematian dan jangka panjang disabil-ity di seluruh dunia dan berhubungan dengan klinis yang signifikandan implikasi socioeconomical, menekankanperlu untuk terapi yang efektif.Bahkan, terapi saat inipendekatan, termasuk antiplatelet dan trombolitikobat, hanya sebagian memperbaiki hasil klinispasien stroke karena obat tersebut bertujuanmenjaga atau memulihkan aliran darah otak dan bukanmencegah mekanisme aktual yang terkait dengankematian sel neuron [1,2].Kata Kunciiskemia otak;sitokin;matriksmetaloproteinase;mikroglia;peradangan sarafSurat MenyuratD. Amantea, DepartemenPharmacobiology, Universitas Calabria, melaluiP. Bucci, Ed.Polifunzionale, 87036Arcavacata di Rende (CS), ItaliaFax: +39 0984 493271Telp: +39 0984 493270E-mail: diana.amantea@unical.it(Diterima 28 Juni 2008, direvisi 7 Oktober2008, diterima 21 Oktober 2008)doi: 10,1111 / j.1742-4658.2008.06766.xMediator neuroinflammatory memainkan peran penting dalam patofisiologiiskemia otak, mengerahkan baik efek merusak pada perkembangan tis-menuntut kerusakan atau peran yang menguntungkan selama pemulihan dan perbaikan.Dalam beberapa jamsetelah iskemik, peningkatan kadar sitokin dan kemokinmeningkatkan ekspresi molekul adhesi pada sel endotel otak,memfasilitasi adhesi dan migrasi transendothelial beredarneutrofil dan monosit.Sel-sel ini dapat terakumulasi dalam kapiler,lanjut mengganggu aliran darah otak, atau ekstravasate ke dalam otak paren-chyma.Infiltrasi leukosit, serta sel-sel otak penduduk, termasukneuron dan glia, dapat melepaskan mediator pro-inflamasi, seperti sitokromKines, kemokin dan radikal bebas oxygen/nitrogen yang berkontribusi terhadapevolusi kerusakan jaringan.Selain itu, studi terbaru telah menyorotiketerlibatan metaloproteinase matriks dalam propagasi dan peraturantion tanggapan neuroinflammatory cedera otak iskemik.Inienzim komponen protein membelah dari matriks ekstraselular sepertikolagen, proteoglikan dan laminin, tetapi juga memproses sejumlah sel-sur-wajah dan larut protein, termasuk reseptor dan sitokin seperti antarinterleukin-1b.Karya ini mengkaji peran neuroinflammatorymediator dalam patofisiologi kerusakan otak iskemik dan materi bagi merekaesensial eksploitasi sebagai target obat untuk pengobatan iskemia serebral.SingkatanBBB, penghalang darah-otak;COX-2, cyclooxygenase-2;ICAM-1, antar molekul adhesi 1;ICE, interleukin-1b-converting enzyme;SAYA L,interleukin;IL-1ra, antagonis reseptor interleukin-1;iNOS, diinduksi nitrat oksida sintase;MCAO, oklusi arteri serebri;MCP-1,monosit chemotactic protein-1;MMP, matriks metalloproteinase;NO, oksida nitrat;TNF, tumor necrosis factor.FEBS Journal276(2009) 13-26 2008 Penulis kompilasi Journal 2008 FEBS13

Halaman 2

Perkembangan kerusakan jaringan setelah iskemikpenghinaan terjadi dari waktu ke waktu, berkembang dalam beberapa jam atau sev-hari eral dan tergantung pada kedua intensitas dandurasi pengurangan aliran, tetapi juga pada flow-mekanisme independen, terutama di peri-infarkdaerah otak [3].Beberapa menit setelah timbulnya iskemia, jaringanKerusakan terjadi di tengah cedera iskemik, di manaaliran darah otak berkurang lebih dari 80%.Diwilayah inti ini, kematian sel dengan cepat berkembang sebagai sebuah quencesquence dari kegagalan energi akut dan kehilangan iongradien yang berhubungan dengan depo- permanen dan anoxiclarization [4,5].Beberapa jam kemudian, infark mengembangke dalam penumbra, daerah sebagian diawetkanmetabolisme energi, sebagai akibat dari peri-infark menyebarkandepresi dan jalur cedera molekul yangdiaktifkan dalam dari kompartemen seluler dan ekstraselulerKASIH.Pada tahap ini, kerusakan sel terutama trig-punah oleh excitotoxicity, gangguan mitokondria,reaktif produksi spesies oksigen dan diprogramkematian sel [6].Evolusi kerusakan jaringan lebih lanjutmelanggengkan selama berhari-hari atau bahkan berminggu-minggu akibat detik-fenomena ondary seperti edema vasogenik danproses peradangan tertunda [3].Semakin banyak bukti yang menunjukkan bahwaProses neuroinflammatory memainkan peran penting dalampatofisiologi iskemia otak.Inflamasicascade ditandai dengan fase langsung, yangdimulai beberapa jam setelah stroke dan dapat berlangsung selamahari dan minggu sebagai reaksi jaringan tertunda cedera[5,7].Selain kontribusi merusak merekakerusakan jaringan iskemik, mediator inflamasi mungkinjuga memberi efek menguntungkan pada pemulihan stroke [8-10].Mekanisme pasca-iskemikperadanganRespon seluler terhadap cederaPeradangan pasca-iskemik ditandai dengan cepataktivasi sel mikroglia penduduk dan dengan infiltrasition neutrofil dan makrofag dalam lukaparenkim, seperti yang ditunjukkan baik pada model binatang[11,12] dan pada pasien stroke [13-15].Dalam beberapa jamsetelah iskemik, peningkatan kadar sitokindan kemokin meningkatkan ekspresi adhesimolekul, seperti adhesi antar molekul 1(ICAM-1), pada sel endotel otak, memfasilitasiadhesi dan migrasi transendothelial beredarneutrofil dan monosit.Sel-sel ini dapat terkumpulakhir kapiler, lanjut merusak darah otakmengalir, atau mungkin ekstravasate ke dalam parenkim otakdi mana mereka melepaskan zat neurotoksik, termasuksitokin pro-inflamasi, kemokin dan oxy-gen/nitrogen radikal bebas [16].Empat sampai enam jam setelahiskemia, astrosit menjadi hipertrofik, diikuti olehaktivasi sel mikroglia yang berkembang menjadi sebuah ame-Jenis boid dengan sel tubuh yang membesar dan memendekproses seluler.Dua puluh empat jam setelah ische- fokusmia, reaksi mikroglia intens berkembang dijaringan iskemik, terutama di penumbra, dandalam beberapa hari sel yang paling mikroglial berubah menjadifagosit [7,17,18].Aktivasi sel mikrogliameningkatkan proses inflamasi dan memberikan kontribusi untukcedera jaringan, seperti yang ditunjukkan oleh bukti yangminocycline atau imunosupresan lainnya obat mengurangiinfark kerusakan dengan mencegah aktivasi mikrogliadiinduksi stroke [19,20].Selain deleteri- merekaPeran ous, makrofag dan sel mikroglia juga con-penghargaan untuk pemulihan jaringan dengan memulung debris nekrotikdan dengan memfasilitasi plastisitas [16].Memang, selektifablasi berkembang biak sel mikroglia memperburukcedera otak yang dihasilkan oleh otak tengah transienoklusi arteri (MCAO) pada tikus [21].Sehubungan Dengan Itu,tergantung pada konteks patofisiologis, yang-kontribusibution sel-sel inflamasi kerusakan jaringan mungkinyang berbeda.Molekul adhesiPerekrutan dan infiltrasi leukosit ke dalamOtak dipromosikan oleh ekspresi reseptor danmolekul adhesi yang disebabkan oleh neuroinflammatorymediator yang cepat dilepaskan dari jaringan yang cederaBerikut iskemik.Memang, iskemia fokal adalahterkait dengan tingkat signifikan meningkat dari sitokromKines, seperti tumor necrosis factor (TNF) -a, internasionalinterleukin (IL) -1b dan IL-6 [22,23], dan kemokin, sepertisebagai monosit chemotactic protein-1 (MCP-1) dan macrophage inflamasi protein-1 alpha [24-26].Inimediator menginduksi ekspresi dari mole- adhesiCules ICAM-1 [27-30], P-selektin dan E-selektin [31,32]dan integrin [33,34] pada sel endotel dan leukosit,yang mempromosikan adhesi dan transendothelialmigrasi leukosit [13,35,36].Dengan mekanisme ini,neutrofil diaktifkan dan trombosit menumpuk dikapiler otak dan merusak lebih lanjut perfusi darahdari jaringan yang terluka [37,38].ICAM-1-kekurangan atauTikus P-selektin kekurangan menunjukkan volume infark yang lebih kecildan kurang neutrofil infiltrasi setelah stroke akutdibandingkan dengan tikus wild type [39-41].Akan Tetapi,meskipun ada antusiasme awal mengenaiEfek neuroprotektif antibodi yang diajukan terhadapmolekul adhesi dalam studi praklinis [32,40,42],administrasi antibodi terhadap ICAM-1 dimanusia gagal memperbaiki hasil Stroke [43,44].Mediator neuroinflammatory di iskemia otakD. Amantea et al.14FEBS Journal276(2009) 13-26 2008 Penulis kompilasi Journal 2008 FEBS

Halaman 3

Faktor transkripsiDalam model tikus dari transient MCAO, inflamasigen (termasuk sitokin, kemokin, adhesi molecules dan enzim pro-inflamasi) yang diregulasibeberapa jam setelah penghinaan dan tetap tinggi untukhari [45-49].Ekspresi ini pro-inflamasigen diatur oleh faktor transkripsi yangsangat dirangsang oleh iskemik dan mungkinmengerahkan menentang efek pada evolusi jaringan kerusakan yusia [50].Beberapa faktor transkripsi, seperti siklikAMP respon elemen-mengikat protein, hipoksiadiinduksi faktor-1, faktor-E2 seperti nuclear factor 2,c-fos,p53 dan Peroksisom proliferator-diaktifkan reseptortor alpha dan gamma, yang dikenal untuk mencegah ischemickerusakan otak [51-57].Sebaliknya, faktor-nuklirkappaB, mengaktifkan transkripsi faktor-3, CCAAT-enhancer mengikat protein-beta, interferon peraturan-faktor 1, transduksi sinyal dan penggerak transkripsition-3, dan pertumbuhan awal respon-1 telah setan-didemonstrasikan untuk menengahi kerusakan saraf pasca-iskemik[49,58-63].Banyak faktor transkripsi, termasuknuclear factor-kappaB, interferon peraturan faktor-1,Tanggapan-1 pertumbuhan awal dan CCAAT-penambah mengikatprotein-beta mempromosikan gen pro-inflamasi expressionsion yang, pada gilirannya, memberikan kontribusi untuk neuron sekunderkematian [50,63].Bukti terbaru menunjukkan bahwa tinggimobilitas kelompok kotak 1 protein meminta induksimediator pro-inflamasi, termasuk diinduksibentuk nitrat oksida sintase (iNOS), siklooksigenase-2(COX-2), IL-1b dan TNF-a, memberikan kontribusi untuk pascakerusakan otak iskemik [64-66].EnzimKedua stroke manusia dan pada model binatang, neutrofiltrophils, sel-sel pembuluh darah dan, terutama, neuron,menunjukkan peningkatan ekspresi COX-2, enzim impli-berdedikasi di peradangan pasca-iskemik melaluiproduksi prostanoids beracun dan superoksida[59,67-69].Tikus COX-2-kekurangan mengembangkan kurang inflamasimation setelah stroke [69], dan pasca-iskemik pengobatandengan COX-2 inhibitor mengurangi penghalang darah-otak(BBB) kerusakan dan infiltrasi leukosit disebabkan olehiskemia serebral fokal transien pada tikus [70].Tambahan Pula,telah baru-baru ini menyarankan bahwa COX-2 yang diturunkanprostaglandin E2 dapat berkontribusi untuk sel iskemik kerusakan yusia dengan mengganggu Ca2+homeostasis dalam neuron melaluiaktivasi prostaglandin E2 EP1 reseptor [71].Infiltrasi neutrofil, dan microglia/macrophagessel endotel dapat melepaskan sejumlah beracun nitratoksida (NO) melalui isoform iNOS, yang sangatdiinduksi setelah iskemik baik pada hewanmodel [72,73] dan pada pasien stroke [74].Dengan Segerasetelah iskemia otak, NO diproduksi oleh endotelNOS diberikannya efek menguntungkan dengan mempromosikan vasodilata-tion, sedangkan NO dihasilkan selama tahap akhircedera dengan overactivation dari neuronal NOS dande novoekspresi iNOS kontribusi untuk jaringan iskemikcedera [75].Meskipun bukti substansial yang mendasariPeran merusak iNOS yang diturunkan NO di path- iskemikophysiology [73,75-77], dengan menggunakan chimeric iNOS-de fitikus mencukupi, sebuah penelitian baru-baru ini telah menyarankan bahwa inienzim tidak dapat terlibat dalam pengembangandari kerusakan otak yang disebabkan oleh iskemia fokal transien[78], tetapi bukti lebih lanjut diperlukan untuk mengkonfirmasi hal inihipotesis.Produksi berlebihan NO oleh iNOS bertanggung jawabuntuk sitotoksisitas dengan menghambat ATP-memproduksi enzim,dengan memproduksi peroxynitrite dan dengan merangsang lainnyaenzim pro-inflamasi seperti COX-2 [79].Lebih Banyak-lebih, NO telah disarankan untuk mempromosikan sel iskemikkematian melaluiS-nitrosylation dan, dengan demikian, aktivasimatriks metalloproteinase (MMP) -9 [80].Penelitian terbaru telah menyoroti keterlibatanMMPs dalam patofisiologi iskemik.MMPs membelahkomponen protein dari matriks ekstraselular, sepertikolagen, proteoglikan dan laminin, tetapi juga memprosesjumlah sel-permukaan dan protein larut, termasukreseptor, sitokin dan kemokin [81].Dengan demikian, diSelain peran fisiologis mereka, seperti ekstrarenovasi matriks selular, MMP berkontribusi padapropagasi dan regulasi neuroinflammatorytanggapan cedera [82,83].Dua anggota kelas iniprotease, yang gelatinases MMP-2 dan MMP-9, memilikitelah sangat terlibat dalam patofisiologi iskemikkarena mereka berkontribusi pada gangguan BBBdan transformasi hemoragik setelah cedera keduapada model binatang [84-87] dan pada pasien stroke [88-90].Studi sebelumnya telah dijelaskan meningkat expressionsion dan aktivitas gelatinases di otak berikutiskemia fokal transien [85,91-94].Selain itu, dalam tikusmodel transient MCAO, kami baru-baru ini setan-didemonstrasikan bahwa kegiatan peningkatan gelatinolitik sangat awalsetelah dimulainya reperfusi di daerah yang disediakan oleharteri serebri.Aktivitas enzim terutamaterdeteksi dalam inti saraf pada tahap awalsetelah penghinaan, tetapi juga muncul di com- sitosolpartment dan non-saraf, mungkin glial, sel-selpada waktu reperfusi kemudian [95].Pengobatan dengan inhibitor MMP atau MMP neutraliz-ing antibodi telah dilaporkan untuk mengurangi infarkvolume dan untuk mencegah gangguan BBB setelah penjagaan permanennen atau transient MCAO pada hewan pengerat [84,87,96].Kitasebelumnya telah menunjukkan bahwa administratif sistemiktrasi dari inhibitor MMP, GM6001, pada dosis yangD. Amantea et al.Mediator neuroinflammatory di iskemia otakFEBS Journal276(2009) 13-26 2008 Penulis kompilasi Journal 2008 FEBS15

Page 4

secara signifikan mencegah peningkatan MMP-2 danMMP-9 di belahan bumi iskemik, menghasilkan berkurangvolume infark pada tikus mengalami transient MCAO[97].MMP-9, namun tidak MMP-2 [98], KO gen adalahterkait dengan penurunan ukuran infark dan kurang BBB kerusakan yusia pada model tikus stroke iskemik [87,99,100].Mekanisme kerusakan otak melibatkan gelatinase-gangguan dimediasi integritas BBB, edemadan transformasi hemoragik, serta putihHal myelin degradasi [83,99].Karya terbaru memilikijuga menekankan peran MMP dan endoge- merekainhibitor nous (inhibitor jaringan matriks metallopro-teinases) dalam regulasi kematian sel sarafmelalui modulasi excitotoxicity [101], anoikis[80], aktivitas calpain [102], aktivasi reseptor kematian[103], neurotropik faktor bioavailabilitas [104] dan proproduksi produk neurotoksik [80105].Tambahan Pula,protease ini dapat mengatur proses inflamasikarena mereka telah terlibat dalam pengolahansitokin pro-inflamasi, seperti IL-1b, ke nyabentuk biologis aktif baiksecara in vitro[106] dan di bawahkondisi iskemikin vivo[97].Memang, kita harus di atas memperlihatkanonstrated bahwa pemberian sistemik neuropro- sebuahDosis tective dari GM6001 mencegah kenaikan awalIL-1b di korteks tikus mengalami transientMCAO.Hal ini menunjukkan bahwa, selain ekstraselulerdegradasi matriks, MMPs mungkin menimbulkan beberapa langsung,efek patogen yang berkontribusi terhadap jaringan otak kerusakan yusia di bawah berbagai kondisi neuropathological,termasuk iskemia otak.Sebuah studi baru-baru ini juga telah menunjukkan bahwa ekstraMMP inducer seluler sangat diregulasi di endoSel thelial dan astrosit daerah peri-focal2-7 hari setelah MCAO permanen pada tikus.Expression yangsion dari ekstraseluler MMP inducer telahspasial dan temporal terkait dengan tertundameningkatkan MMP-9, menunjukkan keterlibatannya dalamrenovasi neurovaskular setelah stroke [107].Sesuai-ingly, penghambatan MMP-9 antara 7 dan 14 hari setelahHasil stroke pada pengurangan substansial dalam jumlahneuron dan pembuluh darah baru terlibat dalam neurovaskularrenovasi [108].Hal ini berkaitan dengan berkurangnyafaktor pertumbuhan endotel vaskular sinyal yang dihasilkandari MMP penghambatan [108].Temuan ini menggarisbawahikompleksitas aktivitas MMP selama cedera jaringan,mulai dari efek yang merugikan selama fase awalsetelah stroke peran menguntungkan pada tahap-tahap selanjutnya [109].SitokinSetelah penghinaan iskemik, beberapa sitokin yang upregu-yang diatur dalam sel-sel sistem kekebalan tubuh, tetapi juga dalam residensel-sel otak penyok, termasuk neuron dan glia [110].Sementara beberapa sitokin, seperti IL-1, tampaknya diperburukbate cedera otak, yang lain (misalnya IL-6, IL-10 dan transmembentuk faktor pertumbuhan-beta) tampaknya untuk memberikanpelindung saraf [111].Sitokin pro-inflamasi IL-1b merupakanmediator penting dari neurodegeneration disebabkan oleh excit-atory atau cedera otak traumatis dan, terutama, olehiskemia serebral eksperimental pada hewan pengerat [112] (Gbr. 1).Neuron, sel-sel lainEndoteliumGambar.1.mekanisme putatif terlibat dalamIL-1b-induced peradangan saraf setelahcedera stroke.SSP, sistem saraf pusat.Mediator neuroinflammatory di iskemia otakD. Amantea et al.16FEBS Journal276(2009) 13-26 2008 Penulis kompilasi Journal 2008 FEBS

Halaman 5

Iskemia otak fokal yang diproduksi oleh salah satu permanen atausementara MCAO pada tikus menghasilkan induksi yang signifikantion dari IL-1b mRNA [23113114].Oleh karena itu, IL-1btingkat protein meningkatkan sangat awal setelah permanenMCAO [115116] dan puncaknya dalam beberapa jam reperfusidalam model iskemik transient fokus pada hewan pengerat[97117118].Sumber utama sitokin setelah serebralbral iskemia adalah sel endotel, mikroglia dan makrofag, meskipun mungkin juga diungkapkan oleh neurondan astrosit [119120].Aktivasi p38 mitogen-diaktifkan protein kinase telah disarankan untuk mendasariProduksi IL-1b oleh astrosit dan mikroglia selamaCedera iskemik pada tikus [121-123].Selain itu, ada bukti-dence menunjukkan bahwa aktivasi reseptor Toll-liketor-4 yang mungkin bertanggung jawab untuk (pro) produksi IL-1bBerikut iskemia serebral [124].Injeksi intraserebral IL-1b menetralkan antitubuh tikus mengurangi kerusakan otak iskemik [125], danbaik intracerebroventricular dan administrasi sistemiktion IL-1 antagonis reseptor (IL-1ra) nyatamengurangi kerusakan otak yang disebabkan oleh stroke yang fokus, lebih lanjutmelibatkan IL-1b di iskemik patofisiologi [126-129].Ekspresi IL-1b sangat erat kaitannya denganupregulation ICAM dan endotel leukosit adhesimolekul sion, yang mencapai puncaknya antara 6 dan 12 jamsetelah timbulnya iskemia [130].ICAM-1-kekurangantikus menderita infark yang lebih kecil setelah transien MCAO,menunjukkan bahwa bagian dari cedera IL-dependent-1bdimediasi oleh aktivasi ICAM-1 [41].IL-1b disintesis sebagai molekul prekursor, pro-IL-1b, yang dibelah dan diubah menjadi matang,biologis bentuk aktif dari sitokin oleh-caspase 1,sebelumnya disebut sebagai interleukin-1b-convertingenzim (ICE) [131-133].Penghambatan-caspase 1 olehAc-YVAD.cmk affords pelindung saraf di hewan pengeratmodel permanen [134] atau transient [117] MCAO,dan bukti dari tikus KO menunjukkan bahwa cas--pase 1 penting dalam pengembangan otakKerusakan iskemik [135136].Namun, sampai saat ini, tidakjelas apakah pelindung saraf yang dihasilkan oleh caspase-1-lebih memilih inhibitor dimediasi oleh penurunan IL-1bproduksi atau gangguan pada sel-kematianProses [137].Meskipun kebanyakan studi telah jelasdidirikan peran ICE dalam pematangan IL-1b,Bukti dari tikus ICE-kekurangan dan dariin vitroStudi menunjukkan bahwa aktivasi sitokin mungkin jugamelibatkan mekanisme lain [138-140].Menariknya,in vitrotelah dijelaskan keterlibatanMMPs dalam pengolahan sitokin.Konversirekombinan pro-IL-1b menjadi dewasa IL-1b telahmenunjukkan terjadi setelah co-inkubasi dengan-rekomendasirekombinan MMP-2 atau MMP-9, yang terakhir beroperasi lebihefektif dan cepat belahan dada [106].Kami baru-baru ini menunjukkan bahwa awalpeningkatan IL-1b terdeteksi di korteks iskemiktikus mengalami transient MCAO tidak terkaitdengan peningkatan aktivitas caspase-1 [97].Sebaliknya,seperti dibahas di atas, produksi sitokin selama ische-Cedera mia-reperfusi tampaknya tergantung padaKegiatan MMP karena pemberian sistemik dariMMP inhibitor, GM6001, mencegah kenaikan awaldewasa IL-1b di korteks iskemik [97] (Gambar. 1).Sebagaisitokin, seperti IL-1b, mengatur ekspresi danaktivasi MMPs, cross-peraturan yang komplekstidak terjadi antara neuroinflammatory ini media-tor, dan studi lebih lanjut diperlukan untuk memahami merekaspatio-temporal kejadian di masa injury stroke.Meskipun secara struktural dan fungsional corre-lated dengan IL-1, hasil dari studi hewan menunjukkanbahwa IL-18 tidak terlibat pada stroke patofisiologi[141].Namun, kadar peningkatan sitokin dalampasien stroke akut dan tampaknya prediksitidak menguntungkan hasil klinis [142143].Selain IL-1b, cedera otak yang disebabkan oleh focaliskemia ditandai dengan signifikan dan cepatupregulation TNF-a, seperti yang ditunjukkan baik dalam hewan yangmodel mal dan pada pasien stroke.Peningkatan expressionsion TNF-a telah dijelaskan dalam neuron,terutama selama jam pertama setelah iskemik yangpenghinaan, dan pada tahap selanjutnya dalam microglia/macrophagesdan dalam sel-sel sistem kekebalan tubuh perifer [22,144-147].Sebuah iskemik fokal juga telah terbuktimeningkatkan ekspresi dari TNF-reseptor, P75, dimikroglia penduduk dan infiltrasi makrofag dariterluka belahan [145148].Administrasi antibodi mengangkatterhadap TNF-a atau reseptor TNF larut 1 hasilmengurangi ukuran infark pada tikus mengalami permanenMCAO, menunjukkan bahwa sitokin yang memperburuk ische-Cedera mic [28,149-151].Namun, sampai saat ini, peranTNF-a belum sepenuhnya diklarifikasi karena neuronalkerusakan yang disebabkan oleh iskemia otak fokal diperburukpada tikus secara genetik kekurangan p55 reseptor TNF[152].Kegiatan pleiotropic TNF dimediasioleh dua struktural terkait, tetapi secara fungsional berbeda,reseptor, yaitu p55 dan P75.Penghapusan selektifhasilgenp55meningkat kerusakan otak, sepertidibandingkan dengan tipe liar danP75tikus -deficient fol-melenguh iskemia fokal transien [153].Selain itu, ische-mic preconditioning oleh TNF-a telah disarankan untukterjadi melalui upregulation reseptor p55 dalam neuron [154].Dengan demikian, peran p55 dan P75 dalam sel modulasideath/survival masih belum jelas, karena kedua reseptor mungkinmengaktifkan mekanisme intraseluler kontribusi baik kepadainduksi mekanisme sel-kematian atau anti-fungsi inflamasi dan anti-apoptosis [155].D. Amantea et al.Mediator neuroinflammatory di iskemia otakFEBS Journal276(2009) 13-26 2008 Penulis kompilasi Journal 2008 FEBS17

Halaman 6

IL-6 ekspresi secara signifikan meningkatkan di akutfase iskemia serebral [156157] dan tetap elemenvated dalam neuron dan mikroglia reaktif iskemik yangpenumbra sampai 14 hari setelah iskemik[158159].Pada pasien dengan iskemia otak akut,konsentrasi plasma IL-6 yang berkaitan eratdengan keparahan stroke dan hasil klinis jangka panjang[160-162].Dalam percobaan klinis double-blind pada pasiendengan stroke akut, pemberian intravenamanusia rekombinan IL-1ra ameliorates out- klinisdatang dan mengurangi konsentrasi darah IL-6 [163].Hal ini berbeda dengan hasil dari studi hewanmenunjukkan bahwa IL-6 Mei mengerahkan peran sarafselama stroke.Bahkan, injeksi intracerebroventricularrekombinan IL-6 mengurangi kerusakan otak iskemikdisebabkan oleh permanen MCAO pada tikus [164].Itu sudahmenyarankan bahwa peningkatan kadar endogen yangsitokin mencegah neuron yang rusak dari menjalaniapoptosis melalui transduksi sinyal dan penggerakaktivasi transkripsi-3 [165].Di antara sitokin lain yang terlibat dalam patogenesis Strokefisiologi, IL-10 dan pertumbuhan mengubah faktor-betatelah terbukti memiliki anti-inflamasiefek, memberikan perlindungan yang signifikan terhadap ische-kerusakan otak mic [166].KemokinKemokin adalah polipeptida peraturan yang memediasikomunikasi seluler dan perekrutan leukosit diinflamasi dan respon imun.Mengalami PeningkatanEkspresi mRNA untuk MCP-1 dan makrofaginflamasi protein-1 alpha telah dijelaskan dalamotak tikus setelah fokus iskemia serebral, dan keduanyakemokin telah diusulkan untuk berkontribusi tis-menuntut kerusakan melalui perekrutan sel inflamasi[25167168].Ekspresi MCP-1 telah dijelaskandalam neuron 12 jam setelah iskemia otak fokal, tetapi juga dalamastrosit dan mikroglia pada tahap selanjutnya mengikutipenghinaan [26169].MCP-1 tingkat juga meningkatdalam cairan serebrospinal pasien stroke [170].-MCP 1 adalah faktor pendorong utama infiltrasi leukositdalam parenkim otak [171].Tikus kekuranganMCP-1 mengembangkan kurang infark Volume sebagai konsekuensinyafokal iskemia otak [172].Demikian pula, pada tikus de fiefisien dalam gen untuk MCP-1 reseptor,CCR2,Hasil iskemia fokal transien dalam mengurangi ukuran infark,edema, infiltrasi leukosit dan ekspresi inflamasimediator matory [173].Selain itu, MCP-1, sertastroma sel yang diturunkan faktor-1a, telah terbuktimemicu migrasi neuroblasts baru terbentuk daridaerah neurogenik ke daerah yang rusak iskemik[169174].Sel yang diturunkan ekspresi faktor-1a stroma meningkatdalam penumbra iskemik, khususnya di perivaskularastrosit [175].Kemokin ini telah disarankan untukmempromosikan pelindung saraf dengan meningkatkan tulang marrow-sel yang berasal menargetkan otak iskemik dan denganmeningkatkan aliran darah otak lokal [176177].Cru- TheKeterlibatan resmi dari kemokin dalam mengatur selmigrasi, mempromosikan interaksi sel induk denganiskemia rusak jaringan host, mungkin berguna untukmeningkatkan aplikasi klinis terapi sel induk.Kemokin lain terlibat dalam patogenesis iskemikfisiologi adalah fractalkine, ekspresi yang meningkatdalam neuron dan dalam beberapa sel endotel setelah fokusiskemik.Menariknya, ekspresi reseptor,CX3CR1, diamati hanya dalam microglia/macrophages,menunjukkan fractalkine yang terlibat dalam neuron-mikroglia signaling [178].Bahkan, kemokin iniberpartisipasi dalam migrasi leukosit dan aktifasi yangtion dan chemoattraction mikroglia ke infract- yanged jaringan [178].Memang, tikus fractalkine-kekuranganmenunjukkan ukuran infark yang lebih kecil dan kematian yang lebih rendah setelahiskemia serebral transien focal, lanjut mendasariefek merugikan dari kemokin ini pada StrokeHasil [179].KesimpulanMekanisme neuroinflammatory telah diaktifkan menyusuliskemik memainkan peran yang kompleks dalam pathophysi- yangology iskemia serebral (Gbr. 2).Induksigen pro-inflamasi dapat terjadi sangat awal setelahmenghina dan umumnya memperburuk kerusakan jaringan.Dengan demikian,respon inflamasi awal muncul untuk berkontribusicedera iskemik, sedangkan tanggapan akhir dapat mewakilimekanisme endogen pemulihan dan perbaikan.Ituberalih dari merugikan efek menguntungkan tampaknyatergantung pada kekuatan dan durasi penghinaandan sangat penting untuk menentukan waktu-window untukfarmakoterapi yang efektif.Mengingat peran penting pada stroke patofisiologi, yangIL-1 sistem merupakan target terapi yang menarik(Gbr. 1).Memang, IL-1ra mengurangi cedera otak pada hewanmodel iskemia serebral dan, dalam random baru-baru iniuji klinis ized, intravenarekombinan manusia IL-1ra pada pasien dengan akutStroke memberikan bukti untuk keamanan dan untuk yang efektifpengurangan penanda inflamasi perifer [163].Rekombinan manusia IL-1ra diberikan intravenanously juga telah ditunjukkan untuk menembus manusiaOtak pada konsentrasi eksperimen terapi[180], meskipun penetrasi lambat dalam cerebrospinalCairan [181] mungkin akan menghasilkan con subterapeutikcentrations selama dini penting akutMediator neuroinflammatory di iskemia otakD. Amantea et al.18FEBS Journal276(2009) 13-26 2008 Penulis kompilasi Journal 2008 FEBS

Halaman 7

stroke.Pekerjaan lebih lanjut diperlukan untuk mengidentifikasi cocokrezim terapi sebelum fase II/III uji klinis.Ucapan Terima KasihDukungan dana dari Departemen Italia, Universitassity dan Penelitian (PRIN prot. 2006059200_002) adalahhargai.Referensi1 Gladstone DJ, Black SE, Hakim AM & Jantung danYayasan Stroke Ontario Centre of Excellence diStroke Pemulihan (2002) Menuju kebijaksanaan dari kegagalan:pelajaran dari percobaan Stroke saraf dan baruarah terapi.Stroke33,2123-2136.2 Lo EH, Dalkara T & Moskowitz MA (2003)-mekanismemekanisme-, tantangan dan peluang stroke.Nat RevNeurosci4,2123-2126.3 Hossmann KA (2006) Patofisiologi dan terapieksperimentalSelstroke.Mol Neurobiol26,1057-1084.4 Hossmann KA (1994) batas Kelayakan danpenumbra iskemia fokal.Ann Neurol36,557-565.5 Dirnagl U, Iadecola C & Moskowitz MA (1999)Pathobiology stroke iskemik: pandangan yang terintegrasi.Tren Neurosci22,391-397.6 Lo EH, Moskowitz MA & Jacobs TP (2005) Menyenangkan,Strokebagaimana sel-sel otak mati setelah stroke: radikal, sucidal.36,189-192.7 Stoll G, Jander S & Schroeter M (1998) Peradangandan tanggapan glial pada lesi otak iskemik.ProgNeurobiol56,149-171.8 Del Zoppo GJ, Becker KJ & Hallenbeck JM (2001)Peradangan setelah stroke: apakah itu berbahayaArchNeurol?58,669-672.9 Kriz J (2006) Peradangan pada cedera otak iskemik:waktu adalah penting.Crit Rev Neurobiol18,145-157.10 Denes A, Vidyasagar R, Feng J, Narvainen J, McCollBW, Kauppinen RA & Allan SM (2007) berkembang biakmikroglia penduduk setelah iskemia serebral fokal ditikus.J Cereb Aliran Darah Metab27,1941-1953.11 Schilling M, Besselmann M, Leonhard C, Mueller M,Ringelstein EB & Kiefer R (2003) aktivasi mikrogliamendahului dan mendominasi atas makrofag infiltrasition di transient iskemia serebral fokal: sebuah penelitian digreen fluorescent protein sumsum tulang transgeniktikus chimeric.Exp Neurol183,25-33.12 Tanaka R, Komine-Kobayashi M, Mochizuki H,Yamada M, Furuya T, Migita M, Shimada T, MizunoY & T Urabe (2003) Migrasi ditingkatkan hijaufluorescent protein berasal sumsum tulang mengungkapkanmikroglia /macrophage ke otak tikus berikutiskemia fokal permanen.Neuroscience117,531-539.13 Lindsberg PJ, Carpn O, Paetau A, Karjalainen-Linds-berg ML & Kaste M (1996) endotel ICAM-1ekspresi yang berhubungan dengan respon sel inflamasipada stroke iskemik manusia.Sirkulasi94,939-945.14 Gerhard A, B Neumaier, Elitok E, G Glatting, Ries V,Tomczak R, Ludolph AC & Reske SN (2000) in vivopencitraan mikroglia diaktifkan dengan menggunakan [11C] PK11195dan positron emission tomography pada pasien setelahstroke iskemik.NeuroReport11,2957-2960.15 Harga CJ, Menon DK, Peters AM, Ballinger JR, BarberRW, Balan KK, Lynch A, Xuereb JH, Fryer T, Guad-Agno JVet al.(2004) neutrofil perekrutan Cerebral,Gambar.2.jalur utama yang terlibat dalamTanggapan neuroinflammatory ke iskemikcedera.CBF, aliran darah otak;MIP-1a,makrofag inflamasi protein-1 alpha;ROS, spesies oksigen reaktif.D. Amantea et al.Mediator neuroinflammatory di iskemia otakFEBS Journal276(2009) 13-26 2008 Penulis kompilasi Journal 2008 FEBS19

Halaman 8

histologi, dan hasil dalam stroke iskemik akut: sebuah-pencitraan berbasis penelitian.Stroke35, 1659-1664.16 Danton GH & Dietrich WD (2003) inflamasiMekanisme setelah iskemia dan stroke.J NeuropatholExp Neurol62, 127-136.17 Zhang ZG, Chopp M & C Powers (1997) Temporalprofil respon mikroglial berikut transient (2 jam)oklusi tengah otak arteri.Otak Res774, 189-198.18 Schilling M, Besselman M, Muller M, Strecker JK,Ringelstein EB & Kiefer R (2005) phago- DominanKegiatan cytic mikroglia penduduk lebih hematogenmakrofag berikut otak cerebral sementara ische-mia: penyelidikan menggunakan green fluorescent proteinsumsum tulang transgenik tikus chimeric.Exp Neurol196, 290-297.19 Yrjanheikki J, Tikka T, Keinanen R, Goldsteins G,Chan PH & Koistinaho J (1999) Sebuah tetrasiklinderivatif, minocycline, mengurangi peradangan danmelindungi terhadap iskemia serebral fokal dengan lebarjendela terapeutik.Proc Natl Acad Sci USA96,13.496-13.500.20 hailer NP (2008) Imunosupresi setelah traumatisatau iskemik kerusakan SSP: itu adalah saraf danmenerangi peran sel mikroglia.Prog Neurobiol84, 211-233.21 Lalancette-Hbert M, Gowing G, Simard A, Weng YC& Kriz J (2007) ablasi Selektif berkembang biaksel mikroglia memperburuk cedera iskemik diotak.J Neurosci27, 2596-2605.22 Liu T, Clark RK, McDonnell PC, Young PR, PutihRF, Barone FC & Feuerstein GZ (1994) Tumor necro-Ekspresi sis factor-alpha dalam neuron iskemik.Stroke25, 1481-1488.23 Wang X, Yue TL, Barone FC, White RF, Gagnon RC& Feuerstein GZ (1994) bersamaan expression kortikalsion TNF-alpha dan IL-1 mRNA beta berikutekspresi gen respon awal ische- fokus sementaramia.Mol Chem Neuropathol23, 103-114.24 Kim JS, Gautam SC, Chopp M, Zaloga C, Jones ML,Ward PA & Welch KM (1995b) Ekspresi monomonosit chemoattractant protein-1 dan makrofaginflamasi protein-1 setelah iskemia serebral fokal ditikus.J Neuroimmunol56, 127-134.25 Wang X, Yue TL, Barone FC & Feuerstein GZ (1995)Monosit chemoattractant protein-1 utusanEkspresi RNA di korteks iskemik tikus.Stroke26,661-665.26 Che X, Ye W, Panga L, Wu DC & Yang GY (2001)Monosit chemoattractant protein-1 dinyatakan dalam neutrofilRons dan astrosit selama iskemia fokal pada tikus.Otak Res902, 171-177.27 Stanimirovic DB, Wong J, Shapiro A & Durkin JP(1997) Peningkatan ekspresi permukaan ICAM-1,VCAM-1 dan E-selektin di cerebromicrovascu- manusiasel endotel lar mengalami penghinaan iskemia seperti.Acta Neurochir Suppl70, 12-16.28 Yang GY, Gong C, Qin Z, Ye W, Mao Y & Bertz AL(1998) Penghambatan TNFalpha melemahkan infark sukarelaume dan ICAM-1 pada otak tikus iskemik.NeuroReport9, 2131-2134.29 Yang GY, Schielke GP, Gong C, Mao Y, Ge HL, LiuXH & Betz AL (1999) Ekspresi tumor necrosisFaktor-alpha dan adhesi antar-molekul 1 setelahiskemia serebral fokal di interleukin-1beta mengkonversienzim tikus kekurangan.J Cereb Aliran Darah Metab19,1109-1117.30 Schning B, Elepfandt P, Daberkow N, Rupprecht S,Stockhammer F, G Stoltenburg, Volk HD & Woicie-chowsky C (2002) Perbedaan invasi sel kekebalanke dur- cairan dan parenkim otak cerebrospinaling infus otak interleukin-1beta.Neurol Sci23, 211-218.31 Zhang R, Chopp M, Zhang Z, Jiang N & Powers C(1998b) Ekspresi P dan E-selektin dalam tigamodel oklusi arteri serebri.Otak Res785, 207-214.32 Huang J, Choudhri TF, Winfree CJ, McTaggart RA,Mencium S, Mocco J, Kim LJ, Protopsaltis TS, Zhang Y,Pinsky DJet al.(2000) serebrovaskular PostischemicEkspresi E-selektin menengahi cedera jaringan di murinestroke.Stroke31, 3047-3053.33 Kim JS, Chopp M, Chen H, Levine SR, Carey JL &Welch KM (1995a) Adhesive glikoprotein CD11a danCD18 yang diregulasi dalam leukosit dari pasiendengan stroke iskemik dan serangan iskemik transien.J Neurol Sci128, 45-50.34 Fiszer U, Korczak-Kowalska G, Palasik W, Korlak J,Gorski A & A Czonkowska (1998) Peningkatan expressionsion molekul adhesi CD18 (LFA-1beta) dileukosit darah perifer pada pasien dengan akutstroke iskemik.Acta Neurol Scand97, 221-224.35 Matsuo Y, Onodera H, Shiga Y, Shozuhara H, Nin-omiya M, Kihara T, T Tamatani, Miyasaka M & Kog-ure K (1994) Peran molekul adhesi sel di otakcedera setelah oklusi arteri serebri transientpada tikus.Otak Res656, 344-352.36 Okada Y, Copeland BR, Mori E, Tung MM, ThomasWS & del Zoppo GJ (1994) P-selektin dan antarmolekul-1 adhesi ekspresi setelah ische- otak fokalmia dan reperfusi.Stroke25, 202-211.37 Del Zoppo GJ, Schmid-Schnbein GW, Mori E, Copelandtanah BR & Chang CM (1991) polimorfonuklearleukosit menutup jalan kapiler berikut serebrioklusi arteri dan reperfusi dalam babon.Stroke22, 1276-1283.38 Mori E, del Zoppo GJ, Chambers JD, Copeland BR &Arfors KE (1992) Penghambatan polimorfonuklearleukosit kepatuhan menekan no-reflow setelah fokusiskemia serebral dalam babon.Stroke23, 712-718.Mediator neuroinflammatory di iskemia otakD. Amantea et al.20FEBS Journal276(2009) 13-26 2008 Penulis kompilasi Journal 2008 FEBS

Halaman 9

39 Connolly ES Jr, Winfree CJ, Springer TA, Naka Y,Liao H, Yan SD, DM Stern, Solomon RA, Gutierrez-Ramos JC & Pinsky DJ (1996) perlindungan Cerebraldi homozigot nol ICAM-1 tikus setelah tengahoklusi arteri serebral.Peran adhesi neutrofildalam patogenesis stroke.J Clin Invest97, 209-216.40 Connolly ES, Winfree CJ, Prestigiacomo CJ, Kim SC,Choudhri TF, Hoh BL, Naka Y, Solomon RA & Pinlangit DJ (1997) Eksaserbasi cedera otak pada tikusyang mengekspresikan gen P-selektin: identifikasiP-selektin blokade sebagai target baru untuk pengobatanstroke.CIRC Res81, 304-310.41 Soriano SG, Lipton SA, Wang YMF, Xiao M,Springer TA, Gutierrezramo JC & Hickey PR (1996)Adhesi antar tikus-molekul 1-kekurangan kurangrentan terhadap otak cedera iskemia reperfusi-.AnnNeurol39, 618-624.42 Chopp M, Li Y, Jiang N, Zhang RL & Prostak J(1996) Antibodi terhadap molekul adhesi mengurangiapoptosis setelah oklusal arteri serebri transientsion di otak tikus.J Cereb Aliran Darah Metab16, 578-584.43 Enlimomab akut Stroke Percobaan Penyidik (2001)Penggunaan anti-ICAM-1 terapi stroke iskemik: Hasilsidang stroke akut enlimomab.Neurology57,1428-1434.44 Furuya K, Takeda H, S Azhar, McCarron RM, ChenY, Ruetzler CA, Wolcott KM, DeGraba TJ, RothleinR, Hugli TEet al.(2001) Pemeriksaan beberapamekanisme potensial untuk hasil negatif dalampercobaan Stroke klinis enlimomab, sebuah anti murinemanusia adhesi antar molekul-1 antibodi: asamping tempat tidur-to-bangku belajar.Stroke32, 2665-2674.45 Soriano MA, Tessier M, Certa U & Gil R (2000) Parmanalel ekspresi gen pemantauan menggunakan oligonukleotidaProbe array dari beberapa transkrip dengan binatangmodel iskemia fokal.J Cereb Aliran Darah Metab20, 1045-1055.46 Vemuganti R, Bowen KK, Dhodda VK, Lagu G,Franklin JL, Gavva NR & Dempsey RJ (2002) GeneAnalisis ekspresi tikus hipertensi spontankorteks serebral berikut iskemia fokal transien.J Neurochem83, 1072-1086.47 Vemuganti R, Dempsey RJ & Bowen KK (2004) Inhi-bition adhesi antar molekul-1 proteinekspresi dengan oligonukleotida antisense adalah neuropro-tective setelah oklusi arteri serebri transientpada tikus.Stroke35, 179-184.48 Lu XC, Williams AJ, Yao C, Berti R, Hartings JA,Whipple R, Vahey MT, Polavarapu RG, Woller KL,Tortella FCet al.(2004) analisis microarray akutdan profil ekspresi gen tertunda pada tikus setelah fokuscedera otak iskemik dan reperfusi.J Neurosci Res77, 843-857.49 Kapadia R, Tureyen K, Bowen KK, Kalluri H, John-son PF & Vemuganti R (2006) Penurunan otak kerusakan yusia dan peradangan dibatasi dalam faktor transkripsiCCAAT/enhancer protein yang mengikat tikus beta KOBerikut transient iskemia serebral fokal.J Neuro-Kimia98, 1718-1731.50 Yi JH, Taman SW, Kapadia R & R Vemuganti (2007)Peran faktor transkripsi dalam mediasi pasca-ische-peradangan otak mic dan kerusakan otak.Neuro-Kimia Int50, 1014-1027.51 Bergeron M, Yu AY, Solway KE, Semenza GL &FR tajam (1999) Induksi hypoxia-inducible-faktortor-1 (HIF-1) dan gen target berikut focaliskemia di otak tikus.Eur J Neurosci11, 4159-4170.52 Tanaka K, Nogawa S, Ito D, Suzuki S, Dembo T,Kosakai A & Fukuchi Y (2000) Diaktifkan phosphory-lation siklik AMP protein elemen respon yang mengikatdikaitkan dengan pelestarian neuron striatal setelahiskemia serebral fokal pada tikus.Neuroscience100,345-354.53 Cho S, Taman EM, Kim Y, Liu N, Gal J, Volpe BT &Yoh TH (2001) Awal c-Fosinduksi setelah serebraliskemia. peran saraf mungkinJ CerebAliran Darah Metab21, 550-556.54 Maeda K, Hata R, Gillardon F & Hossman KA(2001) Kejengkelan cedera otak setelah cerebral focaliskemia pada tikus p53-kekurangan.Mol Brain Res88, 54-61.55 Sundararajan S, Gamboa JL, Victor AN, WanderiEW, Lust D & Landreth GE (2005) Peroxisome prolif-erator-diaktifkan reseptor-ligan c mengurangi peradangandan ukuran infark dalam iskemia fokal transien.Neuro-ilmu130, 685-696.56 Luo Y, W Yin, Signore AP, Zhang F, Hong Z, WangS, Graham SH & Chen J (2006) pelindung sarafterhadap fokus iskemik cedera otak oleh peroxisomal yangproliferator-diaktifkan reseptor-agonis c rosiglitazone.J Neurochem97, 435-448.57 Tureyen K, R Kapadia, Bowen KK, Satriotomo R,Liang J, Feinstein DL & Vemuganti R (2007) Peroxi-beberapa agonis reseptor-gamma proliferator-diaktifkanmenginduksi pelindung saraf berikut fokus sementaraiskemia di normotensif, normoglycemic sertatikus diabetes hipertensi dan tipe-2.J Neurochem101, 41-56.58 O'Neill LA & Kaltschmidt C (1997) NF-kappa B: afaktor transkripsi penting bagi glial dan sel saraffungsi.Tren Neurosci20, 252-258.59 Iadecola C, Forster C, Nogawa S, Clark HB & RossME (1999) Siklooksigenase-2 immunoreactivity dalamotak manusia berikut iskemia serebral.Acta Neuro-pathol98, 9-14.60 Stephenson D, Yin T, Smalstig EB, Hsu MA, PanettaJ Little S & Clemens J (2000) Faktor Transkripsinuclear factor kappa B-diaktifkan dalam neuron setelahD. Amantea et al.Mediator neuroinflammatory di iskemia otakFEBS Journal276(2009) 13-26 2008 Penulis kompilasi Journal 2008 FEBS21

Halaman 10

focal iskemia serebral.J Cereb Aliran Darah Metab20,592-603.61 Ohba N, Maeda M, Nakagomi S, M & Muraoka Kiy-ama H (2003) ekspresi Biphasic dari mengaktifkan transitskripsi faktor-3 di neuron setelah iskemia serebral.Mol Brain Res115, 147-156.62 Satriotomo I, Bowen K & Vemuganti R (2006) JAK2dan aktivasi STAT3 kontribusi untuk kerusakan sarafBerikut transient iskemia serebral fokal.J Neuro-Kimia98, 1353-1368.63 Tureyen K, N Brooks, Bowen K, Svaren J & Vemug-anti R (2008) Transkripsi faktor pertumbuhan awalinduksi-respon 1 menengahi gen inflamasiekspresi dan kerusakan otak setelah fokus sementaraiskemia.J Neurochem105, 1313-1324.64 Faraco G, Fossati S, Bianchi ME, Patrone M, Ped-Razzi M, Sparatore B, Moroni F & Chiarugi A (2007)Mobilitas tinggi box group 1 protein dilepaskan oleh neutrofilSel ral pada tekanan dan memperburuk iskemik yang berbedaneurodegenerationin vitrodanin vivo.J Neurochem103, 590-603.65 Liu K, Mori S, Takahashi HK, Tomono Y, Wake H,Kanke T, Sato Y, Hiraga N, N Adachi, Yoshino Tet al.(2007) kotak kelompok mobilitas Anti-tinggi 1 monoclo-antibodi nal ameliorates infark otak yang disebabkan olehiskemia transien pada tikus.FASEB J21, 3904-3916.66 Qiu J, Nishimura M, Wang Y, Sims JR, Qiu S, SavitzSI, Salomone S & Moskowitz MA (2008) rilis awaldari HMGB-1 dari neuron setelah onset otakiskemia.J Cereb Aliran Darah Metab28, 927-938.67 Nogawa S, Zhang F, Ross ME & Iadecola C (1997)Ekspresi gen siklooksigenase-2 di neuron kontribusinyautes kerusakan otak iskemik.J Neurosci17, 2746-2755.68 Bidmon HJ, Oermann E, K Schiene, Schmitt M, KatoK, Asayama K, Witte OW & Zilles K (2000) secara unilateralupregulation eral siklooksigenase-2 berikut serebralbral, photothrombosis kortikal pada tikus: penindasanoleh MK-801 dan co-distribusi dengan enzim yang terlibatdalam stres oksidatif kaskade.J Chem Neuroanat20,163-176.69 Iadecola C, K Niwa, Nogawa S, Zhao X, NagayamaM, Araki E, Morham S & Ross ME (2001) Mengurangikerentanan terhadap cedera otak iskemik dan N-metil-Daspartat-dimediasi neurotoksisitas di siklooksigenase-2-tikus kekurangan.Proc Natl Acad Sci USA98, 1294-1299.70 Candelario-Jalil E, Gonzlez-Falcn A, garciara M, Len OS & Fiebich BL (2007) Post-iskemikpengobatan dengan siklooksigenase-2 inhibitor nimesu-lide mengurangi gangguan penghalang darah-otak dan leuko-monosit infiltrasi berikut serebral fokal transientiskemia pada tikus.J Neurochem100, 1108-1120.71 Kawano T, Anrather J, Zhou P, Taman L, Wang G, FrysKA, Kunz A, Cho S, M & Orio Iadecola C (2006) Protaglandin E2 EP1 reseptor: efektor hilirCOX-2 neurotoksisitas.Nat Med12, 225-229.72 Nakashima MN, Yamashita K, Kataoka Y, YamashitaYS & Niwa M (1995) saja Waktu oksida nitratKegiatan synthase pada neuron, glia, dan sel-sel endoteltikus striatum berikut fokus iskemia serebral.SelMol Neurobiol15, 341-349.73 Iadecola C, Zhang F, Casey R, Clark HB & Ross ME(1996) diinduksi nitrat oksida sintase ekspresi gendalam sel pembuluh darah setelah transient iskemia serebral fokal.Stroke27, 1373-1380.74 Forster C, Clark HB, Ross ME & Iadecola C (1999)Diinduksi nitrat oksida sintase ekspresi pada manusiainfark serebral.Acta Neuropathol97, 215-220.75 Moro MA, Crdenas A, Hurtado O, Leza JC & Liz-asoain I (2004) Peran oksida nitrat setelah ischae- otakmia.Sel Kalsium36, 265-275.76 Iadecola C, Zhang F, Casey R, Nagayama M & RossME (1997) pengurangan Tertunda cedera otak iskemikdan defisit neurologis pada tikus yang tidak memiliki diinduksinitrat oksida sintase gen.J Neurosci17, 9157-9164.77 Murphy S & Gibson CL (2007) oksida nitrat, iskemiadan radang otak.Biochem Soc Trans35, 1133-1137.78 Pruss H, Prass K, L Ghaeni, Milosevic M, MuselmannC, D Freyer, Royl G, Reuter U, Baeva N, Dirnagl Uet al.(2008) diinduksi nitrat oksida sintase tidakmemediasi kerusakan otak setelah otak fokal transieniskemia pada tikus.J Cereb Aliran Darah Metab28, 526-539.79 Nogawa S, Forster C, Zhang F, Nagayama M, RossME & Iadecola C (1998) Interaksi antara diinduksinitrat oksida sintase dan siklooksigenase-2 setelah serebraliskemia bral.Proc Natl Acad Sci USA95, 10966-10.971.80 Gu Z, Kaul M, Yan B, Kriedel SJ, Cul J, Strongin A,Smith JW, Liddington RC & Lipton SA (2002) S-nit-rosylation metaloproteinase matriks: path- sinyalcara untuk kematian sel saraf.Ilmu297, 1186-1190.81 Sternlicht MD & Werb Z (2001) Bagaimana matriks metallo-proteinase mengatur perilaku sel.Annu Rev Sel DevBiol17, 463-516.82 Rosenberg GA (2002) metalloproteinase Matrix diperadangan saraf.Glia39, 279-291.83 Cunningham LA, Wetzel M & Rosenberg GA (2005)Peran ganda untuk MMPs dan TIMPs di ische- serebralmia.Glia50, 329-339.84 Rumawi AM, White RF, Arleth AJ, Ohlstein EH &Barone FC (1998) Matrix ekspresi metalloproteinasemeningkat setelah iskemia fokal serebral pada tikus: inhibitortion matriks metaloproteinase-9 mengurangi ukuran infark.Stroke29, 1020-1030.85 Rosenberg GA, Estrada EY & Dencoff JE (1998)Matriks metaloproteinase dan TIMPs terkaitMediator neuroinflammatory di iskemia otakD. Amantea et al.22FEBS Journal276(2009) 13-26 2008 Penulis kompilasi Journal 2008 FEBS

Halaman 11

dengan membuka penghalang darah-otak setelah reperfusi diotak tikus.Stroke29, 2189-2195.86 Heo JH, Lucero J, Abumiya T, Koziol JA, CopelandBR & del Zoppo GJ (1999) metalloproteinase Matrixmeningkatkan awal selama cerebral focal eksperimentaliskemia.J Cereb Aliran Darah Metab19, 624-633.87 Asahi M, Asahi K, Jung JC, del Zoppo GJ, Fini ME& Lo EH (2000) Peran matriks metaloproteinase 9setelah fokus iskemia serebral: efek knock- genbawah dan inhibisi enzim dengan BB-94.J CerebAliran Darah Metab20, 1681-1689.88 Horstmann S, P Kalb, Koziol J, Gardner H & WagnerS (2003) Profil metaloproteinase matriks, merekainhibitor, dan laminin pada pasien stroke: pengaruhterapi yang berbeda.Stroke34, 2165-2170.89 Rosell A, Ortega-Aznar A, Alvarez-Sabin J, Fernandezdez-Cadenas I, Ribo M, Molina CA, Lo EH & Senin-Tanter J (2006) Peningkatan ekspresi otak matriksmetalloproteinase-9 setelah iskemik dan hemoragikStroke manusia.Stroke37, 1399-1406.90 Rosell A, E Cuadrado, Ortega-Aznar A, Hernndez-Guillamon M, Lo EH & Montaner J (2008) MMP-Infiltrasi neutrofil 9-positif dikaitkan denganbreakdown penghalang darah-otak dan lamina basalJenis degradasi kolagen iv selama hemoragiktransformasi setelah stroke iskemik manusia.Stroke39,1121-1126.91 Planas AM, Sole S & Justicia C (2001) Ekspresi danaktivasi matriks metaloproteinase-2 dan -9 tikusotak setelah transient iskemia serebral fokal.NeurobiolDis8, 834-846.92 Rosenberg GA, Cunningham LA, Wallace J, Alexan-der S, Estrada EY, Grossetete M, Razhagi A, Miller KGearing & A (2001) Imunohistokimia matriksmetaloproteinase cedera reperfusi di otak tikus:aktivasi MMP-9 terkait dengan stromelysin-1 danmikroglia pada kultur sel.Otak Res893, 104-112.93 Gu Z, Cui J, Brown S, R Fridman, Mobashery S,Strongin AY & Lipton SA (2005) A yang sangat spesifikinhibitor matriks metaloproteinase-9 menyelamatkan laminindari proteolisis dan neuron dari apoptosis pada transitSient iskemia serebral fokal.J Neurosci25, 6401-6408.94 Yang Y, Estrada EY, Thompson JF, Liu W & Rosen-berg GA (2007) Matrix metaloproteinasegangguan protein persimpangan ketat dalam pembuluh serebraldibalikkan oleh matriks metaloproteinase sintetis inhibitoritor di iskemia fokal pada tikus.J Cereb Aliran Darah Metab27, 697-709.95 Amantea D, Corasaniti MT, Mercuri NB, Bernardi G& Bagetta G (2008) Brain locali- regional dan selulerlisasi aktivitas gelatinase pada tikus yang telah mengalamioklusi arteri serebri sementara.Neuroscience152, 8-17.96 Leila Belle Y, Copin JC, Sugawara T, Fujimura M &Chan PH metalloproteinase inhibisi (2001) Matrixmencegah stres oksidatif penghalang darah-otak terkaitgangguan setelah transient iskemia serebral fokal.J Cereb Aliran Darah Metab21, 1393-1400.97 Amantea D, Russo R, Gliozzi M, Fratto V, BerliocchiL, Bagetta G, Bernardi G & Corasaniti MT (2007) Awalupregulation metaloproteinase matriks berikutreperfusi memicu mediator neuroinflammatory diiskemia otak tikus.Int Rev Neurobiol82, 149-169.98 Asahi M, Sumii T, Fini ME, Itohara S & Lo EH(2001a) Matrix metalloproteinase-2 gen knock out memilikitidak berpengaruh pada cedera otak akut setelah iskemia fokal.NeuroReport17, 3003-3007.99 Asahi M, Wang X, Mori T, T Sumii, Jung JC,Moskowitz MA, Fini ME & Lo EH (2001b) Efekmatriks metalloproteinase 9 gen knock out diproteolisis dari penghalang darah-otak dan materi putihkomponen setelah iskemia serebral.J Neurosci21,7724-7732.100 Wang X, Jung JC, Asahi M, Chwang W, Russo L,Moskowitz MA, Dixon CE, Fini E & Lo EH (2000)Efek matriks metaloproteinase 9 gen knock outpada hasil morfologi dan motorik setelah traumatiscedera otak.J Neurosci20, 7037-7042.101 Jourquin J, E Tremblay, Decanis N, Charton G,Hanessian S, Chollet AM, Le Diguardher T, Khrestch-atiski M & S Rivera (2003) neuron kegiatan-dependenPeningkatan penyok aktivitas matriks metalloproteinase bersih adalahterkait dengan MMP-9 neurotoksisitas setelah kainate.Eur J Neurosci18, 1507-1517.102 Copin JC, Goodyear MC, Gidday JM, Shah AR, gas-con E, Dayer A, Morel DM & Leila Belle Y (2005) Peranmetaloproteinase matriks dalam apoptosis setelah transitSient iskemia serebral fokal pada tikus dan tikus.Eur JNeurosci22, 1597-1608.103 Wetzel M, Rosenberg GA & Cunningham LA (2003)Tissue inhibitor metaloproteinase-3 dan matriksmetaloproteinase-3 mengatur sensitivitas saraf untukdoxorubicin-induced apoptosis.Eur J Neurosci18,1050-1060.104 Lee R, Kermani P, Teng KK & Hempstead BL (2001)Peraturan kelangsungan hidup sel dengan proneurotro- disekresikanphins.Ilmu294, 1945-1948.105 Zhang K, McQuibban GA, Silva C, Butler GS, John-ston JB, Holden J, Clark-Lewis I, keseluruhan CM &Daya C (2003) HIV-induced pro metaloproteinasepemrosesan sel kemokin stroma berasal faktor-1menyebabkan neurodegeneration.Nat Neurosci6, 1064-1071.106 Schnbeck U, Mach F & Libby P (1998) Generasibiologis aktif IL-1 beta oleh matriks metallopro-teinases: jalur-caspase-1 independen novelIL-1 pengolahan beta.J Immunol161, 3340-3346.107 Zhu W, Khachi S, Hao Q, Shen F, Young WL, YangGY & Chen Y (2008) peningkatan regulasi EMMPRINsetelah iskemia serebral fokal permanen.Neurochem Int52, 1086-1091.D. Amantea et al.Mediator neuroinflammatory di iskemia otakFEBS Journal276(2009) 13-26 2008 Penulis kompilasi Journal 2008 FEBS23

Halaman 12

108 Zhao BQ, Wang S, Kim HY, Storrie H, Rosen BR,Mooney DJ, Wang X & Lo EH (2006) Peran matriksmetaloproteinase respon kortikal tertunda setelahstroke.Nat Med12, 441-445.109 Yong VW (2005) Metaloproteinase: mediatorpatologi dan regenerasi dalam SSP.Nat Rev neutrofilrosci6, 931-944.110 Minami M, Katayama T & M Satoh (2006) Otaksitokin dan kemokin: peran cedera iskemik dannyeri.J Pharmacol Sci100, 461-470.111 Allan SM & Rothwell NJ (2001) Sitokin dan akutneurodegeneration.Nat Rev Neurosci2, 734-744.112 Rothwell N (2003) Interleukin-1 dan cedera neuronal:mekanisme, modifikasi, dan potensi terapi.Otak Behav Immun17, 152-157.113 Liu T, McDonnell PC, Young PR, White RF, SirenAL, Hallenbeck JM, Barone FC & Feurerstein GZ(1993) Interleukin-1-beta ekspresi mRNAtikus iskemik korteks.Stroke24, 1746-1751.114 Buttini M, Sauter A & Boddeke H (1994) Induksiinterleukin-1beta mRNA setelah iskemia fokal ditikus.Mol Brain Res23, 126-134.115 Davies CA, Loddick SA, Toulmond S, Stroemer RP,Berburu J & Rothwell NJ (1999) Kemajuan dandistribusi topografi interleukin-1 beta expressionsion setelah oklusi arteri serebri permanenpada tikus.J Cereb Aliran Darah Metab19, 87-98.116 Lego JJ, Whitmore RG, Erhardt JA, Parsons AA,Tuma RF & Barone FC (2000) perubahan kuantitatifdalam interleukin protein setelah stroke fokus pada tikus.Neurosci Lett282, 189-192.117 Hara H, Friedlander RM, Gagliardini V, Ayata C,Fink K, Huang Z, Shimizu-Sasamata M, Yuan J &Moskowitz MA (1997) Penghambatan interleukin 1bmengkonversi protease keluarga enzim mengurangi iskemikdan kerusakan saraf eksitotoksik.Proc Natl Acad SciUSA94, 2007-2012.118 Zhang Z, Chopp M, Goussev A & C Powers (1998a)Pembuluh otak mengungkapkan interleukin 1 beta setelah fokusiskemia otak.Otak Res784, 210-217.119 Touzani O, Boutin H, Chuquet J & N Rothwell (1999)Mekanisme Potensi IL-1 keterlibatan dalam otakiskemia.J Neuroimmunol100, 203-215.120 Mabuchi T, Kitagawa K, Ohtsuki T, Kuwabara K,Yagita Y, Yanagihara T, Hori M & M Matsumoto(2000) Kontribusi mikroglia /macrophages keperluasan infark dan respon oligodendro-cytes setelah iskemia serebral fokal pada tikus.Stroke31,1735-1743.121 Irving EA, Barone FC, Reith AD, Hadingham SJ &Parsons AA (2000) aktivasi Diferensial dari MAP-K/ERK dan p38/SAPK dalam neuron dan glia berikutiskemia serebral fokal pada tikus.Otak Res77, 65-75.122 Walton KM, DiRocco R, Bartlett BA, Koury E,Marcy VR, Jarvis B, Schaefer EM & Bhat RV (1998)Aktivasi p38MAPK di mikroglia setelah iskemia.J Neurochem70, 1764-1767.123 Barone FC, Irving EA, Ray AM, Lee JC, Kassis S,Kumar S, Badger AM, Lego JJ, Erhardt JA, OhlsteinEHet al.(2001) Penghambatan p38 mitogen-diaktifkanprotein kinase memberikan pelindung saraf di otakiskemia fokal.Med Res Rev21, 129-145.124 Simi A, Lerouet D, E & Pinteaux Brough D (2007)Mekanisme regulasi untuk interleukin-1b di neuropenyakit degeneratif.neuropharmacology52, 1563-1569.125 Yamasaki Y, Matsuura N, Shizuhara H, Onodera H& Itoyama YKK (1995)-Interleukin 1 sebagai pathoge- sebuahmediator netic kerusakan otak iskemik pada tikus.Stroke26, 676-681.126 Relton JK & Rothwell NJ (1992) Interleukin-1 reseptortor antagonis menghambat neuro iskemik dan eksitotoksikKerusakan nal pada tikus.Otak Res Banteng29, 242-246.127 Garcia JH, Liu KF & Relton JK (1995) Interleukin-1antagonis reseptor mengurangi jumlah nekrotikneuron pada tikus dengan oklusi arteri serebri.Am J Pathol147, 1477-1486.128 Relton JK, Martin D, Thompson RC & Russell DA(1996) pemberian perifer interleukin-1 reseptortor antagonis menghambat kerusakan otak setelah serebral fokaliskemia bral pada tikus.Exp Neurol138, 206-213.129 Mulcahy N, Ross J, Rothwell NJ & Loddick SA(2003) Tertunda administrasi interleukin-1 receptorantagonis melindungi terhadap iskemia serebral transienpada tikus.Br J Pharmacol140, 471-476.130 Wang XK & Feuerstein GZ (1995) ekspresi Inducedmolekul adhesi berikut iskemia otak fokal.J Neurotrauma12, 825-832.131 Hitam RA, Kronheim SR, Cantrell M, Deeley MC,March CJ, Prockett KS, Wignall J, Conlon PJ, Cos-Pria D & Hopp TP (1988) Generasi biologisaktif interleukin-1 beta oleh pembelahan proteolitik dariprekursor tidak aktif.J Biol Chem263, 9437-9442.132 Howard AD, Kostura MJ, Thornberry N, Ding GJF,Limjuco G, J Weidner, Salley JP, Hogquist KA,Chaplin DD, Mumford RAet al.(1991) IL-1-konvertibilitasing enzim membutuhkan residu asam aspartat untuk proses-ing dari prekursor IL-1b di dua lokasi yang berbeda dantidak membelah 31 k-Da IL-1a.J Immunol147, 2964-2969.133 Thornberry NA, Banteng HG, Calaycay JR, ChapmanKT, Howard AD, Kostura MJ, Miller DK, MolineauxSM, Weidner JR, Aunins Jet al.(1992) Sebuah hete- barurodimeric sistein protease diperlukan untuk interleukin-Pengolahan 1b dalam monosit.Nature356, 768-774.134 Rabuffetti M, Sciorati C, Tarozzo G, Clementi E,Manfredi AA & Beltramo M (2000) Penghambatan cas-Kegiatan pase-1-seperti oleh Ac-Tyr-Val-Ala-Asp-chlorom-etil keton menginduksi pelindung saraf tahan lama diiskemia serebral melalui pengurangan apoptosis danMediator neuroinflammatory di iskemia otakD. Amantea et al.24FEBS Journal276(2009) 13-26 2008 Penulis kompilasi Journal 2008 FEBS

Halaman 13

penurunan sitokin pro inflamasi.J Neurosci20,4398-4404.135 Friedlander RM & Yuan J (1998) ICE, apop- neuronalTosis dan neurodegeneration.kematian sel Diff5, 823-831.136 Schielke GP, Yang GY, Shivers BD & Lorris Betz A(1998) Mengurangi cedera otak iskemik pada interleukin-1bmengkonversi tikus enzim-kekurangan.J Cereb Aliran DarahMetab18, 180-185.137 Corasaniti MT, Russo R, Amantea D, Gliozzi M, Sivi-glia E, Stringaro AR, Malori W, Melino G & BagettaG (2005) pelindung saraf oleh caspase-1 inhibitorAc-YVAD- (asiloksi) mk di neuroAIDS eksperimentalindependen dari generasi IL-1beta.Sel KematianBerbeda12(Suppl. 1), 999-1001.138 Fantuzzi G, G Ku, Harding MW, Livingston DJ, SipeJD, Kuida K, Flavell RA & Dinarello CA (1997)Respon inflamasi lokal IL-1b-convertingtikus enzim-kekurangan.J Immunol158, 1818-1824.139 Herzog C, Kaushal GP & Haun RS (2005) Generasibiologis aktif interleukin-1 beta oleh meprin B.Sitokin31, 394-403.140 Pinteaux E, Inoue W, Schmidt L, Molina-Holgado F,Rothwell NJ & Luheshi GN (2007) Leptin menginduksiinterleukin-1beta rilis dari sel tikus microglialmelalui caspase 1 mekanisme independen.J Neuro-Kimia102, 826-833.141 Wheeler RD, Boutin H, O Touzani, Luheshi GN, Tak-eda K & Rothwell NJ (2003) ada peran untuk interleukin-18 cedera otak stroke disebabkan pada tikus.J Cereb Aliran Darah Metab23, 531-535.142 Zaremba J & J losy (2003) Interleukin-18 secara akutpasien stroke iskemik.Neurol Sci24, 117-124.143 Yuen CM, Chiu CA, Chang LT, Liou CW, Lu CH,Youssef AA & Yip HK (2007) Tingkat dan nilaiinterleukin-18 setelah stroke iskemik akut.CIRC J71,1691-1696.144 Gregersen R, Lambertsen K & Finsen B (2000) Mikroglia dan makrofag adalah sumber utama tumornecrosis factor dalam arteri serebral permanen tengahoklusi pada tikus.J Cereb Aliran Darah Metab20, 53-65.145 Dziewulska D & Mossakowski MJ (2003) Selulerekspresi TNF dan reseptornyapada stroke iskemik manusia.Clin Neuropathol22, 35-40.146 Yin L, Ohtaki H, Nakamachi T, Dohi K, Y Iwai,Funahashi H, Makino R & Shioda S (2003) diekspresikansion tumor necrosis factor alpha (TNFalpha)Berikut iskemia serebral transien.Acta NeurochirSuppl86, 93-96.147 Offner H, S Subramanian, Parker SM, Afentoulis ME,Vandenbark AA & Hurn PD (2006) EksperimentalStroke menyebabkan besar, aktivasi cepat perifer yangsistem kekebalan eral.J Cereb Aliran Darah Metab26,654-665.148 Lambertsen KL, Clausen BH, Fenger C, H Wulf,Owens T, Dagnaes-Hansen F, Meldgaard M & FinsenB (2007) Mikroglia dan makrofag tumor ekspresP75 nekrosis reseptor faktor berikut tengah otakoklusi arteri pada tikus.Neuroscience144, 934-949.149 Barone FC, Arvin B, White RF, Miller A, Webb CL,Willette RN, Lysko PG & Feuerstein GZ (1997)Tumor necrosis factor-alpha.Seorang mediator fokalcedera otak iskemik.Stroke28, 1233-1244.150 Nawashiro H, Martin D & Hallenbeck JM (1997) Inhi-bition faktor nekrosis tumor dan perbaikan dariinfark otak pada tikus.J Cereb Aliran Darah Metab17,229-232.151 Lavine SD, Hofman FM & Zlokovic BV (1998) sirkulerlating antibodi terhadap tumor necrosis factor-alphamelindungi otak tikus dari cedera reperfusi.J CerebAliran Darah Metab18, 52-58.152 Bruce AJ, Boling W, Kindy MS, Peschon J, KraemerPJ, Carpenter MK, Holtsberg FW & Mattson MP(1996) Perubahan respon saraf dan mikroglial untukcedera otak eksitotoksik dan iskemik pada tikus yang tidak memilikiReseptor TNF.Nat Med2, 788-794.153 Gary DS, Bruce-Keller AJ, Kindy MS & Mattson MP(1998) iskemik dan eksitotoksik cedera otakditingkatkan pada tikus yang tidak memiliki p55 tumor necrosis factorreseptor.J Cereb Aliran Darah Metab18, 1283-1287.154 Pradillo JM, Romera C, Hurtado O, Crdenas A,Moro MA, Leza JC, Davalos A, Castillo J, Lorenzo P& Lizasoain I (2005) TNFR1 upregulation menengahitoleransi setelah pengkondisian iskemik otak.J CerebAliran Darah Metab25, 193-203.155 Hallenbeck JM (2002) banyak wajah necro- tumorFaktor sis stroke.Nat Med8, 1363-1368.156 Ali C, Nicole O, Docagne F, Lesne S, MacKenzie ET,Nouvelot A, Buisson A & Vivien D (2000) Ischemia-diinduksi interleukin-6 sebagai potensi neuro endogensitokin protektif terhadap NMDA reseptor-mediatedexcitotoxicity di otak.J Cereb Aliran Darah Metab20, 956-966.157 Berti R, Williams AJ, Moffett JR, Hale SL, VelardeLC, Elliott PJ, Yao C, Dave JR & Tortella FC (2002)Real-time analisis RT-PCR kuantitatif inflamasiekspresi gen tory berhubungan dengan iskemia-reperfu-cedera otak sion.J Cereb Aliran Darah Metab22, 1068-1079.158 Blok F, Peters M & Nolden-Koch M (2000) diekspresikansion IL-6 dalam penumbra iskemik.NeuroReport11,963-967.159 Suzuki S, Tanaka K, Nogawa S, Nagata E, Ito D,Dembo T & Fukuuchi Y (1999) profil Temporal danlokalisasi seluler interleukin-6 protein setelah fokusiskemia serebral pada tikus.J Cereb Aliran Darah Metab19, 1256-1262.160 Smith CJ, Emsley HC, Gavin CM, Georgiou RF, VailA, Barberan EM, del Zoppo GJ, Hallenbeck JM,D. Amantea et al.Mediator neuroinflammatory di iskemia otakFEBS Journal276(2009) 13-26 2008 Penulis kompilasi Journal 2008 FEBS25

Halaman 14

Rothwell NJ, Hopkins SJet al.(2004) Puncak plasmainterleukin-6 dan penanda perangkat lain inflamasimation pada minggu pertama iskemik berkorelasi Strokedengan volume infark otak, tingkat keparahan stroke dan panjanghasil jangka.BMC Neurol4, 2.161 Waje-Andreassen U, Krkenes J, Ulvestad E, Thomas-sen L, Myhr KM, Aarseth J & Vedeler CA (2005)IL-6: penanda awal untuk hasil di iskemik akutstroke.Acta Neurol Scand111, 360-365.162 Orion D, Schwammenthal Y, Reshef T, Schwartz R,Tsabari R, Merzeliak O, Chapman J, Mekori YA &Tanne D (2008) Interleukin-6 dan antar larutadhesi molekul-1 di iskemia otak akut.Eur JNeurol15, 323-328.163 Emsley HC, Smith CJ, Georgiou RF, Vail A, HopkinsSJ, Rothwell NJ, Tyrrell PJ & Stroke akut investigasitor (2005) Sebuah studi acak fase II dari interleu-kin-1 antagonis reseptor pada pasien stroke akut.J Neurol Neurosurg Psychiatry76, 1366-1372.164 Loddick SA, Turnbull AV & Rothwell NJ (1998) serebralbral interleukin-6 adalah saraf selama permaneniskemia serebral fokal pada tikus.J Cereb Aliran DarahMetab18, 176-179.165 Yamashita T, Sawamoto K, Suzuki S, Suzuki N,Adachi K, Kawase T, Mihara M, Ohsugi Y, Abe K &Okano H (2005) Blokade interleukin-6 sinyalmemperburuk kerusakan otak iskemik pada tikus: mungkinketerlibatan aktivasi Stat3 dalam perlindunganneuron.J Neurochem94, 459-468.166 Wang Q, Tang XN & Yenari MA (2007) inflamasi TheTanggapan tory stroke.J Neuroimmunol184, 53-68.167 Takami S, M Minami, Nagata I, Namura S & Satoh M(2001) kemokin reseptor antagonis peptida, virusMIP-II, melindungi otak terhadap fokus ische- serebralmia pada tikus.J Cereb Aliran Darah Metab21, 1430-1435.168 Minami M & M Satoh (2003) Chemokine dan merekareseptor di otak: peran patofisiologi dicedera otak iskemik.Hidup Sci74, 321-327.169 Yan YP, Sailor KA, Lang BT, Taman SW, Vemuganti R& Dempsey RJ (2007) Monosit pro chemoattractantTein-1 memainkan peran penting dalam migrasi neuroblast setelahfocal iskemia serebral.J Cereb Aliran Darah Metab27,1213-1224.170 losy J & J Zaremba (2001) monosit chemoattractantprotein-1 meningkat pada cairan serebrospinalpasien dengan stroke iskemik.Stroke32, 2695-2696.171 Chen Y, Hallenbeck JM, Ruetzler C, D Bol, ThomasK, Berman NE & Vogel SN (2003) Ekspresi berlebihprotein monosit chemoattractant 1 di memperparah otakerbates cedera otak iskemik dan berhubungan denganperekrutan sel inflamasi.J Cereb Aliran DarahMetab23, 748-755.172 Hughes PM, Allegrini PR, Rudin M, Perry VH, MirAK & Wiessner C (2002) monosit chemoattractantKekurangan protein-1 adalah pelindung dalam stroke murineModel.J Cereb Aliran Darah Metab22, 308-317.173 Dimitrijevic OB, Stamatovic SM, Jauhkan RF & Andj-elkovic AV (2007) Tidak adanya reseptor kemokinCCR2 melindungi terhadap ischemia/reperfusion otakcedera pada tikus.Stroke38, 1345-1353.174 Robin AM, Zhang ZG, Wang L, Zhang RL, Kata-kowski M, L Zhang, Wang Y, Zhang C & Chopp M(2006) yang diturunkan dari sel stroma faktor 1 alpha menengahisaraf motilitas sel progenitor setelah serebral fokaliskemia.J Cereb Aliran Darah Metab26, 125-134.175 Bukit WD, Hess DC, Martin-Studdard A, Carothers JJ,Zheng J, Hale D, Maeda M, Fagan SC, Carroll JE &Conway SJ (2004) SDF-1 (CXCL12) yang diregulasi dipenumbra iskemik setelah stroke: Asosiasidengan sel sumsum tulang homing cedera.J NeuropatholExp Neurol63, 84-96.176 Cui X, Chen J, Zacharek A, Li Y, Roberts C, KapkeA, Savant-Bhonsale S & Chopp M (2007) oksida nitratupregulation donor stroma sel yang diturunkan faktor-1/chemokine (CXC motif) reseptor 4 meningkatkan tulangmigrasi sel stroma sumsum ke otak iskemiksetelah stroke.Stem Sel25, 2777-2785.177 Shyu WC, Lin SZ, Yen PS, Su CY, Chen DC, WangHJ & Li H (2008) stroma sel yang diturunkan faktor-1 alphamempromosikan pelindung saraf, angiogenesis, dan mobilisasition/homing sel-sel sumsum tulang yang diturunkan pada stroketikus.J Pharmacol Exp Ther324, 834-849.178 Tarozzo G, Campanella M, Ghiani M, Bulfone A &Beltramo M (2002) Ekspresi fractalkine dan yangreseptor, CX3CR1, dalam menanggapi iskemia-reperfu-cedera otak sion pada tikus.Eur J Neurosci15, 1663-1668.179 Soriano SG, LS Amaravadi, Wang YF, Zhou H, YuGX, Tonra JR, Fairchild-Huntress V, Fang Q,Dunmore JH, Huszar Det al.(2002) Tikus kekuranganfractalkine kurang rentan terhadap ischemia- otakcedera reperfusi.J Neuroimmunol125, 59-65.180 Clark SR, McMahon CJ, Gueorguieva I, Rowland M,Scarth S, R Georgiou, Tyrrell PJ, Hopkins SJ & Roth-baik NJ (2007) Interleukin-1 reseptor antagonis pene-trates otak manusia pada eksperimen terapikonsentrasi.J Cereb Aliran Darah Metab28, 387-394.181 Gueorguieva I, Clark SR, McMahon CJ, Scarth S,Rothwell NJ, Tyrell PJ, Hopkins SJ & Rowland M(2008) pemodelan farmakokinetik dari interleukin-1antagonis reseptor dalam plasma dan cairan serebrospinalpasien berikut subarachnoid perdarahan.Br JClin Pharmacol65, 317-325.Mediator neuroinflammatory di iskemia otakD. Amantea et al.26FEBS Journal276(2009) 13-26 2008 Penulis kompilasi Journal 2008 FEBS