metabolisme vitamin a
DESCRIPTION
Vitamin A pada pasien LUPUSTRANSCRIPT
BAB 2
TINJAUAN PUSTAKA
2.1 Vitamin A
Vitamin A adalah salah satu dari berbagai vitamin yang dibutuhkan oleh
tubuh yang larut dalam lemak berasal dari dua sumber yaitu retinoid dan
provitamin karotenoid. Terdapat beberapa senyawa yang digolongkan ke dalam
kelompok vitamin A, antara lain retinol, retinil palmitat, dan retinil asetat (Murray,
2001).
2.1.1 Sumber
Vitamin A berasal dari dua macam yaitu retinoid, seperti retina dan
retinoic acid, ditemukan dalam sumber hewan seperti hati, ginjal, telur, dan
produk susu serta karotenoid seperti beta-karoten (yang memiliki aktivitas
tertinggi vitamin A) yang ditemukan di tanaman seperti sayuran gelap atau
kuning dan wortel ditemukan dalam produk susu, ikan, sayuran berwarna gelap
dan buah-buahan. Konsumsi lima porsi buah dan sayuran per hari memasok 5-6
miligram per hari provitamin A karotenoid, yang menyediakan sekitar 50-65%
kebutuhan vitamin A untuk orang dewasa (Murray, 2001).
Sumber-sumber vitamin A menurut Murray (2001) adalah :
1. Sereal: jagung kuning.
2. Umbi-umbian: ubi kuning, ubi kuning kukus, ubi jalar merah, ubi rambat
merah.
3. Biji-bijian: kacang ercis dan kacang merah.
4. Sayuran: bakung, bayam, bayam keripik goreng, bunkil daun talas,
bayam merah, daun genjer, daun jambu, daun jambu mete, daun kacang
14
panjang, serta daun hijauan lainnya, Gandaria, kacang panjang, kankung,
kol cina, labu kuning, pak soy, putri malu, ranti muda, rumput laut, sawi,
semanggi, terong hintalo dan wortel.
5. Buah-buahan: apel, buah negeri, kesemek, mangga, pepaya, pisang,
sowa serta sukun.
6. Hewani: daging ayam, bebek, ginjal domba, hati sapi, hati ayam, sosis
hati, berbagai jenis ikan (baronang, cakalang, gabus, kawalinya, kima,
lehoma, malugis, rajungan, sarden, sunu, titang dan tongkol), telur dan
juga telur ikan asin.
7. Hasil olahan lainnya: kepala susu, mentega, minyak ikan, minyak kelapa
sawit, tepung ikan serta tepung susu.
2.1.2 Kebutuhan
Kebutuhan vitamin A tergantung dari ukuran tubuh, rate of growth, jenis
kelamin dan umur, kondisi khusus seperti kehamilan, laktasi, penyakit akut
ataupun kronik. Kebutuhan harian Vitamin A berdasarkan rekomendasi US
Recommended Daily Allowance (RDA) untuk orang dewasa adalah: 900
mikrogram per hari (3.000 IU) untuk pria dan 700 mikrogram per hari (2.300 IU)
untuk perempuan. Untuk wanita hamil 19 tahun dan lebih tua, 770 mikrogram per
hari (2.600 IU) yang dianjurkan. Untuk wanita menyusui 19 tahun ke atas, 1.300
mikrogram per hari (4.300 IU) yang dianjurkan.Untuk anak – anak dibawah 18
tahun kebutuhan vitamin A berdasarkan rekomendasi US Recommended Daily
Allowance (RDA) adalah : untuk anak-anak berusia 1-3 tahun, 300 mikrogram
per hari (1.000 IU); untuk anak-anak berusia 4-8 tahun, 400 mikrogram per hari
(1.300 IU), dan untuk anak-anak 9-13 tahun berusia 600 mikrogram per hari
(2.000 IU).
2.1.3 Produksi
15
Vitamin A memiliki tiga bentuk aktif yaitu:
1) Retinol
2) retinil palmitat,
3) retinil asetat
Gambar 1. Struktur Kimia dari Vitamin A (Murray,2001)
Gambar di atas menunjukan berbagai macam bentuk dari vitamin A, gambar A merupakan
struktur kimia dari all-trans retinol, pada gambar B menunjukan struktur kimia dari all-trans retinal,
gambar C struktur kimia dari all-trans retinoic acid, gambar D struktur kimia dari 11-cis retinal,
gambar E struktur dari retinyl esters, gambar F struktur all-trans β-carotene, gambar G struktur
trimethyl methoxyl-phenol asam retinoik (etrin dan acitrein), dan gambar H struktur dari lycopene
(Murray, 2001).
Di dalam hepar vitamin A disimpan dalam bentuk retinyl ester. Retinol di
dalam peredaran darah berikatan dengan reseptor retinol-binding protein (RBP)
untuk dapat masuk atau keluar dari hati beberapa kali sehari dalam proses yang
dikenal sebagai retinol recycling. Proses ini mempengaruhi kadar retinol di
peredaran darah dan memproteksi sel dari efek kerusakan akibat retinol bebas
16
atau asam retinoik (Shirakami et al., 2011). Retinol yang berlebihan di dalam sirkulasi
dapat disimpan di hepar dalam bentuk retinyl ester. Proses penyimpanan ini
dimulai dari ikatan antara retinol dengan reseptor cellular RBP (CRBP atau
CRBP II) dan diesterifikasi dengan enzim lecithin retinol acyltransferase (LRAT)
dan hasil esterifikasi tersebut akan disimpan di sel hepar (Kida et al., 2011).
Karotenoid atau beta karoten dan provitamin A yang lain dicerna di mukosa
usus dengan enzim karoten dioksigenase dan menghasilkan retinaldehid yang
direduksi menjadi retinol. Retinol ini nantinya akan teresterifikasi dan disekresi di
kilomikron bersama dengan ester yang terbentuk dari diet retinol. Aktivitas enzin
karoten dioksigenasi ternyata rendah sehingga beta karoten yang dimakan akan
relatif tinggi kadarnya di peredaran darah. Enzim tersebut mengoksidasi asam
retinoid tetapi tidak bisa digunakan sebagai sumber retinol atau retinaldehid (Lobo
et al., 2010).
2.1.4 Metabolisme Vitamin A
Makanan yang mengandung vitamin A akan dilepas oleh enzim pepsin
dalam lambung dan oleh berbagai jenis enzim proteolitik dalam saluran usus
bagian atas. Vitamin A akan terkumpul di dalam globula lemak yang terdispersi
dalam usus bagian atas oleh asam empedu. Vitamin A dalam bentuk emulsi
lemak ini selanjutnya dihidrolisis oleh berbagai enzim esterase dalam cairan
pankreas karotenoid dan vitamin A bebas. Bersamaa dengan itu, trigliseride,
fossolipid , dan ester-ester kolesterol juga dihidrolisis. Partikel-partikel teremulsi
yang dihasilkan akan terdifusi ke dalam lapisan glikoprotein di sekitar mikrofili
sel-sel epitel usus. Dari semua retinol yang diserap, sebagian besar diesterifikasi
dengan asam palmiat di dalam sel-sel mukosa oleh kerja enzim lecctin retinol
acyltransferase (LRAT). Beta karoten dan karotenoid lainnya sebagian besar
dipecah pada ikatan rangkap 15, 15’ oleh enzim 1, 15’-karotenoid dioksigenase
menghasilkan molekul all trans retinaldehida. Pemecahan ini memerlukan
17
molekul oksigen dan garam-garam empedu. Beberapa karotenoid yang
terhidroksilasi tunggal mungkin juga diubah menjadi satu molekulretinaldehida
diikuti oleh pemendekan rantai (Murray, 2001).
Proses pemecahan beta karoten menjadi dua unit retinol atau salah satu
unit dengan panjang rantai yang berbeda. Sebagian besar retinaldehida yang
terbentuk direduksi oleh enzim retinaldehida reduktase menjadi retinol kemudian
diesterefikasi menuju kilomikrok lalu dibawa ke hati atau organ lain melalui limfe
dan darah. Untuk sekresi hati ke dalam plasma, retinol atau retinoid lainnya akan
bersatu dengan RBP yang disintesis di tempat tersebut. Pada waktu
meninggalkan hati, di dalam plasma vitamin A-RBP memventuk kompleks
dengan praalbumin dengan rasio 1:1. Hal ini bertujuan untuk mencegah
hilangnya vitamin A pada glomerulus ginjal. Kompleks tersebut membawa
vitamin A ke berbagai sel targetnya, dimana reseptor yang berada di permukaan
sel dapat menjadi perantara dalam pengambilannya dan pemindahan CRBP
(Murray, 2001).
2.1.5 Absorpsi dan Transportasi Vitamin A
Preformed vitamin A akan dibebaskan dari protein makanan di dalam gaster,
dan kemudian di usus halus retinol ester akak dihidrolisis menjadi retinol yang
lebih efisien untuk diabsorpsi sebanyak 80-90%. Vitamin A merupakan bagian
dari kilomikron yang akan ditransport melalui jalur limfatik intestine lalu dibawa ke
pembuluh darah dan menuju hati. Sebagian vitamin A akan diabsorpsi kembali
ke hati melalui mekanisme enterohepatik. Untuk absorpsi tersebut diperlukan
vitamin atau zat pereduksi lain seperti vitamin E yang berfungsi untuk melindungi
vitamin A dari destruksi oksidatif. Vitamin A dalam bentuk retinol yang tidak
dimetabolisme atau ditranspor dari hati akan diesterifikasi kembali untuk
disimpan di parenkim sel hati sebanyak 80-95% dan disimpan sebagai cadangan
pada sel stelat perisinusoidal (Arthur, 2007).
18
Selain di hati vitamin A juga disimpan di jaringan adiposit, paru-paru, dan
ginjal dalam bentuk retinil ester khususnya dalam bentuk retinil palmiat.
Cadangan vitamin A di hati terikat pada cellular retinol binding protein (CRBP).
Cadangan vitamin A dibutuhkan untuk mencegah defisiensi terutama pada saat
asupan vitamin A rendah. Kadar vitamin A merupakan gambaran dari asupan
vitamin A yang dikonsumsi setiap harinya, dan gambaran cadangan vitamin A di
hati (Arthur, 2007).
Gambar 2. Absorpsi dari vitamin A (Arthur, 2007)
Vitamin A berasal makanan dalam bentuk retinel ester dan β karoten. Yang akan diubah
menjadi retinol dan menjadi retinyl ester di dalam intestinal mukosa. Kemudian diubah menjadi
kilomikron β-lipoprotein di limpa lalu diubah menjadi retinyl ester di dalam liver. Kemudian diikat
dengan RBP untuk dibawa oleh darah yang akhirnya disebarkan diberbagai organ tubuh
(Arthur,2007).
19
Distribusi vitamin A dari hati ke jaringan perifer melalui proses de-esterifikasi
retinil ester dan kemudian akan diangkut berikatan dengan kompleks retinol
binding protein (RBP)-transthyretin (RBP-TTR). RBP-retinol akan ditangkap oleh
reseptor jaringan lain yang akan memperantarai transfer retinol dari RBP ke
CRBP. Vitamin A akan dieksresi melalui asam empedu dalam bentuk feses
(70%) dan urine (30%) (Arthur, 2007).
2.1.6 Peran Vitamin A dalam Kesehatan
. Vitamin A atau retinol merupakan vitamin yang larut lemak yang memiliki
peran penting dalam pertumbuhan, perkembangan dan penglihatan.Vitamin A
merupakan mikronutrien yang banyak terkandung pada sumber makanan hewani
dan nabati. Retinoid yang terdiri dari retinol, retinaldehid, dan asam retinoid
adalah sumber vitamin A yang berasal dari makanan hewani sedangkan
karotenoid merupakan sumber vitamin A yang terdapat pada tumbuhan. Retinoid
dan karotenoid adalah sumber provitamin A (Ros, 2010).
Vitamin A memiliki tiga bentuk aktif, yaitu retinal, retinol dan asam retinoik
sedangkan di dalam hepar vitamin A disimpan dalam bentuk retinyl ester. Retinol
di dalam peredaran darah berikatan dengan reseptor retinol-binding protein
(RBP) untuk dapat masuk atau keluar dari hati beberapa kali sehari dalam
proses yang dikenal sebagai retinol recycling. Proses ini mempengaruhi kadar
retinol di peredaran darah dan memproteksi sel dari efek kerusakan akibat retinol
bebas atau asam retinoik (Shirakami et al., 2011). Retinol yang berlebihan di dalam
sirkulasi dapat disimpan di hepar dalam bentuk retinyl ester. Proses
penyimpanan ini dimulai dari ikatan antara retinol dengan reseptor cellular RBP
(CRBP atau CRBP II) dan diesterifikasi dengan enzim lecithin retinol
acyltransferase (LRAT)dan hasil esterifikasi tersebut akan disimpan di sel hepar
(Kida et al., 2011). Karotenoid atau beta karoten dan provitamin A yang lain dicerna
20
di mukosa usus dengan enzim karoten dioksigenase dan menghasilkan
retinaldehid yang direduksi menjadi retinol. Retinol ini nantinya akan
teresterifikasi dan disekresi di kilomikron bersama dengan ester yang terbentuk
dari diet retinol. Aktivitas enzin karoten dioksigenasi ternyata rendah sehingga
beta karoten yang dimakan akan relatif tinggi kadarnya di peredaran darah.
Enzim tersebut mengoksidasi asam retinoid tetapi tidak bisa digunakan sebagai
sumber retinol atau retinaldehid (Lobo et al., 2010).
Vitamin A dibutuhkan sepanjang hidup dan berperan penting dalam aktivitas
reproduksi sel, perkembangan embrio, penglihatan, diferensiasi sel dan
proliferasi, memeliharaan jaringan dan metabolism lipid. Fungsi vitamin A lainnya
adalah dalam mengontrol proses diferensiasi sel dimanaasam retinoid dapat
terikat pada DNA dan meregulasi transkripsi dari gen spesifik. Ada dua reseptor
retinoid pada nukleus, yaitu Retinoic Acid Receptor (RARs) yang mengikat
semua asam retinoiktrans atau 9-cis asam retinoik dan Receptor X Retinoic
(RXRc) yang mengikat 9-cis asam retinoik (Sommer et al., 2008). Vitamin A juga
memliki peran dalam meregulasi sistem imun dimana dibuktikan bahwa
pemberian vitamin A ternyata mampu menurunkan proliferasi dari sel Th 17 dan
menginduksi diferensiasi sel Treg. Penelitian yang dilakukan oleh Elias et al.
(2008) membuktikan bahwa vitamin A dapat menurunkan kadar IL-17 dengan
cara menghambat sinyal dari IL-6 yang mengaktivasi faktor transkripsi STAT3
dan menginduksi aktivasi FoxP3 untuk diferensiasi dari sel Treg (Elias et al., 2008).
Penelitian serupa yang dilakukan oleh Mucida et al. (2007) juga menunjukkan
hasil yang serupa bahwa pemberian vitamin A mampu menurunkan diferensiasi
Th17 dan meningkatkan diferensiasi dari sel Treg (Mucida et al., 2007).
Defisiensi vitamin A cukup sering terjadi, khususnya di negara Indonesia.
Suatu laporan kasus membuktikan bahwa rata-rata penduduk Indonesia ternyata
21
mengalami defisiensi vitamin A. Defisiensi vitamin A tersebut dapat disebabkan
oleh beberapa macam faktor, baik faktor eksogen maupun endogen. Faktor
eksogen yang menyebabkan kekurangan vitamin A adalah kurangnya diet yang
mengandung vitamin A sedangkan faktor endogen yang menyebabkan defisiensi
vitamin A tersebut terdiri atas berbagai macam penyebab, seperti kondisi
inflamasi dan paparan radikal bebas dalam jangka waktu yang lama. Penelitian
yang dilakukan oleh Kida et al. (2011) membuktikan bahwa kondisi inflamasi
kronis ternyata mampu menurunkan ekspresi dari enzim LRAT. Hal ini akan
mengakibatkan terjadinya penurunan penyimpanan retinyl ester di hepar dan
dapat meningkatkan ekskresi vitamin A melalui ginjal (Kida et al., 2011).
2.2 Sel Limfosit T CD4+
Limfosit menghasilkan produk-produk yang berfungsi sebagai sistem
imun tubuh kita. Limfosit ini banyak ditemukan di dalam nodus limfe namun juga
banyak ditemukan di dalam jaringan limfoid khusus, seperti limpa, daerah
submukosa saluran cerna, timus, dan sumsum tulang. Limfosit terdiri dari dua
macam yaitu limfosit T dan limfosit B. Kedua limfosit ini berasal dari prekusor
yang sama, diproduksi dalam sumsum tulang termasuk pembentulkan reseptor.
Pematangan sel limfosit B terjadi di dalam sumsum tulang sedangkan progenitor
sel T bermigrasi dan matang di dalam timus. Sel limfosit T berperan pada proses
inflamasi, aktivasi fagositosis makrofag, aktivasi dan proliferasi sel B. Sel T terdiri
dari sel CD4+, sel CD8+, sel T naif, NKT, dan Treg. Sel CD4+ akan berproliferasi
dan berdiferensiasi, berkembang menjadi subset sel Th1 dan sel Th2. Sel CD4+
yang diaktifkan dan berdiferensiasi menjadi sel efektor juga menjadi sel memori
yang dapat menetap di organ limfoid atau bermigrasi ke kelenjar nonlimfoid
(Rengganis, 2009).
22
2.2.1 Definisi dan Jenis Sel Treg
Sel Treg merupakan subpopulasi sel T supresor yang secara aktif
mensupresi proliferasi limfosit autoreaktif yang lolos dari toleransi sentral dan
dapat menginduksi toleransi perifer serta mencegah autoimunitas (Rottman et al.,
1999; Pita et al., 2006; Lee et al., 2007; Venken et al., 2007; Razmara et al., 2008; La Cava, 2009;
Mercer et al., 2010). Karakterisasi sel Treg didasarkan atas ekspresi rantai α
reseptor IL-2 (CD25) dan FoxP3 (Pita et al., 2006; Zu et al., 2008; ; Bonelli et al., 2009;
Mercer et al., 2010). Sel Treg dibentuk dari timosit di timus mengekspresikan dan
melepas TGF-β (berfungsi untuk menekan proliferasi sel T dan aktivasi
makrofag) dan IL-10. Sel Treg ini berfungsi sebagai regulator imunitas,
imunoregulasi dengan menekan sejumlah respon imun. Treg terdiri dari berbagai
populasi sel yang heterogen yaitu sel CD4, CD8 dan bahkan sel T NK. Adapun
sel T CD4+ yang memiliki kemampuan untuk mensupresi respon imun dapat
dibagi menjadi 2 jenis yaitu sel : naturally occurring Treg (nTreg) dan inducible
Treg (Treg) (Fehervari et al., 2005).
a. n Treg
n Treg bergenerasi di timus dan berada di perifer dengan fungsi yang
stabil (Couper et al., 2008; Le et al., 2007; Razmara et al., 2008; Wing et al., 2006). nTreg
mensekresikan IL-10 dan TGF-β, dan fungsi supresinya melalui kontak sel
melalui ikatan molekul-membran (Jonuleit et al., 2003; Mc Fadden et al., 2007). nTreg,
secara aktif mensupresi aktivasi dan ekspansi sel T self-reaktif. Pada isolasi dan
stimulasi poliklonal sel T, sel nTreg bersifat anergi dan dapat mensupresi
proliferasi dan produksi sitokin dari sel T CD4+ dan CD8+ (Suarez et al., 2006;
Venigalla et al., 2008).
b. iTreg
23
Inducible Treg (iTreg) diinduksi dari sel T naïve di perifer akibat stimulasi
antigenik dosis rendah atau melalui sitokin imunosupresif seperti TGF-β. Selain
itu, generasi iTreg di perifer juga tergantung pada maturasi dan jenis stimulasi
APC. TGF-β (sitokin mediator sel Th3) terbukti mengubah sel T naïve
CD4+CD25- perifer menjadi sel T reg, diduga melalui induksi ekspresi FoxP3.
iTreg diduga berfungsi untuk membantu mengakhiri respon saat patogen
dieliminasi dan mencegah autoimunitas sekunder (Le et al., 2007). Aktivitas supresi
imun iTreg menunjukkan spesifisitas antigenik yang minimal (Wan et al., 2009).
Populasi iTreg terbagi 2 yaitu sel Th3 dan Tr1. Kemampuan supresi Th3 dan Tr1
bersifat kontak independen (tidak melalui interaksi sel) dan terutama didasarkan
pada produksi sitokin inhibisi seperti IL-10 dan TGF-β (Jonuleit et al., 2003; Le et al.,
2007; Milojevic et al., 2008).
Th3
Th3 terinduksi dan berkembang di perifer akibat adanya TGF-β kadar
tinggi. Th3 mensekresi TGF-β dan sejumlah IL-10 atau IL-4 (Le et al., 2007;
Mc Fadden et al., 2007; Zu et al., 2008).
Tr1
Tr1 merupakan sel yang terinduksi dan berkembang di perifer akibat ada
IL-10 dengan kadar tinggi. Tr1 mensekresi IL-10 dan dapat menghambat
perkembangan inflamasi yang dimediasi oleh Th2. Tr1 sangat mirip
dengan Th3, tetapi Tr1 mensekresi IL-10 lebih banyak dan lebih sedikit
TGF-β dan IL-5 (Le et al., 2007; Mc Fadden et al., 2007; Wing et a.l, 2006; Zu et al.,
2008). Sel Tr1 bersifat anergi, in vitro berfungsi supresi dan dapat
mencegah penyakit autoimun yang secara eksperimental diinduksi Th1
seperti kolitis yang ditransfer in vivo (Wing et al., 2006).
2.2.2 Perkembangan dan Aktivasi Sel Treg
24
Treg berasal dari 2 sumber, yaitu yang berkembang di timus dan yang
dihasilkan di perifer. Treg yang berasal dari timus diperkirakan berada pada
transisi antara tahap positif ganda (double positive) dan positif tunggal (single
positive) yang mengikuti pertemuan antara sel timus dengan afinitas tinggi TCR
terhadap peptida self dengan antigen yang sama. Sel Treg autoreaktif
mengalami delesi setelah interaksi dengan superantigen endogen dan APC, baik
yang berasal dari timus ataupun sumsum tulang, akan tetapi Treg perifer
memiliki frekuensi yang lebih tinggi terhadap sel autospesifik dibandingkan
alloreaktif (Afzali et al., 2007).
Sitokin untuk perkembangan dan diferensiasi Treg:
1. IL-2
IL-2 terutama dihasilkan oleh limfosit T teraktivasi. Pada sel T, ikatan
dengan IL-2 mengakibatkan aktivasi jalur JAK3-STAT5. IL-2 secara
khusus dibutuhkan untuk perkembangan dan memelihara nTreg. IL-2
mengaktivasi dan dibutuhkan untuk fungsi optimal nTreg, terutama untuk
proliferasi dan daya tahan.
2. Thymic stromal lymphopoietin (TSLP).
TSLP merupakan sitokin yan mirip dengan IL-7 yang terikat pada IL-Rα.
TSLP menginduksi generasi nTreg terutama melalui sel dendrit in vitro.
3. TGF-β
TGF-β1 terikat pada reseptor heterodimer yang menginisiasi sinyaling
intraseluler melaui Smad dan mitogen activated protein kinase (MAPK).
TGF-β1 meningkatkan generasi de novo iTreg yang diikuti peningkatan
ekspresi FoxP3 setelah stimulasi TCR pada sel manusia dan tikus. TGF-β
juga berfungsi pada perkembangan pemeliharaan perifer nTreg.
4. IL-10
25
Ikatan IL-10 pada reseptor IL-10 mengaktivasi JAK1/Tyk2-STAT1a dan 3
pada sel T target. IL-10 terekspresi tinggi pada sel Tr1 dan penting untuk
fungsi Tr1. IL-10 meningkatkan generasi sel Tr1 in vitro. Saat sel CD4+
manusia teraktivasi secara kronik akibat adanya IL-10, maka sel CD4+
akan berdiferensiasi menjadi sel Tr1 (Wan et al., 2009).
Faktor transkripsi untuk diferensiasi Treg adalah forkhead family
transcription factor (FoxP3) (Wan et al, 2009). FoxP3 penting untuk mencegah
automunitas dan menjaga keseimbangan homeostatik sistem imun, serta
mencegah sel Treg menjadi sel efektor proinflamasi, Th17 (Horwitz, 2008; Le et al.,
2007). Mutasi pada Foxp3 juga mengakibatkan sindrom autoimunitas berat pada
manusia. Overekspresi FoxP3 pada sel T konvensional mengubah sel T
konvensional menjadi Treg dan membuat Treg menjadi anergi dan memiliki
aktivitas supresi. Ekspresi terus menerus FoxP3 penting untuk menjaga aktivitas
supresi Treg. Penurunan ekspresi foxP3 dapat mengubah Treg menjadi sel yang
menyerupai Th2 (Wan et al., 2009; Zu et al., 2008).
2.2.3 Fungsi T Regulator (Treg)
Sel Treg secara simultan mensupresi sel T autoreaktif yang lolos dari
seleksi negatif timus, menjaga imunitas usus normal terhadap bakteri enterik dan
mengurangi mekanisme efektor antipatogen yang menginduksi patologi imun
(Toda et al., 2006). In vitro, Treg memiliki kemampuan untuk menghambat proliferasi
dan produksi sitokin oleh sel T responder (CD4+CD25– dan CD8+) terhadap
stimuli poliklonal, sebagaimana men-downmodulasi respon sel T CD8+, sel NK
dan sel CD4+ terhadap antigen spesifik. Untuk berfungsi supresi (in vivo)
dibutuhkan aktivasi (aktivasi nTreg memerlukan spesifisitas antigen), homing,
ekpansi dan migrasi ke jaringan inflamasi. Kemampuan Treg untuk mensupresi
aktivasi sel imun lain tidak hanya terbatas pada inhibisi proliferasi awal, akan
26
tetapi juga supresi sel T efektor pada daerah target. Hal ini mengharuskan Treg
untuk bermigrasi ke daerah inflamasi. Treg teraktivasi mengubah reseptor
homing agar dapat menuju ke daerah inflamasi dan mensupresi sel Teff
teraktivasi. Tr1 cenderung bermigrasi ke daerah inflamasi, sedangkan nTreg
terutama berlokasi di organ limfoid. Kepekaan Treg terhadap kemokin inflamasi
secara potensial menyebabkan Treg dapat menuju daerah inflamasi dan
melakukan kontak dengan sel Tresponding dan APC, yang selanjutnya akan
menginhibisi fungsi APC atau mensupresi sel Tresponding serta men-
downregulasi respon inflamasi yang sedang berlangsung. Manipulasi rekrutmen
sel Treg dapat berguna untuk berbagai kondisi patologik baik untuk
mendapatkan toleransi pada autoimunitas dan transplantassi atau meningkatkan
respon imun terhadap tumor dan infeksi virus (Iellem et al., 2001).
2.2.4 Definisi dan Mekanisme Sel Th17
Sel Th17 merupakan salah satu subset dari sel limfosit T CD4+yang
diaktivasi melalui faktor transkripsi Retinoid-Related Orphan Receptorγ (RORγ).
Faktor transkripsi ini diregulasi oleh signal transducer and activation of
transcription3 (STAT3) (Laurence et al., 2007). Akan tetapi, penelitian terbaru
membuktikan bahwa sinyal yang dibutuhkan untuk diferensiasi sel Th17 ini
ternyata tidak hanya berasal dari RORγ saja melainkan juga diinduksi oleh
RORα. Aktivasi RORα ini diinduksi oleh sinyal yang berasal dari TGF-β dan IL-6
melalui aktivasi STAT3 (Yang et al., 2008). Sel Th17 berperan sebagai sel efektor
yang dapat memediasi reaksi inflamasi jaringan. Proses terjadinya inflamasi
jaringan akibat Th17 ini disebabkan melalui berbagai mekanisme. Pertama, sel
Th17 menghasilkan berbagai macam sitokin, seperti IL-17, IL-22, IL-23, TNF-α,
dan sitokin inflamasi lainnya yang dapat memperkuat respon inflamasi pada
jaringan. Sitokin IL-17 ini merupakan suatu sitokin yang spesifik dihasilkan oleh
27
sel Th17 sehingga dapat dijadikan sebagai marker untuk melihat aktivitas dari sel
Th17 (Torchinsky et al., 2010). Kedua, sel Th17 juga menghasilkan molekul
kemoatraktan dan faktor pertumbuhan yang akan menarik sel-sel inflamasi
lainnya untuk bekerja di jaringan tersebut (Chenet al., 2008).
2.2.5 Peran Sel Th17 dalam Patogenesis LES
Berbagai macam penelitian telah membuktikan bahwa sel Th17 ternyata
berperan penting dalam patogenesis LES. Banyak penelitian yang menunjukkan
bahwa terjadi peningkatan persentase sel Th17 dan sitokin IL-17 pada pasien
LES (Wong, et al., 2008; Nalbandian, et al., 2009;Yang, et al., 2009). Hasil ini juga
didapatkan serupa pada pasien LES di Indonesia dimana terjadi peningkatan
yang signifikan dari persentase sel Th17 pada pasien LES (Hasanah, 2012).
Penelitian lain juga menunjukkan bahwa flare pada pasien LES kemungkinan
diakibatkan dari aktivitas sel Th17. Hal tersebut dikarenakan pemberian antibodi
yang menghambat IL-17 ternyata dapat menghambat inflamasi pada vaskular
secara in vitro (Yang, et al., 2009).
Berbagai bukti di atas tentu saja membuktikan bahwa sel Th17 ternyata
memiliki peran yang sangat penting dalam patogenesis LES. Oleh karena itu,
banyak ahli yang memberikan pendapat bahwa agen yang dapat bekerja dalam
menghambat diferensiasi dan aktivitas dari sel Th17 ini memiliki potensi yang
cukup baik untuk dikembangkan sehingga dapat memperbaiki kondisi klinis
pasien LES, khususnya di Indonesia.
2.2.6 Transforming Growth Factor-β1(TGF-β1)
Transforming growth factor-β1 (TGF-β1) adalah suatu protein 25 kDa
yang memiliki berbagai macam fungsi seperti fungsi imunologis, tumbuh
kembang, dan proses homeostasis. Sitokin ini diekspresikan oleh banyak tipe
28
sel. Salah satu sel yang mengekspresikan sitokin ini dalam kadar yang tinggi
adalah platelet. Molekul ini disintesa dalam 390 asam amino yang terdiri dari 23
asam amino signal sequence, 255 asam amino pro-region, dan 112 asam amino
mature segment. Molekul ini memiliki proses yang kompleks dan rumit selama
proses pembentukannya (Padgett dan Patterson, 2001).
Setelah dilepaskan oleh sel penghasilnya, TGF-β1 ini disekresikan dalam
bentuk kompleks dengan protein latency-associated peptide (LAP). TGF-β1 dan
LAP tersebut berikatan secara nonkovalen dengan ikatan disulfida. Ikatan ini
akan mengakibatkan TGF-β1 masih belum aktif yang disebut dengan latent
complex TGF-β1 (LTGF-β1). LTGF-β1 ini merupakan suatu ikatan yang stabil
dimana untuk memecahnya membutuhkan lingkungan dalam pH yang ekstrim
yaitu di bawah 3 atau di atas 11 dan dalam suatu lingkungan yang panas tinggi
(Fortunel, et al., 2000). Setelah teraktivasi, TGF-β1 akan berikatan dengan
reseptornya. al-transducing dan bukan tempat ligan TGF-β1 menempel(Fortunel,
et al., 2000). TGF-β1 memainkan peran penting dalam kontrol proliferasi dan
diferensiasi sel epitel, sel endotel, fibroblas, neuron, osteoklas, dan osteoblas.
TGF-β1 juga berperan penting dalam regulasi perkembangan sel Treg, Th17,
dan Th9. Studi terkini menunjukkan bahwa LAP merupakan penanda permukaan
sel Treg yang teraktivasi. TGF-β1 juga dipercaya merupakan suatu sitokin
antiinflamasi. TGF-β1 dapat mensupresi sel T efektor, yaitu sel Th1, sel Th2, dan
sel makrofag yang teraktivasi. Suatu studi membuktikan bahwa pemberian TGF-
β1 eksogen ternyata mampu mengobati penyakit-penyakit autoimun
eksperimental (Fortunel, et al., 2000).
2.2.7 Interleukin-17 (IL-17)
IL-17 adalah sitokin pro-inflamasi yang dihasilkan terutama oleh limfosit T
atau prekursornya. Sistem sinyal IL-17 terdapat di berbagai jaringan, seperti
29
kartilago sendi, tulang, meniskus, otak, jaringan hematopoietik, ginjal, paru, kulit
dan usus. Ligan famili IL-17 dan reseptornya penting dalam menjaga
homeostasis jaringan dalam keadaan sehat maupun sakit di bawah naungan
sistem imun. Beberapa anggota famili IL-17 telah ditemukan dimana setiap
anggota tersebut merupakan produk transkripsi gen tertent. Anggota famili yang
menjadi prototipe adalah IL-17A. Beberapa penelitian telah membuktikan peran
IL-17 dalam patogenesis berbagai penyakit. Pengaruh IL-17 terhadap fungsi sel
dan perannya dalam patofisiologi penyakit. Untuk setiap pengaruh kunci IL-17,
tipe target sel yang terlibat dan produk yang dilepaskannya sebagai respon
terhadap IL-17. IL-17 juga memicu produksi yang berlebihan atas autoantbodi
dan sel mononuklear darah tepi IL-6 pada pasien nefritis lupus. Sebaliknya,
pasien dengan kandidiasis mukokutan kronik justru mengalami penurunan
produksi IL17 yang berkaitan dengan sel Th17.
Peran Sitokin IL-17 Dalam Berbagai Penyakit:
IL-17 adalah sitokin pro-inflamasi yang dihasilkan terutama oleh limfosit T
atau prekursornya. Sistem sinyal IL-17 terdapat di berbagai jaringan,
seperti kartilago sendi, tulang, meniskus, otak, jaringan hematopoietik,
ginjal, paru, kulit dan usus. Ligan famili IL-17 dan reseptornya penting
dalam menjaga homeostasis jaringan dalam keadaan sehat maupun sakit
di bawah naungan sistem imun.
Beberapa anggota famili IL-17 telah ditemukan dimana setiap anggota
tersebut merupakan produk transkripsi gen tertentu yang bersifat unik.
Anggota famili yang menjadi prototipe adalah IL-17A.
Karena kemajuan teknologi sekuens genom manusia dan proteomik, lima
anggota tambahan telah dikenali dan digandakan: IL-17B, IL-17C, IL-17D,
30
IL-17E dan IL-17F. Sedangkan reseptor-reseptor untuk anggota famili IL-
17 yang ditemukan sejauh ini adalah IL-17R, IL-17RH1, IL-17RL
(receptor-like), IL-17RD and IL-17RE. Namun, hingga saat ini spesifisitas
ligan kebanyakan reseptor ini masih belum jelas.
Beberapa penelitian telah membuktikan peran IL-17 dalam patogenesis
berbagai penyakit. Sitokin ini telah lama dipelajari memiliki keterlibatan
dalam patogenesis psoriasis dan produksi keratinosit atas sitokin tertentu.
Sejumlah sel Th17 meningkat di darah tepi danlesi kulit akut dermatitis
atopik. Selain penyakit-penyakit kulit, sel-sel endotel sinovial dan
kondrosit yang mengekspresikan IL-17R ditemukan pada kebanyakan
pasien dengan berbagai tipe artritis.
Pengaruh IL-17 terhadap fungsi sel dan perannya dalam patofisiologi
penyakit. Untuk setiap pengaruh kunci IL-17, tipe target sel yang terlibat
dan produk yang dilepaskannya sebagai respon terhadap IL-17. Setiap
pengaruh biologik dikaitkan dengan sebuah kondisi sebagai contoh
dimana IL-17 ditemukan. CRP = C-reactive protein. MMP = matriks
metaloproteinase. RANKL = receptor activator of nuclear factor-B ligand.
Penelitian lain menunjukkan bahwa infiltrasi sel Th17 pada saluran nafas
pasien asma berkaitan dengan aktifitas sel T yang disertai oleh inflamasi
neutrofilik.
Ditemukan pula peningkatan sel-sel T yang menghasilkan IL-17 pada
pasien tuberkulosis paru yang aktif. IL-17 juga memicu produksi yang
berlebihan atas autoantbodi dan sel mononuklear darah tepi IL-6 pada
pasien nefritis lupus.
Sebaliknya, pasien dengan kandidiasis mukokutan kronik justru
mengalami penurunan produksi IL-17 yang berkaitan dengan sel Th17.
31
2.2.8 Peran Tregulator dan Th17 pada pasien LES
Sel limfosit T CD4+ merupakan sel limfosit yang berperan penting dalam
respon imun adaptif pada manusia. Sel limfosit T CD4+ ini dapat berdiferensiasi
menjadi berbagai macam fenotip T helper (Th), yaitu Th1, Th2, Th17, dan Treg
(Afzali et al., 2007). Proses diferensiasi ini tergantung dari jenis sitokin lokal yang
menginduksinya. Contohnya sinyal interleukin-12 (IL-12) akan menginduksi
diferensiasi sel Th menjadi sel Th1, sinyal IL-4 menginduksi diferensiasi Th2,
sinyal transforming growth factor-β (TGF-β) menginduksi diferensiasi sel Treg,
sedangkan TGF-β dan IL-6 akan menginduksi diferensiasi sel Th17. Keseluruhan
subset tersebut memiliki fungsi yang berbeda satu sama lainnya (Gonzales-Garcia et
al., 2009).
Sel Treg merupakan salah satu subset dari sel limfosit T CD4+ yang
berperan dalam pengendalian respon inflamasi. Diferensiasi dari sel Treg ini
diperantarai oleh sinyal dari sitokin TGF-β yang mengaktivasi faktor transkripsi
Forkhead Box P3 (FoxP3) melalui aktiviasi STAT5 (Elias et al., 2008). FoxP3 ini juga
sering digunakan sebagai marker penanda aktivitas sel Treg. Sel Treg memiliki
fungsi supresif terhadap respon inflamasi dengan cara memproduksi sitokin
TGF-β dan IL-10 dimana kedua sitokin ini akan menurunkan aktivitas dari sel
imun lainnya (Afzali et al., 2007). Kesimbangan antara sel Th17 dan sel Treg penting
dalam meregulasi respon inflamasi, salah satunya adalah penyakit autoimun LES
(Awasthi et al., 2008). Pada pasien LES terjadi ketidakseimbangan antara produksi
dan fungsi sel Th17 dan sel Treg. Berbagai penelitian membuktikan bahwa
terjadi peningkatan aktivitas sel Th17 dan penurunan aktivitas sel Treg. Hal ini
mengakibatkan semakin parahnya kondisi autoimun pada pasien LES (Yang et al.,
2010).
2.3 Lupus Eritematosus Sistemik (LES)
32
Lupus erithematosus adalah suatu kondisi inflamasi yang berhubungan
dengan sistem imunologis yang menyebabkan kerusakan multi organ. Lupus
Eritematosus didefinisikan sebagai gangguan autoimun, dimana sistem tubuh
menyerang jaringannya sendiri.
2.3.1 Epidemiologi
Lupus Erithematosus merupakan penyakit yang jarang terjadi. Di seluruh
dunia diperkirakan terdapat 5 juta orang mengidap lupus, sedangkan di Amerika
Serikat diperkirakan antara 270.000-1.500.000 orang mengidap lupus. Penyakit
lupus ditemukan baik pada wanita maupun pria, tetapi wanita lebih banyak
dibanding pria yaitu 9:1, umumnya pada usia 18-65 tahun tetapi paling sering
antara usia 25-45 tahun, walaupun dapat juga dijumpai pada anak usia 10
tahun . SLE ditemukan lebih banyak pada wanita keturunan ras Afrika-Amerika,
Asia, Hispanik, dan dipengaruhi faktor sosioekonomi. Sebuah penelitian
epidemiologi melaporkan insidensi rata-rata pada pria ras kaukasia yaitu 0,3-0,9
(per 100.000 orangper tahun); 0,7-2,5 pada pria keturunan ras Afrika-Amerika;
2,5-3,9 pada wanita ras Kaukasia; 8,1-11,4 pada wanita keturunan ras Afrika-
Amerika. Menelusuri epidemiologi SLE merupakan hal yang sulit karena
diagnosis dapat menjadi sukar dipahami (Gaubitz, 2006).
2.3.2 Etiologi
Dalam keadaan normal, sistem kekebalan berfungsi mengendalikan
pertahanan tubuh dalam melawan infeksi. Pada lupus dan penyakit autoimun
lainnya, sistem pertahanan tubuh ini berbalik melawan tubuh, dimana antibodi
33
yang dihasilkan menyerang sel tubuhnya sendiri. Antibodi ini menyerang sel
darah, organ dan jaringan tubuh, sehingga terjadi penyakit menahun.
Penyebab dari lupus belum diketahui dengan jelas, tetapi dapat diduga
dipengaruhi oleh faktor genetik dan non genetik (Wilson, 2006).
1. Faktor Genetik :
Meskipun lupus diketahui merupakan penyakit keturunan, tetapi gen
penyebabnya tidak diketahui. Penemuan terakhir menyebutkan tentang gen
dari kromosom 1. Gen MHC (HLA) berperan penting dalam system imun,
sehingga gangguan pada gen MHC, penurunan fungsi sel T supressor dan
gangguan penyajian antigen HLA dapat berperan dalam memicu
lupus.Hanya 10% dari penderita yang memiliki kerabat (orang tua maupun
saudara kandung) yang telah maupun akan menderita lupus. Statistik
menunjukkan bahwa hanya sekitar 5% anak dari penderita lupus yang akan
menderita penyakit ini. Lupus seringkali disebut sebagai penyakit wanita
walaupun juga bisa diderita oleh pria. Lupus bisa menyerang usia
berapapun, baik pada pria maupun wanita, meskipun 10-15 kali lebih sering
ditemukan pada wanita (Wilson, 2006).
2. Faktor non Genetik
a. Lingkungan
Beberapa faktor lingkungan yang dapat memicu timbulnya lupus:
Infeksi
Antibiotik (terutama golongan sulfa dan penisilin)
Sinar ultraviolet
Stres yang berlebihan
Obat-obatan tertentu
Hormon.
34
b. Faktor Humoral
Faktor hormonal mungkin bisa menjelaskan mengapa lupus lebih
sering menyerang wanita. Meningkatnya gejala penyakit ini pada masa
sebelum menstruasi dan/atau selama kehamilan mendukung keyakinan
bahwa hormon (terutama estrogen) mungkin berperan dalam timbulnya
penyakit ini. Meskipun demikian, penyebab yang pasti dari lebih
tingginya angka kejadian pada wanita dan pada masa pra-menstruasi,
masih belum diketahui (Wilson, 2006).
c. Obat
Kadang-kadang obat jantung tertentu (hidralazin, prokainamid dan beta-
bloker, INH, Quinidin) dapat menyebabkan sindroma mirip lupus, yang akan
menghilang bila pemakaian obat dihentikan.
2.3.3 Patogenesis
Patomekanisme yang mendasari progresivitas dari gejala klinik pada
pasien LES adalah adanya ketidakseimbangan antara respon pro-inflamasi dan
anti-inflamasi dimana terjadi peningkatan jumlah dan aktivitas dari sel Th17
sebagai sel efektor yang berperan dalam regulasi respon inflamasi dan
penurunan jumlah dan aktivitas sel Treg yang berperan sebagai supresor respon
imun. Berbagai penelitian membuktikan bahwa terjadi peningkatan aktivitas dari
sel Th17 dan penurunan aktivitas sel Treg (Yang et al., 2010). Dalam
patomekanisme proses autoimun pada LES, sel Th17 berperan sebagai sel yang
menghasilkan berbagai macam sitokin pro-inflamasi, seperti sitokin IL-17, IL-22,
IL-23, dan molekul kemoatraktan lainnya. Sitokin tersebut mampu menginduksi
dan memperparah proses inflamasi baik lokal maupun sistemik pada pasien
LES. Penelitian lain membuktikan bahwa Th17 merupakan sel yang berperan
35
sangat penting pada proses autoimun kronis pada LES. Hal tersebut dikarenakan
sel Th17 ditemukan mampu bertahan lebih lama dan lebih tahan terhadap sinyal
apoptosis dibandingkan dengan subset sel lainnya yang dapat menimbulkan
inflamasi (Afzali et al., 2007).
Pada pasien SLE terjadi gangguan respon imun yang menyebabkan
aktivasi sel B, peningkatan jumlah sel yang menghasilkan antibodi,
hipergamaglobulinemia, produksi autoantibodi, dan pembentukan kompleks imun
(Mok dan Lau, 2003). Aktivasi sel T dan sel B disebabkan karena adanya stimulasi
antigen spesifik baik yang berasal dari luar seperti bahan-bahan kimia, DNA
bakteri, antigen virus, fosfolipid dinding sel atau yang berasal dari dalam yaitu
protein DNA dan RNA. Antigen ini dibawa oleh antigen presenting cells (APCs)
atau berikatan dengan antibodi pada permukaan sel B. Kemudian diproses oleh
sel B dan APCs menjadi peptida dan dibawa ke sel T melalui molekul HLA yang
ada di permukaan. Sel T akan teraktivasi dan mengeluarkan sitokin yang dapat
merangsang sel B untuk membentuk autoantibodi yang patogen. Interaksi antara
sel B dan sel T serta APCs dan sel T terjadi dengan bantuan sitokin, molekul CD
40, CTLA-4 (Mok dan Lau, 2003).
Berdasarkan profil sitokin sel T dibagi menjadi 2 yaitu Th1 dan Th2. sel
Th1 berfungsi mendukung cell-mediated immunity, sedangkan Th2 menekan sel
tersebut dan membantu sel B untuk memproduksi antibodi. Pada pasien SLE
ditemukan adanya IL-10 yaitu sitokin yang diproduksi oleh sel Th2 yang
berfungsi menekan sel Th1 sehingga mengganggu cell-mediated immunity. Sel
T pada SLE juga mengalami gangguan berupa berkurangnya produksi IL-2 dan
hilangnya respon terhadap rangsangan pembentukan IL-2 yang dapat membantu
meningkatkan ekspresi sel T (Mok dan Lau, 2003). Abnormalitas dan disregulasi
36
sistem imun pada tingkat seluler dapat berupa gangguan fungsi limfosit T dan B,
NKC, dan APCs. Hiperaktivitas sel B terjadi seiring dengan limfositopenia sel T
karena antibodi antilimfosit T. Peningkatan sel B yang teraktivasi menyebabkan
terjadinya hipergamaglobulinemia yang berhubungan dengan reaktivitas self-
antigen. Pada sel B, reseptor sitokin, IL-2, mengalami peningkatan sedangkan
CR1 menurun (Silvia and Isenberg, 2001). Hal ini juga meningkatkan heat shock
protein 90 (hsp 90) pada sel B dan CD4+. Kelebihan hsp 90 akan terlokalisasi
pada permukaan sel limfosit dan akan menyebabkan terjadinya respon imun. Sel
T mempunyai 2 subset yaitu CD8+ (supresor/sitotoksik) dan CD4+
(inducer/helper).
SLE ditandai dengan peningkatan sel B terutama berhubungan dengan
subset CD4+ dan CD45R+. CD4+ membantu menginduksi terjadinya supresi
dengan menyediakan signal bagi CD8+. Berkurang jumlah total sel T juga
menyebabkan berkurangnya subset tersebut sehingga signal yang sampai ke
CD8+ juga berkurang dan menyebabkan kegagalan sel T dalam menekan sel B
yang hiperaktif. Berkurangnya kedua subset sel T ini yang umum disebut double
negative (CD4-CD8-) mengaktifkan sintesis dan sekresi autoantibodi (Mok and Lau,
2003). Ciri khas autoantibodi ini adalah bahwa mereka tidak spesifik pada satu
jaringan tertentu dan merupakan komponen integral dari semua jenis sel
sehingga menyebabkan inflamasi dan kerusakan organ secara luas (Albar, 2003)
melalui 3 mekanisme yaitu pertama kompleks imun (misalnya DNA-anti DNA)
terjebak dalam membran jaringan dan mengaktifkan komplemen yang
menyebabkan kerusakan jaringan. Kedua, autoantibodi tersebut mengikat
komponen jaringan atau antigen yang terjebak di dalam jaringan, komplemen
akan teraktivasi dan terjadi kerusakan jaringan. Mekanisme yang terakhir adalah
autoantibodi menempel pada membran dan menyebabkan aktivasi komplemen
37
yang berperan dalan kematian sel atau autoantibodi masuk ke dalam sel dan
berikatan dengan inti sel dan menyebabkan menurunnya fungsi sel tetapi belum
diketahui mekanismenya terhadap kerusakan jaringan (Albar, 2003).
Gangguan sistem imun pada SLE dapat berupa gangguan klirens
kompleks imun, gangguan pemrosesan kompleks imun dalam hati, dan
penurunan up-take kompleks imun pada limpa (Albar, 2003). Gangguan klirens
kompleks imun dapat disebabkan berkurangnya CR1 dan juga fagositosis yang
inadekuat pada IgG2 dan IgG3 karena lemahnya ikatan reseptor FcγRIIA dan
FcγRIIIA. Hal ini juga berhubungan dengan defisiensi komponen komplemen C1,
C2, C4. Adanya gangguan tersebut menyebabkan meningkatnya paparan
antigen terhadap sistem imun dan terjadinya deposisi kompleks imun (Mok dan
Lau, 2003) pada berbagai macam organ sehingga terjadi fiksasi komplemen pada
organ tersebut. Peristiwa ini menyebabkan aktivasi komplemen yang
menghasilkan mediator-mediator inflamasi yang menimbulkan reaksi radang.
Reaksi radang inilah yang menyebabkan timbulnya keluhan/gejala pada organ
atau tempat yang bersangkutan seperti ginjal, sendi, pleura, pleksus koroideus,
kulit, dan sebagainya (Albar, 2003).
Pada pasien SLE, adanya rangsangan berupa UVB (yang dapat
menginduksi apoptosis sel keratonosit) atau beberapa obat (seperti
klorpromazin yang menginduksi apoptosis sel limfoblas) dapat meningkatkan
jumlah apoptosis sel yang dilakukan oleh makrofag. Sel dapat mengalami
apoptosis melalui kondensasi dan fragmentasi inti serta kontraksi sitoplasma.
Phosphatidylserine (PS) yang secara normal berada di dalam membran sel,
pada saat apoptosis berada di bagian luar membran sel. Selanjutnya terjadi
ikatan dengan CRP, TSP, SAP, dan komponen komplemen yang akan
38
berinteraksi dengan sel fagosit melalui reseptor membran seperti transporter
ABC1, complement receptor (CR1, 3, 4), reseptor αVβ3, CD36, CD14, lektin, dan
mannose receptor (MR) yang menghasilkan sitokin antiinflamasi. Sedangkan
pada SLE yang terjadi adalah ikatan dengan autoantibodi yang kemudian
akan berinteraksi dengan reseptor FcγR yang akan menghasilkan sitokin
proinflamasi. Selain gangguan apoptosis yang dilakukan oleh makrofag, pada
pasien SLE juga terjadi gangguan apoptosis yang disebabkan oleh gangguan
Fas dan bcl-2 (Bijl et al., 2001).
Selain itu, kelainan sistem imun pada LES ditandai dengan berbagai
faktor dan lingkungan yang mampu mengubah sistem imun tersebut yang
mungkin sudah didasari kelainan genetik, seperti terlihat pada di bawah ini,
Antigen dari luar yang akan diproses oleh makrofag (APC) akan
menyebabkan berbagai keadaan seperti: apoptosis, aktivasi atau kematian sel
tubuh, sedangkan beberapa antigen di tubuh tidak dikenal (selanjutnya disebut
Self Antigen) contoh nucleosomes, U1RP dan Ro/SS-A. Antigen tersebut akan
diproses seperti umumnya antigen lain oleh APC dan sel B. Peptida ini akan
menstimulasi sel T dan akan diikat oleh sel pada reseptornya untuk selanjutnya
menghasilkan suatu antibodi yang merugikan tubuh. Antibodi yang dibentuk oleh
peptida ini dan antibodi yang dibentuk oleh antigen eksternal akan merusak
organ target (glomerulus, sel endotel dan thrombosit) (Mok dan Lau, 2003).
39
Gambar 4. Apoptosis pada LES (Mok and Lau, 2003).
Antibodi berikatan dengan antigennya untuk membentuk komplek imun (IC) yang dapat
merusak berbagai organ tubuh bila terjadi endapan. Perubahan abnormal di dalam sistem imun
tersebut dapat mempresentasikan protein RNA, DNA dan phospholipid ke dalam sistem imun
tubuh. Beberapa autoantibodi dapat meliputi trombosit dan eritrosit karena antibodi tersebut dapat
berikatan dengan glycoprotein II dan III di dinding trombosit dan eritrosit. Di sisi lain antibodi juga
dapat bereaksi dengan antigen sitoplasmik trombosit dan eritrosit yang akhirnya akan
menyebabkan proses apoptosis (Mok and Lau, 2003).
Gambar 5. Pembersihan sel apoptosis (Mok and Lau, 2003)
40
Aktivasi sel T dan sel B tersebut sebetulnya akan dikontrol oleh gen-gen yang berbeda,
yang mungkin dapat direspon tubuh dengan cara pembersihan antigen atau komplek imun di
dalam sirkulasi. Sel apoptosis sebenarnya bisa dibersihkan oleh makrofag. Komplek imun tersebut
dapat juga berkaitan dengan komplemen yang akhirnya berikatan dengan reseptor C3b di sel
darah merah yang akan menimbulkan hemolisis. Bila komplek imun melalui hepar maka akan
dieliminasi dengan cara mengikat C3bR dan bila melalui limpa akan diikat oleh FcR. IgG.
Ketidakmampuan kedua organ tersebut akan menimbulkan manifestasi klinik berupa hemolisis
(Mok and Lau, 2003).
Deposit komplek imun sirkulasi (CIC) tidak sederhana karena melibatkan
aktivasi berbagai komplemen, PMN dan berbagai mediator inflamasi lainnya
yang timbul karena kerusakan/disfungsi sel endotel pembuluh darah. Berbagai
keadaan sitokin yang terjadi pada LES ialah : penurunan jumlah IL-1dan
peningkatan IL-6, IL-4 dan IL-6. Ketidakseimbangan sitokin ini dapat
meningkatkan aktivasi sel B untuk membentuk antibody (Rengganis, 2009).
Berbagai keadaan sel T dan Sel B yang terjadi pada LES:
1. Sel T
Limfopenia
Penurunan sel T supresor
Peningkatan sel T helper
Penurunan memori dan CD4
Penurunan aktivasi sel T supresor
Peningkatan aktivasi sel T helper
2. Sel B
Aktivasi dan poliklonal sel B
Peningkatan terhadap respon sitokin
41
2.3.4 MANIFESTASI KLINIS SLE
1. Gejala konstitusional menurut Supardi (2006) ditunjukkan dengan :
Perasaan lelah. Pasien yang mengidap SLE akan mengeluh lemas
dan capai sehingga dapat menghalangi beraktivitas. Kelelahan yang
moderat terjadi sampai 76 %.
Penurunan berat badan. Terjadi pada sekitar 63 % pasien.
Demam tanpa disertai menggigil. Merupakan gejala yang timbul
selama berbulan-bulan sebelum ada gejala lain. Demam yang
ringan terjadi pada sekitar 83 % penderita. Bila demam meninggi
selama beberapa waktu, harus diperiksa karena adanya
kemungkinan infeksi.
Gejala lainnya seperti sakit kepala, migrain, seizure, stroke,
deperesi, dan cemas
2. Kelainan di kulit dan mukosa
Kulit, kelainan yang sering terjadi pada penderita SLE adalah :
Lesi seperti kupu-kupu di area malar dan nasal dengan sedikit
edema, eritema, sisik, dan atropi
Erupsi makulo popular, polimorfi, eritema bulosa di pipi
Fotosensitif di daerah yang tidak tertutup pakaian
Lesi popular dan urtikarial kecoklat-coklatan
Kelainan lain seperti ruam dan fenomena Raynaud
Mukosa. Kelainan yang sering terjadi pada mukosa mulut, mata, dan
vagina penderita SLE adalah :
Stomatitis
Keratokonjungtivitis
Erosi
Ulserasi
3. Kelainan di organ dalam
Organ dalam yang sering terserang adalah ginjal dan paru-paru.
Selain itu dapat juga ditemukan nefrosis, kolitis ulserativa, dan
hepatosplenomegali.
Kelainan di darah, sendi, tulang, otot, kelenjar getah bening, dan
sistem saraf
42
Kelainan pada darah berupa anemia hemolitik. Adapun gangguan
saraf dapat berupa sakit kepala dan konvulsi. Terdapat juga kelainan
psikiatrik seperti psikosis atau sindrom organik otak
Kelainan utama dan pertama pada SLE adalah arhtralgia (pegal dan
linu di dalam sendi). Dapat juga timbul arthritis nonerosif pada dua
atau lebih sendi perifer. Arthritis biasanya hanya berlangsung
beberapa hari. Lokasi arthritis akut biasanya di sendi tangan,
pergelangan tangan dan lutut serta biasanya simetris. Arthritis dapat
berpindah-pindah atau tetap di satu sendi dan menjadi menahun.
Arthritis biasanya tnpa deformitas, bersifat episodik dan migratorik,
nekrosis kepala femur dan atropi muskulo (skeletal dengan mialgia).
Neuritis perifer, ensefalitis, konvulsi, dan psikosis pun dapat terjadi
2.3.5 Diagnosis dari LES
Diagnosis SLE, dapat ditegakkan berdasarkan gambaran klinik dan
laboratorium. American College of Rheumatology (ACR) dan America
Rheumatism Association (ARA) mengajukan 11 kriteria untuk klasifikasi SLE,
di mana bila didapatkan 4 kriteria, maka diagnosis tersebut dapat ditegakkan.
No. Kriteria Keterangan
1. Ruam di daerah malar (malar
rash)
Ruam kemerahan di sekitar pipi dan hidung menyerupai
bentuk kupu-kupu.
2. Lesi discoid (discoid rash) Penebalan kulit, biasanya pada bagian kulit yang terkena sinar
matahari langsung
3. Fotosensitivitas Terjadi ruam kemerahan akibat reaksi abnormal terhadap
sinar matahari langsung.
4. Ulserasi mulut (oral ulcer) Bersifat kambuhan dan tidak nyeri, terjadi di daerah mulut
atau nasofaring.
5. Artritis Artritis non erosif yang mengenai satusendiatau lebih.
43
Ditandainyeri, bengkak,atauefusi.
6. Serositosis Pleuritis : nyeri pleural, bunyi gesekan pleura, efusi pleura.
Perikarditis : Gambaran EKG, bunyi gesekan perikardial, efusi
perikardial.
7. Kelainan ginjal Proteinuria selalu lebih dari 0,5g/dL.
Ditemukan sedimen selular abnormal dari urine (mikroskopis).
8. Kelainan neurologis Kejang/seizure yang bukan disebabkan obat, timbul secara
spontan dan terjadinya psikisosis.
9. Kelainan hematologic Anemia hemolitik dengan retikulositosis Leukopenia, leukosit<
4000/mm3 (min.2 kali periksa) Limfopenia, limfosit< 1500
/mm3 (min.2 kali periksa)Trombositopenia, trombosit< 100.000
/mm3 tanpa obat yang mungkin menyebabkannya.
10. Kelainan imunologi Terdapat sel LE, atau Anti-DNA (anti-dsDNA) dengan titer
abnormal, atau Anti Sm (antibodi dari antigen otot polos)
positif, atau Uji serologi sifilis(VRDL) yang positif palsu selama
min 6 bulan.
11. ANA Titer abnormal ANA yang diukur secara fluorosensi.
Uji Laboratorium
1. CBC (Complete Blood Count)
2. ANA (anti nuclear antibodi)
3. Sel LE
4. Tes sifilis
5. ESR (Erythrocyte Sedimentation Rate)
44
Argumen kuat untuk menyangkal SLE. Harus
ditemukan penjelasan yang tepat untuk manifestasi yang
terjadi pada sistem organ tersebut
4 atau lebih kriteria ACR terpenuhi
Penjelasan diperoleh
Penjelasan tidak diperoleh
6. CRP (C-Reactive Protein)
7. Urinalisis
8. Skrining hati dan ginjal (biopsi)
9. Studi imunologi spesifik melalui tesENA (Extractable Nuclear Antibody)
Tahapan Diagnosa:
Gambar 6. Bagan Diagnosis LES (Wilson, 2001)
45
Penderita dengan manifestasi klinis SLE yang meliputi dua atau lebih organ
0-3 kriteria ACR terpenuhi
SLETidak terjadi SLE atau SLE inkomplit
Dipastikan bukan SLE
Mengacu pada ahli rematologi jika diperkirakan SLE inkomplit
Titer 1 : 40 atau lebih
Titer < 1 : 40
Tes ANA
Evaluasi total SLE lebih lanjut meliputi:
1. Kriteria diagnosis ACR 2. Tes laboratorium : CBC, urinalisis,
kratinin, antibodi antifosfolipid, anti dsDNA dan anti Sm.
2.3.6 Terapi pada Pasein LES
Pengobatan untuk lupus bertujuan untuk mengurangi gejala, mengurangi
inflamasi, dan menjaga fungsi tubuh dalam keadaan normal. Pengobatan pada
pasien lupus bergantung pada organ yang terlibat dan tingkat keakutannya.
Obat-obatan yang biasa digunakan (Davey, 2002):
1) Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs (NSAIDs) – Obat ini, termasuk
aspirin dan ibuprofen, biasanya direkomendasikan untuk mengurangi
nyeri sendi dan otot, dan arthritis.
2) Asetaminofen – Analgesik ringan yang digunakan untuk mengurangi
nyeri, misalnya Tylenol.
3) Kortikosteroid – Kortikosteroid sintetik seperti Prednison, digunakan
untuk mengurangi inflamasi dan menekan aktivitas sistem imun.
Kortikosteroid adalah senyawa kimia yang secara normal diproduksi
oleh korteks kelenjar adrenal. Kortikosteroid merupakan obat anti inflamasi yang
paling kuat. Kortikosteroid yang paling umum digunakan pada pengobatan lupus
adalah prednisone. Kortikosteroid yang lainnya adalah prednisolon (sangat
mudaah dimetabolisme di hati), hidrokortison (lebih lemah daripada prednison),
metilprednison (lebih kuat daripada prednison), dan dexamethason (sangat
potent dan hanya digunakan dalam situasi yang tidak biasa). Kortikosteroid
digunakan pada pasien yang tidak merespon NSAIDs atau antimalaria, atau
pada pasien yang memiliki penyakit yang menyerang organ. Steroid dapat
digunakan secara oral, topikal (untuk ruam kulit), diinjeksi ke persendian untuk
arthritis, atau diberikan injeksi intravena atau intramuskular. Kortikosteroid dapat
diberikan secara intravena dalam dosis tinggi (1000 mg dalam sekali suntik).
Terapi ini disebut pulse therapy. Terapi ini digunakan pada lupus akut (Davey,
2002).
46
Kortikosteroid memiliki efek samping seperti mengakibatkan
peningkatan berat badan, peningkatan tekanan darah, osteoporosis, peningkatan
risiko diabetes, peningkatan risiko infeksi, perubahan bentuk tubuh, susah tidur,
selulit, penipisan kulit, katarak, psikosis, depresi, jerawat dan timbul rambut pada
wajah, nekrosis avaskular, dan memar. Untuk mengurangi efek samping dari
steroid dapat dilakukan diet rendah sodium, rendah lemak, rendah karbohidrat,
dan membatasi asupan kalori. Diuretik dapat digunakan sesekali untuk
mengurangi kembung dan retensi cairan. Konsumsi kalsium dan vitamin D harus
ditingkatkan untuk mengurangi risiko osteoporosis (Davey, 2002).
Penggunaan steroid harus dikurangi secara bertahap agar kelenjar
adrenal dapat berfungsi kembali dengan baik. Fungsi kelenjar adrenal sangat
penting karena memproduksi hormon yang mengatur metabolisme garam dan
air, dan juga merupakan sumber adrenalin yang merupakan ”fight or flight”
hormon yang diinhibisi oleh dosis besar kortikosteroid. Kelenjar adrenal dapat
berfungsi kembali, tetapi memerlukan waktu. Oleh karena itu menghentikan obat
secara langsung dapat menyebabkan ketiadaannya kortison dalam tubuh.
Dengan mengurangi kortikosteroid secara bertahap, fungsi kelenjar akan kembali
baik dan penggunaan obat dapat dihentikan. Kortikosteroid dapat diberikan
secara intravena dalam dosis tinggi (1000 mg dalam sekali suntik). Terapi ini
disebut pulse therapy. Terapi ini digunakan pada lupus akut (Davey, 2002).
Glukokortikoid menekan cell-mediated immunity. Glukokortikoid bekerja
dengan menghalangi gen yang mengkode IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8,
dan TNF-γ. Semakin kecil produksi sitokin, proliferasi sel T semakin berkurang.
Glukokortikoid juga menekan imunitas humoral, menyebabkan sel B
mengekspresikan lebih sedikit IL-2 dan reseptor IL-2. Hal ini akan mengurangi
ekspansi klon sel B dan sintesis antibodi.
47
Efek Anti-inflamasi Glukokortikoid
Glukokortikoid menginduksi sintesis lipocortin-1 (annexin-1), dengan
berikatan dengan membran sel sehingga mencegah fosfolipase A2 kontak
dengan substrat asam arakidonat. Hal ini menghentikan produksi eikosanoid.
Ekspresi siklooksigenase (baik COX-1 maupun COX-2) juga ditekan.
Glukokortikoid juga menstimulasi lipocortin-1 keluar dari ekstraselular, lalu
berikatan dengan reseptor leukosit pada membran dan mencegah aktivitas
inflamasi seperti adhesi epitel, emigrasi, kemotaksis, fagositosis, respiratory
burst, dan pelepasan mediator inflamatori (enzim lisosomal, sitokin, aktivator
plasminogen jaringan, chemokines, dll.) dari neutrofil, makrofag, dan mastosit.
4) Antimalaria
Antimalaria bekerja menghalangi sinar UV dari perusakan kulit, memiliki
efek anti inflamasi, mengurangi kadar kolesterol, mencegah pembekuan darah,
menghalangi sitokin yang berperan dalam proses inflamasi, dan yang paling
penting adalah mengatur asam-basa sel yang membatasi kemampuan untuk
memproses antigen. (Jika antigen diproses, akan terbentuk antibodi yang tidak
diperlukan.) Antimalaria tidak menurunkan jumlah darah dalam tubuh dan tidak
membuat tubuh lebih rentan terhadap infeksi.
Antimalaria yang biasa digunakan adalah hydroxychloroquine dan
chloroquine. Hydroxychloroquine lebih sering digunakan karena memiliki potensi
yang lebih rendah untuk merusak retina. Antimalaria diberikan pada pasien yang
tidak memungkinkan untuk mengunakan prednisone atau obat anti inflamasi
lainnya, pasien yang diberi prednisone dosis rendah yang juga menggunakan
antimalaria (untuk mencegah efek samping dari prednisone dosis tinggi).
Antimalaria dapat mengurangi 90% lesi discoid, kemerahan pada kulit, mouth
48
ulcers, dan kerontokan rambut pada pasien. Antimalaria dapan mengurangi
inflamasi pleura dan perikardium.
Efek samping penggunaan anti malaria yang paling umum adalah diare,
sakit kepala, kehilangan selera makan, mual atau muntah, kram atau nyeri perut.
Efek samping yang agag sering terjadi pada pasien adalah peningkatan
kerontokan rambut, perubahan warna kulit (blue-black), kuku, dan rongga mulut,
pening, gatal, lemas, ruam pada kulit. Efek samping seperti ini akan hilang jika
penggunaan antimalaria dihentikan. Efek samping lain yang sangat jarang
ditemukan adalah seizure, telinga berdengung, lemah otot, berkurangnya fungsi
pendengaran, demam dan luka pada tenggorokan, perdarahan. Untuk mencegah
timbulnya efek samping, harus dilakukan tes darah secara rutin.
5) Immunosupresan – Bekerja mirip dengan kortikosteroid
dalam hal menekan inflamasi dan menekan sistem imun.
Obat imunosupresif atau sitotoksik dapat menekan sistem imun. Obat-
obatan ini dapat menekan serangan sistem imun, seperti sel T atau sel B, dapat
menekan penolakan transplantasi organ, pembentukan antibodi, penyerangan
sel ”self”, virus, atau tumor. Pengobatan dengan obat sitotoksik disebut
kemoterapi. Sitotoksik menghentikan atau mencegah kerja sistem imun. Hal ini
dapat megakibatkan kematian sel atau interupsi sintesis antibodi. Obat-obatan
sitotoksik sangat kuat dan hanya digunakan pada saat benar-benar diperlukan.
Obat-obatan ini digunakan pada pasien yang memiliki penyakit organ, menderita
inflamasi otot akut, atau arthritis akut.
Mekanisme Kerja Sitotoksik
Sitotoksik menginhibisi pembelahan sel. Dalam imunoterapi, digunakan
dalam dosis rendah dibandingkan dengan dalam penyakit malignan.
Mempengaruhi proliferasi sel T dan sel B. Sitotoksik dibagi menjadi :
49
Alkylating agent yang paling sering digunakan adalah siklofosfamid
(paling potent).
Anti metabolit bekerja dengan mengganggu sintesis asam nukleat. Yang
termasuk anti metabolit, yaitu analog asam folat (mis. methotrexate),
analog purin (mis. azathioprine dan mercaptopurine), analog pirimidin,
dan inhibitor sintesis protein.
Antibodi sitotoksik
Obat-obatan imunosupresif yang biasa digunakan menurut Wardhani (2000)
yaitu:
Cyclophosphamide (Cytoxan) - paling baik diberikan secara intravena.
Efek samping: kerontokan rambut, mual, muntah, infertilitas, penurunan
fungsi sumsum tulang, anemia, rendahnya jumlah sel darah putih dan
platelet.
Chlorambucil (Leukeran) - penggunaan jangka panjang dapat
menyebabkan kanker. Efek samping: ruam kulit, mual, muntah, diare,
supresi sumsum tulang, peningkatan produksi jaringan fibrous pada paru-
paru.
Azathioprine (Imuran) - dapat mengurangi penggunaan steroid. Efek
samping: ruam kulit, diare, mual, muntah, supresi sumsum tulang.
Azathioprine merupakan senyawa sitotoksik imunosupresan utama yang
secara nonenzimatik dipecah menjadi mercaptopurin. Mercaptopurin
merupakan analog purin dan menginhibisi sintesis DNA. Dengan
mencegah ekspansi klonal dari limfosit dalamfase induksi respon imun,
akan mempengaruhi imunitas humoral dan sel yang terlibat.
Mercaptopurin digunakan pula untuk mengontrol reaksi penolakan pada
transplantasi organ.
50
Methotrexate (Rheumatrex) - mengurangi inflamasi sendi, tetapi dapat
membuat pasien lupus menjadi lebih sensitive terhadap sinar UV. Efek
samping: mual, muntah, diare, anemia, supresi sumsum tulang,
kerusakan hati. Methotrexate merupakan analog asam folat. Methotrexate
berikatan dengan dihidrofolat reduktase dan mencegah sintesis
tetrahidrofolat.
Selain dengan pengobatan, gaya hidup sehat juga harus dilakukan untuk
melawan penyakit. Terapi non Farmakologi yang harus dilakukan:
a. Menjaga keseimbangan antara melakukan aktivitas dan beristirahat
b. Memakan makanan dengan nutrisi seimbang
c. Menghindari perubahan cuaca (mempengaruhi proses inflamasi)
d. Menghindari stress dan trauma fisik
e. Menghindari paparan sinar matahari secara langsung
f. Menghindari terjadinya infeksi
g. Menghindarkan pemakaian obat-obat tertentu yang dapat menginduksi
LES
51