MEDULLOBLASTOMA

Oleh :

dr. Pristanova Larasanti

dr. Ni Putu Witari, Sp.S

BAGIAN/SMF ILMU PENYAKIT SARAF

PENDIDIKAN DOKTER SPESIALIS – 1 NEUROLOGI

FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS UDAYANA

2017

BAB I

PENDAHULUAN

Medulloblastoma adalah tumor yang paling sering berasal dari sel embrional.

Medulloblastoma tergolong jarang dimana insidennya kurang dari 2% dari semua kasus

tumor primer, dan sekitar 18%-20% dari keseluruhan kasus tumor pada anak.

Medulloblastoma umumnya terjadi pada kelompok anak umur empat tahun atau lebih

muda, disusul oleh kelompok umur 5-14 tahun, dengan median tujuh tahun. Sebanyak

70% kasus medulloblastoma anak didiagnosa sebelum umur 10 tahun dan sebanyak dua

per tiga kasus adalah laki-laki. Medulloblastoma juga bisa terjadi pada orang dewasa

meskipun lebih jarang terjadi. Sekitar seperempat kasus medulloblastoma di Amerika

Serikat ditemukan pada dewasa usia 20-44. Insiden medulloblastoma menurun

frekuensinya dengan tajam setelah umur 45 tahun.

Diagnosis ditegakkan dengan pemeriksaan Magnetic Resonance Imaging

(MRI) dengan atau tanpa kontras, lumbal pungsi, dan pemeriksan biopsi jaringan. Terapi

definitif nya adalah dengan reseksi tumor yang diikuti dengan radioterapi kraniospinal

dan/atau kemoterapi.

Prognosis ditentukan oleh umur saat pertama kali didiagnosis; ukuran dan ada

tidaknya metastasis; dan jumlah massa yang bisa direseksi. Beberapa subgroup tertentu

juga diketahui memiliki prognosis yang lebih baik dibanding subgroup lainnya. Laporan

oleh Central Brain Tumor Registry di Amerika Serikat menyebutkan 5-years survival

rate untuk pasien dewasa berusia diatas 20 tahun dengan medulloblastoma adalah

sebanyak 57%-60%, sementara 10-years survival rate nya sebesar 44%. Prognosis pada

bayi dikatakan lebih buruk, meskipun mereka yang pada saat didiagnosis memiliki tumor

yang masih terlokalisir memiliki prognosis yang lebih baik setelah operasi.

BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

2.1. Definisi

Medulloblastoma adalah tumor embrional yang malignan, invasif, yang

tumbuh di serebelum, predominan pada anak-anak, dan memiliki tendensi untuk

bermetastase melalui likuor serebrospinalis. (Louis et al., 2007) Pada anak-anak tumor ini

umumnya tumbuh di area vermis, sedangkan pada dewasa tumor ini umumnya tumbuh

pada hemisfer serebeli, terutama di bagian lateral.

Medulloblastoma adalah jenis tumor embrional yang paling sering terjadi.

Tumor ini pertama kali dipresentasikan pada Juni 1942 oleh Harvey Cushing dan Percival

Bailey sebagai “spongioblastoma cerebelli” pada pertemuan American Neurological

Association, dimana mereka menjelaskan bahwa tumor ini tumbuh dari sel-sel embrional

yang tidak terdiferensiasi dalam atap dan lapisan ependym dari ventrikel empat.

(Kunschner, 2002) Istilah spongioblastoma sendiri pada akhirnya ditinggalkan dan

digantikan oleh medulloblastoma yang lebih dulu disebutkan dalam paper oleh Shaper

pada tahun 1897, karena ditemukan bahwa medulloblast adalah satu dari 5 tipe populasi

stem cell pada tuba saraf primitif. (Rutka dan Hoffman, 1996)

2.2. Epidemiologi

Dalam presentasinya pada tahun 1924, Cushing melaporkan kasus medulloblastoma memiliki

rerata umur 11 tahun, dimana kasus dengan tumor regio

midserebelar dan vermis memiliki rerata umur 8.3 tahun, sementara regio hemisfer

serebeli lateral memiliki rerata umur 31 tahun. (Rutka dan Hoffman, 1996) Sekitar 70%

kasus terjadi pada pasien dengan umur di bawah 15 tahun, dengan puncaknya pada umur

3-6 tahun. (Peris-Bonet et al., 2006) American Brain Tumor Association pada 2015

menyebutkan bahwa medulloblastoma umumnya terjadi pada kelompok anak umur empat

tahun atau lebih muda, disusul oleh kelompok umur 5-14 tahun, dengan median tujuh

tahun. Sebanyak 70% kasus medulloblastoma anak didiagnosa sebelum umur 10 tahun

dan sebanyak dua per tiga kasus adalah laki-laki.

Kasus medullolastoma pada usia dewasa lebih jarang terjadi, dengan insiden

0.5 per satu juta, dan hanya merupakan 2% dari keseluruhan kasus tumor primer pada

usia dewasa muda 20-34 tahun, sementara Smoll dan Drumond pada 2012 menyebutkan

insiden pada dewasa adalah 0.6 per satu juta dibandingkan dengan 6 per satu juta pada

anak-anak. Hasil dari register Surveillance, Epidemiology, and End-Results (SEER)

menyebutkan bahwa laki-laki 1.58 kali lebih berisiko menderita medulloblastoma

dibandingkan dengan perempuan. (Smoll dan Drumond, 2012)

Sejauh ini belum ada faktor risiko lingkungan yang teridentifikasi.

(Mellemkjaer et al., 2006) Medulloblastoma dihubungkan dengan beberapa sindrom

genetik familial seperti sindroma Li-Fraumeni, sindroma Gorlin, sindroma Turcot, dan

sindroma Rubinstein-Taybi. (Louis et al., 2007)

2.3. Klasifikasi Histologi dan Subtipe Molekular

Asal dari pertumbuhan sel medulloblastoma masih menjadi perdebatan.

Umumnya diduga bahwa tumor ini berasal dari dua grup sel embrio yang berbeda, yakni: sel

zona ventrikular (VZ) yang akan berdiferensiasi menjadi sel Purkinje, sel keranjang, dan sel

glia dan neuron dari serebelum, dan sel dari lapisan germinal eksterna (EGL) yang

memproduksi sel-sell granula serebelum. Kedua jenis sel ini kelak diketahui memberikan

subtipe yang berbeda pada medulloblastoma, contohnya sel VZ merupakan sel muasal dari

subtipe wingless (WNT) dan sel EGL merupakan muasal dari tipe sonic hedgehog (SHH).

(Fan dan Eberhart, 2008)

Tabel 1. Subtipe molecular (Shonka et al., 2012)

Klasifikasi WHO terbaru tahun 2007 membagi medulloblastoma menjadi lima

subtipe, yakni: klasik (80% dari keseluruhan kasus medulloblastoma anak, dan 70% dari

medulloblastoma dewasa), desmoplastik (15% pada anak, 30-

40% pada dewasa), anaplastik (10-20% kasus), sel-sel besar (2-4%), dan noduler

ekstensif (3%). Klasifikasi yang hampir sama dengan klasifikasi WHO dikeluarkan juga

oleh ABTA, namun pada klasifikasi ini ditambahkan jenis gambaran melanotic

medulloblastoma.

Tabel 2. Karakteristik medulloblastoma pada anak dan dewasa (Shonka et al., 2012)

Perbedaan antara kasus medulloblastoma pada anak dan dewasa terletak pada

gambaran histologinya, dimana gambaran histologi ini juga merupakan faktor

prognostik. Subtipe desmoplastik dan nodular memiliki prognosis yang lebih baik pada

anak <5 tahun, sedangkan tipe anaplastik dan sel-sel besar dihubungkan dengan prognosis

yang jelek pada semua kategori umur. Pada anak, medulloblastoma terletak di bidang

median dari serebelum, sementara pada dewasa ia terletak pada bagian lateral.

Penelitian mengungkapkan bahwa faktor genetik juga berperanan dalam

terjadinya tumor ini. Separuh dari kasus medulloblastoma pada anak memiliki mutasi pada

kromosom l7, sementara sekitar 10% kasus terjadi delesi soliter pada kromosom 6. Penelitian

juga mengungkapkan keterlibatan dari kromosom 1, 7, 8, 9, 10q, 11, dan 16. (ABTA, 2015)

Beberapa gen spesifik juga diketahui berperanan dalam tumbuhnya tumor ini. Meskipun

meduloblastoma familial amat sangat jarang, namun terdapat beberapa sindrom familial

seperti yang telah disebutkan sebelumya yang meningkatkan risiko berkembangnya

medulloblastoma. Mutasi gen Patched atau PTCH1 pada sindroma Gorlin; gen APC pada

sindroma Turcot; dan gen TP53 pada sindroma Li-Fraumeni adalah contoh dari gen spesifik

ini. Pasien-pasien dengan sindrom ini memiliki kecenderungan menderita polip kolon dan

tumor otak yang ganas. Menariknya, meskipun kesemua sindroma di atas adalah sifatnya

diturunkan, namu tidak sama halnya dengan medulloblastoma. Sekitar 10% pasien

medulloblastoma memiliki mutase pada gen PTCH1 namun tidak menderita sindroma Gorlin.

Gen PTCH1 ini ternyata diketahui berperanan dalam aktivasi jalur SHH yang meningkatkan

proliferasi sel di serebelum. (Brandes et al., 2015) Demikian juga dengan mutase gen pada

sindroma Turcot yang ternyata diketahui berperanan dalam jalur WNT yang juga berfungsi

dalam proliferasi sel.

Sejak jalur WNT dan SHH diidentifikasi, klasifikasi medulloblastoma telah

dikembangkan tidak hanya berdasarkan gaambaran histopatologinya, namun juga dari

gambaran molekularnya. Beberapa studi bahkan menemukan bahwa terdapat klasikasi

molekular yang berbeda pada anak dan dewasa dengan implikasi pengembangan target

therapy. Northcott et al. pada tahun 2011 membagi medulloblastoma ke dalam empat

varian, yakni:

Medulloblastoma tipe WNT

Tipe ini diidentifikasi pada 10-15% pasien dan umumnya pada usia sekolah, dengan

rerata umur 10 tahun. Subtipe ini sedikit lebih banyak pada perempuan dan jarang terjadi

pada anak umur di bawah lima tahun. Tumor ini sering mendiami ventrikel empat dan

pada tingkat seluler, tumor ini menunjukkan akumulasi protein beta-katenin di dalam

nukelus yang bisa menyebabkan delesi kopi dari kromosom 6.

Akumulasi beta-katenin ini juga menyebabkan aktivasi jalur WNT. Pasien-pasien dengan

tumor ini menunjukkan keluaran yang baik dengan operasi, radiasi, dan kemoterapi.

Medulloblastoma tipe SHH

Sebanyak 25% dari medulloblastoma adalah subtipe SHH. Distribusinya bimodal dengan

puncak pada umur <5 dan >16 tahun. Tumor ini mendiami badan dari serebelum dan

umumnya terletak di sebelah lateral. Jalur SHH penting dalam pertumbuhan normal

serebelum, namun abnormalitas pada jalur ini menyebabkan pertumbuhan dari tumor.

Keluaran dari tumor ini bervariasi dan bergantung pada ada tidaknya metastase, gambaran

histologi, dan umur pada saat pertama kali didiagnosis.

Medulloblastoma grup 3

Tipe ini kira-kira merupakan 25% dari keseluruhan kasus dan yang paling sering terjadi

pada anak umur 1-10 tahun. Subtipe ini hampir tidak pernah ditemukan pada usia dewasa.

Metastase seringkali ditemukan pada saat pasien terdiagnosis dengan tumor ini. Seperti

tipe WNT, subtipe ini umumnya terdapat di ventrikel empat dan berasal dari vermis.

Secara mikroskopis, gambaran histologi yang sering pada subtipe ini adalah sel

besar/anaplastik, namun dapat juga dijumpai tipe klasik. Keluaran dari subtipe ini adalah

yang paling buruk di antara subtipe molekular yang lain.

Medulloblastoma grup 4

Subtipe ini merupakan yang paling sering ditemui, yakni sekitar 35-40% dari keseluruhan

kasus medulloblastoma. tumor ini bisa ditemui di semua kelompok umur, namun paling

sering dijumpai pada kelompok usia sekolah. Sama halnya dengan subtipe WNT dan grup

3, tumor ini dijumpai di ventrikel empat. Abnormalitas pada kromosom 17 merupakan

ciri khas dari subtipe ini, tapi sifatnya tidak eksklusif. Keluaran dari subtipe ini umumnya

cukup baik dengan 80% 5-years survival rate jika tanpa metastase.

Subtipe 3 dan 4 diberikan nama demikian karena masih belum diketahui

dengan jelas jalur apa yang berperanan dalam petumbuhan tumor tersebut. Sebuah

konsensus diciptakan untuk mencegah kerancuan dalam penamaan subtipe ini, dimana

disepakati bahwa yang sebelumnya disebut subtipe C dan D akan disebut sebagai grup 3

dan 4.

Meskipun klasifikasi molekular ini berbeda dengan histologi namun terdapat

overlapping, misalnya pada gambaran histologi klasik yang biasanya terlihat pada subtipe

WNT dan grup 4, sementara gambaran desmoplastik nodular dan nodular ekstensif

dijumpai pada subtipe grup 3. Fakta bahwa subtipe molekular yang berbeda memiliki

keluaran yang berbeda-beda pula merupakan penemuan yang sangat penting dalam studi

mengenai medulloblastoma, utamanya dalam hal terapi.

Tumor jenis SHH banyak ditemukan pada bayi dan dewasa, sementara tipe

WNT dan grup 4 ditemukan pada semua rentang usia. Grup 3 banyak

ditemukan pada anak-anak dan memiliki prognosis paling buruk terlepas dari status

metastasenya. (Northcott et al., 2011) Remke et al. pada 2013 menemukan bahwa

survival rate dan progression-free survival (PFS) lebih superior pada kelompok WNT

dan SHH, sedangkan kelompok subtipe D memiliki survival rate lebih rendah dan

prognosis lebih buruk.

Meskipun beberapa studi mengatakan grup 3 tidak ditemukan pada usia

dewasa, tetapi ada juga studi yang menemukan persentase kecil kasus (<2%) pada

kelompok usia dewasa. (Shonka et al., 2012) Subtipe yang paling banyak ditemui pada

kelompok usia dewasa adalah subtipe SHH (58% dari keseluruhan kasus

medulloblastoma) meskipun menariknya, tumor ini secara genetik berbeda dengan tumor

anak-anak yang aktivasinya melalui jalur SHH. Amplifikasi gen MYCN dan delesi

kromosom 10q jarang ditemui pada kelompok dewasa ini dibandingkan dengan kelompok

SHH pediatrik. Sebanyak 28% kasus medulloblastoma adalah grup 4, sedangkan WNT

hanya sebanyak 13%. Dengan teknologi imunohistokimia (immunohistochemistry atau

IHC), preparat yang difiksasi dengan formalin dapat dengan akurat diklasifikasikan

subtipe molekularnya, yakni DKK1 untuk WNT, SFRP1 untuk SHH, NPR3 untuk grup 3,

dan KCNA1 untuk grup 4. Karena sifatnya yang heterogen, prediktor multigen

menggunakan real-time polymerase chain reaction (PCR) pada RNA yang diisolasi dari

sampel yang difiksasi dengan formalin dan dibekukan dengan paraffin (FFPE) bisa

memberikan hasil yang lebih akurat. (Shonka et al., 2012)

2.4. Staging

Tidak seperti kebanyakan tumor primer di otak, medulloblastoma

membutuhkan staging karena sifatnya yang bisa menyebar di sepanjang aksis neural.

Medulloblastoma memiliki kapasitas untuk menginvasi dan bermetastase. mayoritas dari

medulloblastoma berasal dari fossa posterior, dimana tumor ini akan menginfiltrasi

lapisan ependym menuju ke batang otak atau menyebar melalui likuor serebrospinalis.

Karena itulah, staging membutuhkan hasil pemindaian yang lengkap dengan MRI untuk

mengeksklusi metastase subarakhnoid, dan pungsi lumbal untuk mendapatkan sitologi

likuor yang dikerjakan sebelum operasi atau setidaknya 10-14 hari sesudahnya sehingga

sel yang terlepas pada saat operasi tidak dimisinterpretasikan sebagai penyebaran. MRI

kepala disarankan dilakukan 24-48 jam paska operasi untuk menentukan seberapa banyak

jaringan tumor yang tersisa. (Shonka et al., 2012)

Tabel 3. Klasifikasi staging menurut Chang (Shonka et al., 2012)

Staging yang tepat amat sangat penting dalam menentukan terapi yang tepat.

Metastase lebih tinggi insidennya pada anak-anak dibanding pada orang dewasa (13% vs

8%) dan secara khas menyebar melalui likuor dan leptomeningen di sepanjang medulla

spinalis. Serebelum dan otak adalah lokasi metastase yang paling sering. Pada metastase

ekstrakranial dan atipikal yang paling sering adalah pada tulang ±80% baik pada anak

maupun dewasa, diikuti oleh paru-paru (dewasa) dan hati (anak-anak). Jarak antara

diagnosis dengan metastase biasanya lebih pendek pada anak-anak dibanding pada

dewasa (20 bulan vs 36 bulan). (Shonka et al., 2012)

Chang mempublikasikan suatu sistem staging pada tahun 1969 dengan

menggunakan sistem T dan M, dimana T adalah ukuran dan keganasan tumor pada saat

reseksi, sedangkan M adalah penyebaran di luar fossa posterior. Pasien dengan M0-1 dan

T1-2 memiliki prognosis yang lebih baik, dan hanya sekitar dari 30 pasien yang tergolong

ke dalam M2 atau M3. Dewasa ini, staging T tidak memiliki nilai prognostik pada kasus

medulloblastoma usia dewasa. Staging M memiliki nilai prognostik, meskipun tidak

terdapat banyak perbedaan antara prognosis M0 dengan M1. Modifikasi dari Chang

staging saat ini merupakan standar dalam menentukan staging medulloblastoma.

umumnya disepakati bahwa pasien tanpa metastase memiliki risiko rekurensi lebih

rendah.

2.5. Gejala Klinis

Karena medulloblastoma berasal dari fossa posterior, maka keluhan yang

muncul adalah gejala-gejala yang khas seperti vertigo, muntah, ataksia, nyeri kepala.

Pasien dengan lokasi tumor di mid-serebelum bisa mengalami gejala akibat penekanan

pada nervi kraniales seperti nystagmus, diplopia, penurunan fungsi pendengaran, paresis

nervus fasialis.

Gambar 2. Gambaran sun-setting pada bayi dengan hidrosefalus (Jallo, 2014)

Komplikasi yang sering terjadi adalah hidrosefalus akibat kompresi dari

ventrikel empat, yang akan menimbulkan gejala seperti nyeri kepala di pagi hari, mual

dan muntah, serta letargi. Pada bayi, membesarnya kranium, “sun-setting sign”, dan bayi

yang terus menerus merengek bisa menjadi pertanda awal. Pada anak-anak dan dewasa

gejala seperti nyeri kepala dan muntah setelah bangun tidur, yang membaik setelah

muntah dan seiring berjalannya hari. Gejala-gejala ini kemudian perlahan memberat dan

akan menimbulkan gejala yang memberikan red flag seperti nyeri kepala hebat yang bisa

membangunkan si penderita dari tidurnya dan drowsiness. Jika tumor menyebar ke

medulla spinalis, maka juga akan timbul defisit neurologis di perifer. (ABTA, 2015)

2.6. Diagnosis

Diagnosis ditegakkan dengan anamnesis, pemeriksaan fisik, dan penunjang.

Dari anamnesis, bisa didapatkan keluhan-keluhan yang khas pada kelainan fossa posterior

seperti disebutkan di atas, dan bersifat kronis progresif.

Pemeriksaan fisik bisa menemukan adanya defisit neurologis berupa hipotonia, ataksia,

gait yang abnormal; paresis nervus kranialis jika terjadi infiltrasi sampai ke area batang

otak; tanda-tanda peningkatan tekanan intracranial jika terjadi hidrosefalus; atau dapat

juga tanda myelopati kompresi jika terjadi penyebaran ke medulla spinalis.

Pemeriksaan penunjang yang dipilih adalah dengan menggunakan MRI kepala

dengan kontras. Meski demikian, seringkali pemeriksaan radiologis yang dilakukan

pertama kali pada pasien-pasien yang dicurigai tumor adalah dengan menggunakan CT-

scan kepala dengan kontras. Gambaran medullobastoma pada CT-scan tanpa kontras

adalah gambaran massa hiperdens pada serebelum yang disertai midline shift. Massa ini

kemudian menyangat setelah diberikan kontras. Seringkali dijumpai pula gambaran

hidrosefalus akibat obstruksi pada ventrikel empat. (ABTA, 2015)

Gambar 3. Gambaran CT-scan medulloblastoma (Jallo, 2014)

Gambaran MRI medulloblastoma memiliki ciri khas berupa massa tumor

hipointens pada T1-W di area fossa posterior. Sinyal T2 bervariasi, dari hiperintens

sampai hipointens. Penyangatan kontras, jika ada, derajatnya bervariasi. Pada DWI

terdapat peningkatan sinyal, yang mana bisa membantu dalam membedakan

medulloblastoma dengan pilositik-astrositoma dan ependimoma. Jika dicurigai suatu

medulloblastoma, maka selanjutnya dilakukan MRI whole spine dan pungsi lumbal untuk

menentukan apakah ada penyebaran ke medulla spinalis dan atau melalui likuor

serebropinalis.

Gambar 4. MRI kepala pada medulloblastoma (Jallo, 2014)

Dari hasil MRI dan analisis sitologi dari LCS, ditentukan staging dari tumor.

Langkah selanjutnya adalah dengan biopsi yang didapatkan saat pembedahan. Pemeriksaan

patologi anatomi akan mengkonfirmasi gambaran histologi dan/atau subtipe molekular dari

tumor tersebut. Seyogyanya dilakukan MRI ulangan dalam 48 jam paska operasi dan

pemeriksaan sitologi LCS setidaknya 14-20 hari sesudahnya untuk melihat residual dari

tumor. Pasien dikatakan risiko sedang jika paska operasi tidak terdapat residual (didefinisikan

sebagai massa >1.5 cm2) dan tidak terdapat metastasis, serta histologinya bukan sel-sel besar

atau

anaplastik. Pasien dikatakan risiko tinggi jika terdapat metastasis, residual >1.5 cm2 dan atau

gambaran histologinya adalah sel-sel besar atau anaplastik. (ABTA, 2015)

Gambar 5. Gambaran MRI medulloblastoma pada berbagai macam sinyal (Jallo, 2014)

Gambar 6. Gambaran metastase medulla spinalis pada MRI (Jallo, 2014)

2.7. Diagnosis Banding

Diagnosis banding untuk medulloblastoma antara lain:

Glioblastoma multiforme

Glioblastoma multiforme (GBM) merupakan glioma yang paling sering ditemui dan paling

ganas, dan umumnya ditemui pada pasien dewasa usia 45-70 tahun. Rentang waktu daari

timbulnya gejala sampai saat didiagnosis biasanya singkat (<3 bulan pada >50% kasus).

Gejala klinis yang biasanya muncul berupa nyeri kepala kronik progresif disertai defisit

neurologis fokal seperti hemiparesis, afasia, kejang, gangguan kognitif, dan sebagainya.

Penunjang yang dipilih adalah MRI kepala dimana pada T1 ditemukan tanda khas berupa

penyangatan berbentuk cincin dan pada T2 ditemukan edma luas mengelilingi massa. Inti

yang hipodens pada gambaran MRI menggambarkan nekrosis sentral, sementara cincin

penyangatan adalah gambaran dari sel-sel neoplastik dengan vaskularisasi abnormal yang

gampang menyerap bahan kontras. Sejumlah studi menyebutkan bahwa batas tumor tidaklah

digambarkan oleh area yang menyangat kontras karena sel-sel glioma yang menginfiltrasi

jaringan sekitarnya bisa didapatkan dalam batas 2 cm di luar area yang menyangat kontras.

Pada CT-scan, glioblastoma biasanya tampak sebagai area hipodens yang

irregular dengan cincin yang menyangat kontras dan suatu penumbra edema serebri

(Bruce, 2016).

Oligodendroglioma

Oligodendroglioma adalah suatu tumor pada kelompok usia dewasa yang berdiferensiasi

dengan baik, bersifat infiltratif, dan khas terletak pada hemisfer serebri, dengan sel yang

menyerupai suatu oligodendroglia. Tumor ini merupakan tumor indolen, dan karenanya

pada pasien yang asimptomatik, tidak harus segera dilakukan reseksi. Sekitar dua pertiga

pasien dengan oligodendroglioma anaplastik berespon terhada kombinasi dari reseksi,

radiasi dan kemoterapi dengan PCV (procarbazine, CCNU, vincristine). Terapi

bergantung dari lokasi, inflitrasi, histopatologi, dan derajat anaplastik. Oligodendroglioma

tidak memiliki gambaran yang spesifik, namun biasanya menunjukkan suatu gambaran

heterogen dengan intensitas rendah pada T1 dan dengan intensitas tinggi pada T2. Edema

peritumor bisa dilihat dengan baik pada T2 dan FLAIR, namun gambaran edema

vasogenik tidaklah umum pada oligodendroglioma. Area kistik dan perdarahan

intratumoral bisa ditemukan di dalam massa (Peretti, 2015).

Low-grade astrocytoma

Low-grade astrocytoma adalah suatu tumor primer yang merupakan salah satu jenis dari

glioma, dimana secara histologi

terbentuk dari astrosit. Tumor-tumor jenis low grade adalah yang masuk ke dalam grade I

dan II dari sistem grading untuk glioma oleh WHO, dimana pada grade I jaringan

terdiferensiasi dengan baik, tidak didapatkan aktivitas mitosis atau invasi ke jaringan

sekitar; sedangkan pada grade II didapatkan jaringan atipikal. Kebanyaka tumor ini berada

di serebral hemisfer, meskipun pada jenis astrositoma pilositik lokasinya umumnya

berada di serebelum, utamanya jika terjadi pada anak-anak. Median umur penderita

astrositoma adalah 35 tahun, dengan insiden ±15% dari keseluruhan kasus glioma. Gejala

yang ditimbulkan sama dengan jenis tumor glia yang lain da bergantung dari lokasi

tumor. Prognosis pada tipe low grade biasanya baik dengan harapan hidup mencapai 25

tahun setelah reseksi (95%) dan 10-years survival rate hampir 100%. Penunjang yang

dipilih adalah MRI dimana ditemukan penurunan sinyal pada sekuen T1 dan peninggian

sinyal pada sekuen T2 disertai edema peritumor. Pada astrositoma pilositik sering terlihat

gambaran kistik yang lebih jelas terlihat di sekuen T2 (Jallo, 2014).

Malformasi arteriovena serebelum

Malformasi arteriovena atau arteriovenous malformation (AVM) pada serebelum

memiliki karakteristik yang berbeda dengan AVM pada serebrum, dimana AVM pada

serebelum

memiliki kecenderungan untuk mejadi hemoragik lebih besar dibanding AVM pada

serebrum. Kelainan bisa ditemukan pada bagian suboksipital, vermis, tonsil, tentorium,

maupun di area petrosal, dan hanya membentuk 15% dari keseluruhan kasus AVM.

Penunjang yang merupakan baku emas adalah angiografi, baik dengan CT-angiografi,

MR-angiografi, maupun dengan Digital Substraction Angiography. Pada gambarn CT-

scan kepala biasa, akan tampak gambaran hiperdens yang jika diberikan kontras akan

menyangat dan membentuk apa yang disebut “bola cacing”. Gambaran pada MRI kepala

juga mirip dengan pada CT-scan kepala, dengan gambaran hiperintens pada sekuen T2.

Kekurangan dari MRI maupun MRA adalah pada fase akut tidak bisa mendeteksi aliran

darah dengan baik karena pembuluh darah AVM tertekan oleh hematom. Selain itu, MRI

tidak bisa dengan baik melihat feeding artery pada AVM tersebut, sehingga pilihan baku

emas pada kasus AVM, jika sudah dicurigai dari suatu gambaran CT atau MRI adalah

dengan melakukan angiografi.

Gambar 7. Gambaran MRI pada berbagai macam glioma: gambar kiri atas adalah gambaran sekuen T1 pada GBM; kanan atas adalah gambaran low-grade astrocytoma pada sekuen T2 dan T1; dan bagian bawah adalah T1 pada oligodendroglioma (Jallo, 2014; Peretti, 2015; Bruce 2016)

Gambar 8. Gambaran MRI sekuen flare (kiri) dan T1 dengan kontras (kanan) pada suatu AVM serebelum (Jallo, 2014).

2.8. Terapi

Jika dicurigai suatu medulloblastoma, maka terapi yang akan diberikan adalah

reseksi dari jaringan tumor seoptimal mungkin, diikuti dengan radiasi kraniospinal

dan/atau kemoterapi.

2.8.1. Reseksi tumor/ operasi

Reseksi jaringan tumor merupakan langkah yang penting dalam terapi

medulloblastoma. ada tiga hal yang menjadi tujuan dari tindakan operasi pada

medulloblastoma: menurunkan tekanan intracranial akibat dari blok pada ventrikel;

mengkonfirmasi diagnosis dengan biopsi jaringan tumor; dan mereseksi sebanyak mungkin

jaringan tumor dengan meminimalisir kerusakan pada jaringan otak yang normal.

Pemeriksaan MRI pre-operasi dilakukan untuk memberikan pemetaan lokasi tumor sebaik

mungkin dan juga menentukan tingkat kesulitan dari operasi. Sebanyak sepertiga kasus

terdapat pertumbuhan tumor di batang otak, sehingga pada kasus-kasus ini reseksi total tidak

bisa dilakukan. Pemberian steroid seperti deksamethason digunakan sebagai anti edema. Jika

reseksi tumor tidak bisa memperbaiki aliran likuor, maka tindakan tambahan seperti

ventrikulotomi atau ventriculo-peritoneal shunt (VP shunt) diperlukan. (ABTA, 2015)

2.8.2. Radioterapi

Cushing pada 2011 melaporkan bahwa pasien yang mendapatkan radioterapi

setelah tindakan reseksi mampu bertahan hingga lima tahun, dibandingkan pasien yang tidak

mendapatkan radioterapi dimana rata-rata survival rate-nya setelah tindakan reseksi adalah

enam bulan. Pada tahun 1953, Paterson dan Farr melaporkan bahwa 65% pasien dengan

radioterapi 50 Gy di fossa posterior

dan 35 Gy di aksis kraniospinal memiliki survival rate rata-rata tiga tahun. Memulai

radioterapi dalam 28 hari setelah reseksi tumor disebutkan memberikan keluaran yang

lebih baik.

Dosis standar yang sering disebutkan dalam literature untuk medullolatoma

pediatrik adalah 36 Gy dalam 20 fraksi di aksis neurokraniospinal, dengan booster pada

fossa posterior dengan total sebesar 54-55.8 Gy. The French Society of Pediatric

Oncology (SFOP) membuat protokol M-SFOP 98 untuk pasien medulloblastoma dengan

risiko sedang dimana diberikan radiasi yang hiperfraksi (68 Gy dalam 68 fraksi) dengan

booster pada fossa posterior dibandingkan dengan fraksi standar (36 Gy dalam 36 fraksi)

dan ditemukan bahwa 5-year survival rate-nya sebesar 89% dan 81% pada masing-

masing grup, dan tidak dibutuhkan kemoterapi. Jika dosisnya diturunkan, maka survival

rate-nya pun juga turun. Pada beberapa studi ditemukan bahwa pemberian dengan dosis

yang lebih rendah, 23.4 Gy dengan fokus pada tumor bed digabungkan dengan

kemoterapi, memiliki hasil yang cukup baik pada pasien anak dengan risiko sedang.

Iradiasi kraniospinal sering dikaitkan dengan peningkatan risiko keganasan sekunder,

disfungsi endokrin, penurunan IQ, tuli, infertilitas, penyakit kardiak, dan gangguan

neuropsikiatri. Karena sumsum tulang sebanyak 40% terletak di dalam vertebrae, maka

myelosupresi juga bisa menjadi salah satu komplikasi. Mengingat banyaknya efek

samping dari radioterapi ini, saat ini banyak yang menggunakan terapi foton. Howell

melaporan bahwa terapi dengan foton memiliki efek yang lebih rendah terhadap esofagus,

jantung, liver, tiroid, dan ginjal, dibandingkan dengan radioterapi konvensional. (Shonka

et al., 2012)

2.8.3. Kemoterapi

Evans et al. pada tahun 1990 melaporkan bahwa mayoritas pasien dengan risiko

standar, penambahan kemoterapi dengan CCNU (lomustine) dan vincristine pada pasien

dengan radioterapi tidak memberikan hasil yang signifikan. Pasien dengan kategori T3-4 dan

M1-3 yang mendapatkan kemoterapi memiliki Progressive-Free Survival (PFS) sebesar 46%

dibandingkan dengan 0% pada pasien yang hanya menerima radioterapi. Studi oleh Zeltzer et

al. melaporkan bahwa pasien-pasien risiko tinggi yang diterapi dengan 8-in-1 chemotherapy

(cisplatin, cytarabine, dacarbazine, hydrea, lomustine, methylprednisolone, procarbazine,

vincristine) lebih superior dibandingkan dengan kemoterapi menggunakan vincristine,

lomustine, dan prednison. Studi oleh Packer melaporkan penggunaan lomustine, cisplatin, dan

vincristine, dibandingkan dengan siklofosfamid, cisplatin, dan vincristine, sama efektifnya

jika digabungkan dengan radioterapi 23.4 Gy kraniospinal dan 55.8 Gy di fossa posterior,

pada pasien-pasien dengan risiko sedang antara umur 3-21 tahun. (Shonka et al, 2012)

Brandes melakukan uji klinis prospektif dimulai tahun 2003 dan dipublikasikan hasilnya pada

2010, dimana ia melakukan studi pada pasien pasien dengan T1-T3a, M0, tanpa tumor

residual, dan dikategorikan sebagai risiko rendah, diberikan radioterapi saja, dibandingkan

dengan pasien risiko tinggi yang diberikan siklus kemoterapi sebelum radioterapi, yang

kemudian dilanjutkan dengan kemoterapi lanjutan jika terdapat metastase. Hasilnya

didapatkan pada pasien risiko rendah, PFS pada 5 dan 10 tahun adalah 78% dan 46%,

sedangkan pada kelompok risiko tinggi didapatkan 50% dan 36%.

Survival rate secara keseluruhan pada pasien dengan risiko rendah pada 5 dan 10 tahun

adalah 92% dan 65%, sedangkan pada kelompok risiko tinggi adalah 58% dan 45%.

Tidak ada kematian yang disebabkan oleh toksisitas kemoterapi pada studi ini. Brandes

juga menyebutkan bahwa angka rekurensi pada pasien risiko rendah berkurang dengan

penggunaan kemoterapi. Kemoterapi yang diteliti awalnya adalah regimen nitrogen

mustard, vincristine, prednisone, dan procarbazine, namun setelah tahun 1995 regimen

diganti dengan cisplatin, etoposide, dan siklofosfamid. (Shonka et al, 2012)

Seperti halnya radiasi, kemoterapi juga memberikan efek samping. Efek samping

yang paling sering dilaporkan adalah gangguan ginjal, tuli, gangguan hati, fibrosis pulmonal,

dan gangguan gastrointestinal. Efek samping ini sifatnya reversible, dan hilang setelah

kemoterapi dihentikan, namun pada penggunaan methotrexate dilaporkan leukoensefolapati

nekrotik yang sifatnya irreversible.

2.8.4. Terapi Pada Tumor Rekuren

Agen kemoterapi yang umumya digunakan untuk tumor rekuren adalah

regimen berbasis nitrosurea, etoposide, dacarbazine, temozolomide, dan bevacizumab,

dikarenakan medulloblastoma mengekspresikan vascular endothelial growth factor

(VEGF), dan reseptor VEGF (VEGFR)-1 dan VEGFR-

2. Inhibitor SHH seperti vismodegib (Erivedge) dan LDE225 (Erismodegib) juga

diteliti bisa digunakan untuk terapi medulloblastoma rekuren, namun pada model hewan

diketahui angka resistensi pada inhibitor SHH cukup tinggi, sehingga saat ini diteliti

terapi kombinasi yang diharapkan bisa lebih efektif. (Rudin et al., 2009; Yauch et al.,

2009)

2.9. Prognosis

Seberapa baik respon terapi pada pasien medulloblastoma dipengaruhi secara

umum oleh umur pada saat pertama kali terdiagnosis; ukuran dan penyebaran tumor;

jumlah massa yang bisa direseksi; dan level dari metastase (M stage). Central Brain

Tumor Registry of the United States melaporkan 5-years survival rate pasien dewasa

(umur 20+) sebesar 57%–60%, dan 44% untuk 10-years survival rate. Dengan terapi

terkini, 5-years survival rate, terutama pada pasien dengan kelompok WNT dengan level

M0, dikatakan mencapai 90%. Pasien pediatrik yang tergolong risiko tinggi pun, dengan

penanganan yang tepat bisa mencapai 5-years survival rate sebesar 60%-65%. (ABTA,

2015)

Medulloblastoma grup 3 dan 4 memiliki prognosis yang paling buuruk di

antara subtipe lainnya. Grup 3 memiliki kesempatan untuk berkembang menjadi

metastase sebesar 45%, dan memiliki angka 5-years survival rate yang lebih rendah dari

subtipe lain. Pasien bayi dengan histologi desmoplastic dan SHH memiliki prognosis

yang lebih baik, dan diketahui efektif diterapi dengan kemoterapi saja tanpa radiasi.

(ABTA, 2015)

Prognosis untuk pasien dewasa lebih sedikit diketahui karena minimnya uji klinis

untuk pasien usia dewasa. Brandes et al. pada tahun 2003 menyimpulkan bahwa adanya

tumor residual tidak mempengaruhi survival rate pada pasien dewasa, sebaliknya adanya

tumor residual berukuran >1.5 cm2 merupakan penanda prognosis yang lebih buruk pada

pasien anak. Evans et al., menemukan bahwa 5-years survival rate pada pasien dewasa

dengan M0 adalah 59% dibandingkan dengan 36% pada M1-3. Brandes et al., menemukan

bahwa pasien dengan status

M0 dibandingkan dengan M1-3 memiliki perbedaan yang signifikan pada 5-years

survival rate nya (75% vs 45%) akan tetapi ketika diiikuti datanya, pada median 7.6

tahun, tidaklagi terdapat perbedaan yang signifikan antara kedua grup. Hal ini

dikarenakan pada kelompok risiko rendah terjadi relaps. (Brandes et al, 2003) Dua

penelitian lainnya oleh Carrie et al. dan Padovani juga menyimpulkan bahwa M stage

tidak memiliki nilai prognostik pada pasien dewasa. (Shonka et al, 2012)

BAB III

KESIMPULAN

Medulloblastoma adalah tumor embrional yang malignan, invasif,

yang tumbuh di serebelum, predominan pada anak-anak, dan memiliki tendensi

untuk bermetastase melalui likuor serebrospinalis. Pada anak-anak tumor ini

umumnya tumbuh di area vermis, sedangkan pada dewasa tumor ini umumnya

tumbuh pada hemisfer serebeli, terutama di bagian lateral.

Menurut American Brain Tumor Association medulloblastoma umumnya

terjadi pada kelompok anak umur empat tahun atau lebih muda, disusul oleh

kelompok umur 5-14 tahun, dengan median tujuh tahun. Sebanyak 70% kasus

medulloblastoma anak didiagnosa sebelum umur 10 tahun dan sebanyak dua per tiga

kasus adalah laki-laki. Kasus medullolastoma pada usia dewasa lebih jarang terjadi,

dengan insiden 0.5 per satu juta, dan hanya merupakan 2% dari keseluruhan kasus

tumor primer pada usia dewasa muda 20-34 tahun. Medulloblastoma dihubungkan

dengan beberapa sindrom genetik familial seperti sindroma Li-Fraumeni, sindroma

Gorlin, sindroma Turcot, dan sindroma Rubinstein-Taybi.

Diduga bahwa tumor ini berasal dari dua grup sel embrio, yakni: sel zona

ventrikular (VZ) dan sel dari lapisan germinal eksterna (EGL). Sel VZ merupakan sel

muasal dari subtipe wingless (WNT) dan sel EGL merupakan muasal dari tipe sonic

hedgehog (SHH). Klasifikasi WHO terbaru tahun 2007 membagi medulloblastoma

menjadi lima subtipe, yakni: klasik (80% dari keseluruhan kasus medulloblastoma

anak, dan 70% dari medulloblastoma dewasa), desmoplastik

(15% pada anak, 30-40% pada dewasa), anaplastik (10-20% kasus), sel-sel besar

(2-4%), dan noduler ekstensif (3%). Klasifikasi yang hampir sama dengan

klasifikasi WHO dikeluarkan juga oleh ABTA, namun pada klasifikasi ini

ditambahkan jenis gambaran melanotic medulloblastoma. Northcott et al. pada

tahun 2011 membagi medulloblastoma ke dalam empat varian berdasarkan dari

jalur WNT dan SHH, yakni: tipe WNT, tipe SHH, grup 3, dan grup 4. Pada anak,

medulloblastoma terletak di bidang median dari serebelum, sementara pada

dewasa ia terletak pada bagian lateral. Chang mempublikasikan suatu sistem

staging pada tahun 1969 dengan menggunakan sistem T dan M, dimana T adalah

ukuran dan keganasan tumor pada saat reseksi, sedangkan M adalah penyebaran

di luar fossa posterior. Umumnya disepakati bahwa pasien tanpa metastase

memiliki risiko rekurensi lebih rendah.

Karena medulloblastoma berasal dari fossa posterior, maka keluhan

yang muncul adalah gejala-gejala yang khas seperti vertigo, muntah, ataksia, nyeri

kepala. Pasien dengan lokasi tumor di mid-serebelum bisa mengalami gejala

akibat penekanan pada nervi kraniales seperti nystagmus, diplopia, penurunan

fungsi pendengaran, paresis nervus fasialis. Komplikasi yang sering terjadi adalah

hidrosefalus akibat kompresi dari ventrikel empat.

Diagnosis ditegakkan dengan anamnesis, pemeriksaan fisik, dan

penunjang. Pemeriksaan penunjang yang dipilih adalah dengan menggunakan MRI

kepala dengan kontras. Gambaran medullobastoma pada CT-scan tanpa kontras

adalah gambaran massa hiperdens pada serebelum yang disertai midline shift. Massa

ini kemudian menyangat setelah diberikan kontras. Seringkali dijumpai pula

gambaran hidrosefalus akibat obstruksi pada ventrikel empat. Gambaran MRI

medulloblastoma memiliki ciri khas berupa massa tumor hipointens pada T1-W di

area fossa posterior. Pada DWI terdapat peningkatan sinyal, yang mana bisa

membantu dalam membedakan medulloblastoma dengan pilositik-astrositoma dan

ependimoma. Jika dicurigai suatu medulloblastoma, maka selanjutnya dilakukan

MRI whole spine dan pungsi lumbal untuk menentukan apakah ada penyebaran ke

medulla spinalis dan atau melalui likuor serebropinalis.

Terapi adalah dengan reseksi tumor, radioterapi dan kemoterapi.

Tindakan pembedahan dibutuhkan untuk mendapatkan jaringan untuk biopsy dan

mengangkat sebanyak mungkin jaringan tumor, juga pada kasus-kasus dengan

hidrosefalus berguna untuk mengurangi tekanan intrakranial. Kemoterapi yang

dipilih bisa dengan cisplatin, cytarabine, dacarbazine, hydrea, lomustine,

methylprednisolone, procarbazine, vincristine, siklofosfamid. Penggunaan target

therapy dengan etoposide, dacarbazine, temozolomide, dan bevacizumab,

dikatakan baik pada kasus-kasus rekuren. Pemberian regimen radioterapi

kraniospinal digabung dengan kemoterapi dikatakan memberikan hasil yang baik,

namun pada kasus tertentu (bayi dengan risiko rendah) pemberian kemoterapi saja

sudah bisa memberikan hasil yang baik. Pemberian terapi kombinasi haruslah

didasarkan pada staging dan jenis histologi maupun tipe submolekular dari tumor

tersebut. Prognosis dikatakan baik umumnya pada pasien dengan M0, tipe WNT,

dan pada yang umur muda saat pertama kali didiagnosis. Prognosis paling buruk

didapatkan pada subtipe grup 3 dan grup 4. Pada dewasa, diketahui bahwa status

M tidak mempengaruhi prognosis pasien secara signifikan.

DAFTAR PUSTAKA

1. American Brain Tumor Association (ABTA). Medulloblastoma. Available

from: http://www.abta.org/. Accessed December 12, 2012. 2. Brandes A.A., Franceschi E., et al. Long-term results of a prospective study

on the treatment of medulloblastoma in adults. Cancer. 2007;110:2035-41. 3. Brandes A.A., Franceschi E., et al. New perspectives in the treatment of

adult medulloblastoma in the era ofmolecular oncology. Crit Rev Oncol.

2015;12:1-12. 4. Bruce J.N. Glioblastoma Multiforme. 2016. Available from:

http://emedicine.medscape.com/article/283252. Accessed January 7, 2016. 5. Central Brain Tumor Registry of the United States (CBTRUS). CBTRUS

statistical report: primary brain and central nervous system tumors

diagnosed in the United States in 2004–2007. Hinsdale, IL: 2011.

Available from: http://www.cbtrus.org/2011-NPCR-SEER/WEB-0407-

Report-3-3-2011.pdf. Accessed December 12, 2012. 6. Fan X., Eberhart C.G. Medulloblastoma stem cells. J Clin Oncol.

2008;26:2821–7. 7. Jallo G.I. Medulloblastoma. 2014. Available from:

http://emedicine.medscape.com/article/1181219. Accessed January 7,

2016. 8. Jallo G.I. Low-grade Astrocytoma. 2014. Available from:

http://emedicine.medscape.com/article/1156429. Accessed January 7,

2016. 9. Kunschner L.J. Harvey Cushing and medulloblastoma. Arch Neurol.

2002;59:642-5. 10. Louis D., Ohgaki H., et al. WHO classification of tumours of the central

nervous system. Lyon: International Agency for Research on Cancer; 2007. 11. Mellemkjaer L., Hasle H., et al. Risk of cancer in children with the

diagnosis immaturity at birth. Paediatr Perinat Epidemiol. 2006;20:231-7. 12. Northcott P.A., Korshunov A., et al. Medulloblastoma comprises four

distinct molecular variants. J Clin Oncol. 2011;29:1408-14. 13. Peretti P. Imaging in Oligodendroglioma. 2015. Available from:

http://emedicine.medscape.com/article/342958. Accessed January 7, 2016. 14. Peris-Bonet R., Martinez-Garcia C., et al. Childhood central nervous

system tumours – incidence and survival in Europe(1978–1997): report

from Automated Childhood Cancer Information System project. Eur J

Cancer. 2006;42:2064–80. 15. Remke M., Hielscher T., et al. Adult medulloblastoma comprises three

major molecular variants. J Clin Oncol. 2011;29:2717-23.

16. Rudin C.M., Hann C.L., et al. Treatment of medulloblastoma with

hedgehog pathway inhibitor GDC-0449. N Engl J Med. 2009;361:1173-8. 17. Rutka J.T., Hoffman H.J. Medulloblastoma: a historical perspective and

overview. J Neurooncol. 1996;29:1-7. 18. Shonka N.A., Brandes A.A. Adult Medulloblastoma, From

Spongioblastoma Cerebelli to the Present Day: A Review of Treatment

and the Integration of Molecular Markers. Brain Tumor Onco. 2012;11. 19. Smoll N.R., Drummond K.J. The incidence of medulloblastomas

andprimitive neurectodermal tumours in adults and children. J Clin Neu-

rosci. 2012;19:1541–4. 20. Yauch R.L., Dijkgraaf G.J., et al. Smoothened mutation confers resistance

to a Hedgehog pathway inhibitor in medulloblastoma. Science.

2009;326:572-4.