BAB 10 MALNUTRISI ENERGI­PROTEIN : PATOFISIOLOGI, 

KONSEKUENSI KLINIS, DAN PENGOBATAN

Jumlah   anak   yang   terkena   malnutrisi   dan   dampak   jangka   panjang   dari malnutrisi         tersebut   telah   menjadikannya   sebagai   salah   satu   masalah   kesehatan masyarakat terbesar yang dihadapi dunia sekarang ini. WHO memperkirakan bahwa malnutrisi  memberikan kontribusi sebesar 55% terhadap mortalitas anak di seluruh dunia.  Bahkan malnutrisi   ringan bisa  melipatgandakan   risiko  mortalitas  khususnya mortalitasi penyakit pernafasan dan diare dan malaria, tapi risiko ini lebih meningkat lagi pada malnutrisi yang parah. Malnutrisi yang parah, yang juga disebut malnutrisi energi protein (PEM), sebenarnya dapat diobati, tapi menyedihakannya, dalam hal ini terdapat kesenjangan yang sangat tinggi antara pengetahuan yang ada tentang praktek yang telah berhasil dengan realitas penatalaksanaan kebanyakan anak­anak malnutrisi. Laporan­laporan terbaru mengilustraiskan bagaimana pengadopsian penatalaksanaan terbaru bisa secara drastis mengurangi mortalitas bahkan pada kondisi yang terbatas sumber­dayanya.  Pentingnya  malnutrisi   secara   global   dan  dampak   jangka  panjang yang   ditimbulkan   telah   dibahas   di   Bab   11,   “Nutrisi   Internasional”.   Signifikansi kesehatan   masyarakat,   seperti   dibahas  di   Bab  9.2,   “Community   Nutrition   and   Its Impact on Developing Countries (The Chilean Experience),” menekankan pentingnya kombinasi   berbagai   kebijakan   yang   dirancang   untuk   mencegah   malnutrisi   dan perawatan anak yang mengalami malnutrisi. Para peneliti menemukan keberhasilan di Chili   dengan   menggunakan   pendekatan   seperti   ini.   Kegagalan   untuk   mengenali malnutrisi   juga   bisa   memberikan   kontribusi   bagi   meningkatnya   morbiditas   dan mortalitas   pada   kondisi­kondisi   lain   yang   terlihat   di   negara­negara   maju   seperti penyakit   jantung   bawaan   dan   fibrosis   cystic.   Bab   ini   membahas   tentang penatalaksanaan klinis malnutrisi parah dan mencoba untuk menunjukkan bagaimana sebuah pemahaman tentang patofisiologinya dapat memberikan sebuah dasar untuk perawatan   anak­anak   yang   mengalami   malnutrisi   parah.   Berbagai   faktor   yang memberikan kontribusi bagi terjadinya malnutrisi telah dijelaskan di bab lain: bab ini pada   dasarnya   berpusat   pada   PEM   parah   sebagai   sebuah   entitas   klinis   karena kegagalan   untuk   mengenali   kebutuhan   khusus   dari   anak­anak   dapat   memberikan kontribusi bagi mortalitas yang tinggi. DEFINISI­DEFINISI MALNUTRISI 

Malnutrisi memiliki banyak penyebab. Pada setiap individu, intake makanan yang   tidak   layak,   infeksi,   pengekangan   psikologis,   lingkungan,   dan   kemungkinan variabilitas   genetik   bisa   memberikan   kontribusi.   Manifestasi   klinis   pada   anak tergantung pada durasi  dan  tingkat  kekurangan  intake  makanan,  kualitas  makanan, faktor­faktor host seperti usia, dan interaksi dengan infeksi. 

Tahap pertama dalam diagnosa malnutrisi adalah penilaian gizi. Ini merupakan 

bagian penting dari setiap evaluasi anak secara klinis dan dibahas secara rinci di Bab 2, “Nutritional Status Assessment for Clinical Care.” Penilaian gizi secara berulang untuk semua anak yang sakit juga penting untuk mencegah onset malnutrisi  secara internal, yang bisa menghambat penyembuhan. Pertumbuhan yang layak merupakan sebuah indikasi kesehatan dan penyembuhan. Untuk seorang anak, informasi paling penting diperoleh dari  berbagai  pengukuran yang menunjukkan pertumbuhan anak, dan   ini   dapat   memberikan   informasi   penting   untuk   mendiagnosa   penyebab   dan memandu perawatan. Pentingnya penggunaan pengukuran ini seringkali disadari tapi informasi yang tidak dipertimbangkan dengan baik bisa tidak dimanfaatkan. 

Walaupun  pengukuran   tinggi  dan  berat  badan  biasanya  menjadi   hal   pokok dalam diagnosis, namun informasi tambahan tentang komposisi tubuh bisa diperoleh dari  ketebalan   lipatan  kulit   dan  beberapa  metode  yang   lebih  canggih   lainnya.  Uji biokimia   dan   hematologi   juga   bisa   bermanfaat,   khususnya   dalam   memantau perkembangan. PEM sering terkait dengan kekurangan mikronutrien, dan pemeriksaan harus  mencakup  pencarian   titik­titik  Bitot   spesifik  atau  xerophthalmia,  manifestasi kekurangan vitamin A dan tanda­tanda kekurangan mikronutrien. 

Dengan hanya tergantung pada berat dan panjang atau tinggi badan anak bisa menyebabkan   kekeliruan   untuk   menilai   kwashiorkor   dan   perkiraan   keparahan malnutrisi   terlalu   rendah  pada   anak­anak   ini.   Skema  yang  direkomendaiskan  oleh WHO   (Tabel   10­1)   dapat   membantu   dalam   membedakan   kedua   entitas   ini   dan bermanfaat   dalam   praktek   klinis.   Gambar   10­1   mengilustrasikan   seorang   anak penderita marasmus dan menunjukkan pemborosan otot karakteristik khususnya pada bokong, pinched face,  dan anxious meanor.  Gambar 10­2 menunjukkan anak yang sama   pada   penyembuhan.   Gambar   10­3   menunjukkan   seorang   anak   penderita kwashiorkor. Edema simetris dapat dilihat, khususnya pada tungkati bawah. Rambut jarang, dan terdapat ruam yang terasa sakit pada bokokng, lengan, dan tangan. Gambar 10­4 menunjukkan edema simetris bilateral pada kaki. 

Marasmus  pada  umumnya  dianggap   sebagai   akibat  dari   inteka  protein  dan energi yang tidak memadai. Metabolis anak telah beradaptasi, sehingga menghasilkan perubahan yang memperlama kelangsungan hidup dan melindungi   fungsi  otak dan visceral   yang   esensial.   Tipe   PEM   ini   biasanya   terjadi   pada   kondisi   kemiskinan, keterbatasan  makanan  atau  anorexia.  Kwashiorkor   juga  merupakan   sebuah  bentuk malnutrisi yang parah. Etiologinya belum diketahui dengan baik, tapi pandangan yang berlaku adalah bahwa kekurangan protein karena intaka energi yang tidak cukup dapat menyebabkan kwashiorko tidak dapat menjelaskan semua bukti yang ada. Hasil yang didapatkan   lebih   berkenaan   dengan   interaksi   antara   kekurangan   gizi   dan   respon terhadpa   injury,   infeksi,   dan   stress   oksidatif.   Marasmus   dan   kwashiorkor   pada umumnya muncul bersamaan, dan walaupun pendekatan sederhana dalam manajemen klinis   bisa   diaplikasikan   dengan   baik   pada   kedua   kondisi   ini,   namuan   keduanya merupakan entitas yang berbeda secara klinis. PATOFISIOLOGI

Respon­respon Metabolik Terhadap Intake Energi Kurang PEM adalah akibat dari kegagalan untuk memenuhi persyaratan energi dan gizi 

yang   sudah  bersifat   kumulatif   dan  kronis.  Manifestasi   proses   ini   tergantung  pada beberapa   faktor,   seperti:   usia,   infeksi,   kondisi   gizi   sebelumnya,   dan   keterbatasan makanan,   dan   sebagainya.  Studi   eksperimental   klasik   terhadap  kekurangan   energi makanan   dan   kelaparan   para   hewan   dan   manusia   dan   penelitian   pada   anak   yang kekurangan gizi parah pada awal penelitian dan selama penyembuhan telah menambah pemahaman kita, walaupun situasi ini semakin dipersulit dengan berbagai penyebab malnutrisi pada kebanyakan anak. Penjelasan rinci mengenai hal ini akan dibahas di bab ini, tapi pembaca yang tertarik bisa merujuk ke buku­buku lain. 

Tanpa   adanya   infeksi,   kondisi   kelaparan   bisa   menyebabkan   berkurangnya simpanan lemak dan simpanan glikogen yang dimediasi oleh perubahan metabolik dan endokrin yang memiliki   fungsi  umum untuk menjaga  fungsi­fungsi  vital,   sehingga memungkinkan   hewan   atau   manusia   bertahan   hidup   sampai   energi   makanan   bisa dipulihkan. Perubahan­perubahan secara dini antara lain berkurangnya aktivitas yang menghemat   pengeluaran   energi.   Pertumbuhan   lambat,   mengurangi   energi   yang diperlukan untuk mempertahankan kondisi ini, dan perubahan terjadi pada komposisi tubuh. Laju metabolisme dinyatakan dalam kaitannya dengan tinggi atau pengurangan massa tubuh. Otak dan viscera relatif terlindungi (Gambar 10­5), yang menghasilkan komposisi   tubuh   yang   merupakan   ciri   khas   dari   anak   penderita   marasmus.   Ada peningkatan total  air  dalam tubuh, yang utamanya berada di luar sel tapi bisa juga berada dalam sel. 

Penyesuaian   metabolisme   ini   terhadap   kelaparan   diperantai,   sekurang­kurangnya   oleh   hormon.   Konsentrasi   kortisol   meningkat   tetapi   tetap   merespon terhadap   stress.   Sekresi   insulin   berkurang,   dan   terjadi   pengurangan   kadar   dalam plasma,   respon   yang   berkurang   terhadap   glukosa,   dan   kekebalan   insulin   perifer. Hormon pertumbuhan pada umum tinggi, dan penekanan normal oleh muatan glukosa hilang, walaupun ada pengecualian untuk marasmus. Aktivitas faktor 1 pertumbuhan seperti­insulin,   yang   merupakan   efektor   metabolisme   dari   pertumbuhan   yang mempromosikan efek hormon pertumbuhan. Efek dari perubahan­perubahan hormonal ini adalah mobilisasi lemak, degradasi protein otot, dan reduksi laju metabolisme asar. Aldosteron yang meningkat dapat memberikan kontribusi bagi kehilangan potassium yang sebelumnya dihambat  oleh efek keterbatasan energi  dan pengurangan sintesis adenosin triposfat pada pompa sodium. Adaptasi terhadap intake protein yang berkurang 

Selama kekurangan protein, otot­otot rangka menjadi longgar pada saat protein struktural   disiklus   ulang  untuk  melindungi   enzim­enzim  esensial   dan  memberikan energi untuk proses metabolisme. Terjadi penurunan sintesis protein dan peningkatan penguraian,   yang   menyediakan   asam­asam   amin   esensial   bagi   hati   untuk   sitnesis protein  dan  glukoneogenesis.  Dalam hati,   terjadi  pergeseran   laju   sintesis  beberapa protein;   sintesis   albumin,   transferrin,  dan  apolpoprotein  B  berkurang,   tapi   sintesis 

protein lain tetap terlindungi. Perubahan Elektrolit 

Perubahan komposisi kimia dari tubuh yang terjadi selama malnutrisi memiliki dampak penting untuk perawatan.  Khususnya sodium potassium, dan posfat,  meski perubahan elektrolit lain, seperti magnesium dan kalsium, juga kemungkinan penting tapi belum diteliti secara mendalam. 

Proporsi   total  potassium dalam tubuh yang paling banyak adalah dalam sel (intraseluler),   sebaliknya   dengan   sodium,   yang   secara   aktif   dikeluarkan   dari   sel melalui  pompa sodium. Baik pada marasmus maupun kwashiorkor,   retensi  sodium terjadi, yang menyebabkan peningkatan total sodium dalam seluruh tubuh, walaupun kadar daerah bisa rendah, yang mencerminkan peningkatan cairan ekstraseluler. Ada penurunan   potassium   secara   menyeluruh,   walaupun   potassium   darah   bisa   tetap normal. Alleyne dan rekan­rekannya menjelaskan bagaimana kinetika potassium dapat berubah   selama   penyembuhan.   Ada   represi   akuat   awal   dari   potessium   ketika hypokalemia   dan   defisiensi   menyeluruh   meningkat,   diikuti   dengan   fase   recovery membran sel yang lebih lama dan pembentukan ulang gradien Na/K yang normal. Fase   ketiga   terjadi   apabila   pertumbuhan   otot   skeletal   yang   cepat   meningkatkan kebutuhan potassium. Nichols dan rekan0rekannya menghitung bahwa 7,0 mmol/kg potassium dipelrukan pada pekan pertama atau fase recovery akuat,  sebuah jumlah yang mirip dengan kadar suplemen yang dapat memberikan hasil terbaik pada sebuah trial klinik di Malawi. 

Ketidakkonsistenan antara potassium darah dan potassium total dalam tubuh dapat   dijelaskan  dengan  peristiwa­peristiwa  yang   terjadi   pada   membran   sel.   Pada marasmus, terjadi penurunan aktivitas pompa sodium tergantung­energi yang sensitif ouabuin,   yang   menyebabkan   meningkatnya   sodium   intraseluler   dan   berkurangnya potassium.   Perubahan­perubahan   membran   sel   ini   terkait   dengan   perubahan­perubahan   intraseluler,   dengan  kadar  K   intraseluler  yang   relatif   rendah  dan  kadar sodium   yang   relatif   tinggi.   Ada   banyak   mekanisme   yang   berlangsung   pada kwashiorkor,  dimana   terdapat  peningkatan  kebocoran  membran   sel.  Sodium,  yang merespon  terhadap dradien  elektrolit,  memasuki   sel,  menstimulasi  aktivitas  pompa sodium   yang   meningkat   tapi   tidak   cukup   untuk   mencegah   peningkatan   Na   dan kehilangan K. Perbedaan yang serupa antara marasmus dan kwashiorkor dilaporkan oleh  Kaplay  di   India.  Forrester  dan  rekan­rekannya menemukan  bahwa perubahan elektronit ini bisa direproduksi pada eritrosit in vitro jika glutation dikurangi secara buatan, yang menyerupai situasi pada kwashiorkor. Sodium dalam sel yang meningkat disertai dengan meningkatnya cairan sel, yang juga bisa menjadi salah satu penjelasan untuk   edema   pada   kwashiorkor.   Hypoinsulinemia   juga   terlibat   dalam   proses   ini. Perubahan elektrolit­elektrolit   ini  merupakan  dasar  untuk   rekomendasi  pembatasan sodium   pada   makanan,   penggunaan   larutan   rehidrasi   oral   yang  bersodium   rendah (ROS),   dan   suplementasi   potasisum  pada   semua   anak­anak   yang   kekurangan   gizi parah.

Hypoposfatemia   telah   terbukti   terjadi   pada   anak­anak  kekurangan  gizi   dan terkait  dengan mortalitas  yang tinggi.  Pada sebuah penelitian yang dilaksanakan di Afrika Selatan, 10 dari 60 pasien meninggal, semua pasien ini memiliki kadar fosfat dalam darah yang sangat rendah kecuali satu pasien. Kadar posfat dalam darah yang terendah terkait dengan diare dan dehidrasi.  Sebuah penelitian yang lebih baru dari Malawi   mendukung   hubungan   antara   hypoposfatemia   dengan   mortalitas   yang meningkat.   Akan   tetapi,   kita   sulit   membedakan   pengaruh   posfat   rendah   dengan hypokalemia, yang juga menyebabkan hypotonia dan kematian tiba­tiba. Di Jamaika, kadar fosfat dalam darah pada umumnya lebih tinggi dibanding yang ditemukan di Afrika dan walaupun berkorelasi dengan edema namun tidak terkait dengan mortalitas. Replesi  memerlukan  waktu  2  hingga  3  pekan,   bahkan  untuk  diet   susu.  Di   India, hypoposfatemia parah tidak terlihat. Interaksi dengan Infeksi 

Infeksi dan gizi saling berkaitan dalam sebuah lingkaran setan yang beroperasi pada   berbagai   tingkatan,  mulai   dari   interrelasi   sosial   budaya   sampai   metabolisme intraselular. Kondisi­kondisi lingkungan yang menyebabkan kekurangan intake energi dan   protein   juga   terkait   dengan   kondisi­kondisi   dimana   bakteri   dan   kontaminasi mikroba lainnya sering terjadi. Disamping itu, pada kondisi miskin, makanan anak­anak cenderung hanya terdiri dari makanan pokok berkarbohidrat dengan sedikit atau tidak produk hewan atau lemak. Produk­produk hewan seperti gading segar, daging unggas,   ikan,   susu,   dan   telur   merupakan   sumber   mineral   yang   penting   dan mikronutrien   lain  yang  memiliki  peranan  penting  dalam melawan   infeksi.  Lemak, yang diperlukan untuk menyediakan asam lemak esensian (EFA) dan  mempermudah absorpsi  vitmain  yang  larut   lemak seperti  E,  D dan A,  yang  juga melindungi  dari infeksi, seringkali kurang pada makanan­makanan ini. 

Selama infeksi, terjadi perubahan metabolik yang memusatkan sumber energi tubuh pad aproduksi protein fase­akut dalam hati dan seringkali berlawanan dengan yang terlihat pada kelaparan. Produksi protein fase­akut dan konsekuensi metabolik dari   infeksi  dimediasi  oleh  sitokin  protein,   faktor­faktor  dari   lipid  yang mencakup prostaglandin,   leukotriene,   dan   faktor   aktivasi   platelet.   Perubahan   endokrin   juga memegang sebuah peranan; konsentrasi hormon katabolisme seperti glukokortikoid, glukagon,   dan   epinefrin   juga   meningkat.   Interleukin   sitokin   (IL)­6   meningkatkan norepinefrin, kortisol, dan glukagon dan merupakan stimulus utama untuk mobilisasi protein fase akut dalam hati.  Sitokin juga meningkatkan pengaruh hormon­hormon yang   terkait   stress   terhadap   produksi   protein   fase   akut.   Karena   interaksi   antara keterbatasan   makanan   dan   nfeksi   dalam   patogenesis   malnutrisi,   maka   setiap pendekatan   terpadu   untuk   menjelaskan   patofisiologinya   harus   mempertimbangkan kedu ahal ini. Perbedaan antara kwashiorkor dan marasmus bisa dijelaskan sebagian oleh   meningkatnya   pergeseran   terhadap   konsekuensi   infeksi   metabolik   pada   anak penderita   kwashiorkor.   Disamping   itu,   status   gizi   sebelumnya   bisa   merubah   efek infeksi terhadap metabolisme. Contohnya adalah laju penguraian dan sintesis protein 

yang  meningkat   sebagai   respon   terhadap   infeksi   pada  anak­anak  yang  mengalami marasmus tapi tidak pada anak­anak yang menderita kwashiorkor dan penyembuhan yang lebih lambat dari diare infeksi. Sitokin 

Peranan   sitokin   yang   sangat   fundamental   dalam   infeksi   dan   interaksinya dengan malnutrisi,  maka sebuah  ringkasan singkat   tentang aksi  sitokin  diperlukan. Untuk   lebih   rincinya,   silahkan  para  pembaca  merujuk  pada  buku­buku yang  lebih rinci.   Sitokin   merupakan   protein­protein   kecil   yang   non­struktural   yang   bisa direproduksi oleh hampir semua sel berinti dalam jumlah yang sangat kecil, memiliki efek lokal  dan sistemik,  dan terlibat  dalam respon utama terhadap infeksi.  Sintesis sitokin diinduksi secara cepat sebagai respon terhadap infeksi,   trauja,  ischemia dan kondisi  lain.  Sitokin juga terlibat dalam memediasi  perubahan metabolisme protein dan fungsi otot yang menyertai infeksi, kelaparan, dan cachexia kanker. Family faktor nekrosis tumor (TNF), IL­1, dan IL­6 semuanya adalanya sitokin proinflammatory. Sitokin proinflammatory memediasi respon inflammatory lokal, yang mencakup panas lokal, kemerah­merahan, nyeri, pembengkakan, dan efek sistemik seperti demam dan anoreksia.  Untuk  menghindari   injury  selama  respon  inflammatory,   induksi   sintesis sitokin   dikendalikan   dengan   sebuah   proses   yang   sangat   interaktif   dan   seimbang. Sistem yang terkontrol secara ketat  ini terganggu pada malnutrisi.  Anak­anak yang mengalami malnutrisi parah seringkali memiliki reaksi inflammatory yang berkurang dan respon febrile yang tumpul. Dalam mempertahankan kondisi ini, tingkat produksi IL­1 dan TNF in vitro oleh monosit­monosit yang bersirkulasi telah dilaporkan terjadi pada   malnutrisi.   Sebaliknya,   konsentrasi   sitokin   IL­6   dan   TNF   yang   tinggi   telah dilaporkan pada daerah anak yang bergizi kurang tanpa infeksi. Penelitian lebih lanjut diperlukan   untuk   menemukan   peranan   mediator­mediator   inflammatory   ini   dalam malnutrisi,   tapi  konsekuensi   respon  inflammatory  yang berkurang  terhadap   infeksi memiliki konsekuensi penalaksanana klinis yang penting sebagia manifestasi umum dari infeksi yang mungkin tidak terdapat pada PEM. Protein fase­akut 

Sitokin   memodulasi   produksi   protein   fase­akut.   Protein   C­reaktif,   1­αantiitrypsin,   dan   ­makroglobulin   adalah   contoh   protein   fase­akut   positif,   disebutα  demikian karena sintesisnya oleh hati meningkatkan respon terhadap stress, termasuk infeksi.   Konsentrasi   protein   fase­akut   negatif   dalam   darah   (albumin,   pra­albumin, fibronectin, protein pengikat retinol) berkurang pada anak­anak yang malnutrisi meski sintesis protein hepatic secara keseluruhan meningkat. Kadar fibronectin yang rendah telah dilaporkan sebagai indikator malnutrisi  yang bermanfaat.  Protein­protein fase­akut merupakan bagian penting dari pertahanan terhadap infeksi, tapi inflamasi yang tak terkendali  telah dilaporkant erkait dengan konsekuensi yang berbahaya, misalnya, pada   penyakit   perut   inflammatory,   rheumatoid   arthritis,   dan   kemungkinan kwashiorkor. Penelitian­penelitian yang dilakukan dipersulit oleh adanya infeksi dan malnutrisi   secara   bersama­sama   dan   kekurangan   kadar   dalam   daerah   yang 

menginterpretasi,   yang   mewakili   sebuah   keseimbangan   antara   sintesis   dan katabolisme. Penelitian­penelitian di Ghana terhadap anak­anak yang tidak memiliki tanda infeksi menemukan peningkatan konsentrasi protein C reaktif pada kwashiorkor dan juga pada marasmus. Kadar glikoprotein asam Alfa­1 meningkat pada anak­anak penderita  kwashiorkor di Thailand.  Di sisi  lain,  Ekanem dan rekan­rekannya,  yang meneliti   anak­anak   75%   diantaranya   mengalami   kwashiorkor,   hanya   menemukan sedikit peningkatan protein C­reaktif pada anak­anak yang tidak mengalai infeksi dan banyak   peningkatan   pada   anak­anak   yang   terinfeksi,   sehingga   menunjukkan terlindunginya   respon   fase­akut   terhadap   infeksi   pada   populasi   anak­anak   ini.   Ini berlawanan dengan temuan di Jamaika tentang kadar protein C­reaktif dan amyloid A dalam   daerah   dengan   respon   sedikit   pada   terhadap   vaksinasi   diphtheria­perturris­tetanus. Penelitian terbaru di Jamaica yang menggunakan isotop­isotop stabil, dalam hal   ini   pada   naka­anak   marasmus,   yang   mengalami   infeksi   yang   menunjukkan penignkatan   kadar   protein   fase­akut   dalam   plasma,   bisa   lebih   dikaitkan   dengan katabolisme   dan   bukan   terhadap   penignkatan   sitnesis   protein,   sebeliknya   dengan situasi pada anak­anak bergizi baik yang terinfeksi. Penelitian­penelitian lebih lanjut seperti  penelitian  yang menggunakan asam amino berlabel  masih diperlukan untuk mengklarifikasi  peranan gangguan sintesis dan katabolisme protein fase­akut dalam patofisiologi malnutrisi parah. Kwashiorkor 

Kwashiorkor telah lama terkait dengan kekurangna protein pada makanan, dan edema dianggap terjadi akibat kadar albumin yang rendah. Sebagai konsekuensinya, anak­anak  dirawat   dengan  menggunakan  diet  yang  berprotein   tinggi.  Akan   tetapi, beberapa   pengamatan   telah   menimbulkan   keraguan   terhadap   hipotesis   ini. Kwashiorkor seringkali terjadi setelah infeksi seerpti campak dan disentri dan telah dilaporkan pada bayi yang menyusui, yang diduga memiliki intake protein yang layak, dan anak­anak dalam komunitas yang sama dengan makanan yang serupa juga bisa mengalami kwashiorkor atau marasmus. Edema telah terbukti meningkat tanpa adnaya albumin.  Golden  telah  menunjukkan  bahwa  recovery  bisa  terjadi  dengan makanan berkadar   protein   relatif   rendah   dan   tergantung   pada   intake   energi   bukan   protein. Kelihatannya   tidak   mungkin   bahwa   kekurangan   protein   biasa   menjadi   penyebab kakwashiorkor. Radikal Bebas 

Kelebihan   produksi   radikal   bebas   telah   disarankan   sebagai   penjelasan fundamental tentang temuan klinis pada kwashiorkor. Sel­sel inflammatory akut yang menjadi   pertahanan  pertama   terhadap   infeksi,  memberikan   respon  dengan   ledakan respirasi   dimana   pada   momen   ini   radikal   bebas   dihasilkan.   Ini   dapat   merespon terhadap infeksi atau injury sel yang bergantung pada radikal bebas untuk kerusakan bakteri.  Radikal­radikal  bebas  ditandai  dengan satu  atau   lebih  elektron  yang  tidak berpasangan, yang membuatnya sangat reaktif dan tidak stabil. Spesies oksigen reaktif antara  lain radikal oksigen seperti  oksigen tunggal  dan nonradikal  seperti  hidrogen 

peroksida; spesies nitrogen reaktif termasuk oksida nitrit. Radikal bebas yang paling potensial antara lain radikal hidroksil dan radikal bebas besi, yang terjadi apabila besi yang tidak terikat terdapat selama produksi radikal bebas. Radikal bebas dihasilkan dalam   metabolisme   normal,   dan   kadar   tertentu   dari   radikal   ini   diperlukan   untuk berfungsi secara normal. Akan tetapi, jumlah ini dipertahankan seminimal mungkin dengan beberapa mekanisme pengikatan radikal bebas, yang mendetoksifikasi radikal­radikal   tersebut.   Produksi   radikal   bebas   bisa   meningkat   karena   adanya   tekanan­tekanan (stress). Tekanan oksidatif merupakan sebuah proses dimana keseimbangan normal   antara   pro­oksidan   dengan   antioksigan   bergeser   ke   sisi   oksidan,   sehingga menyebabkan mengnkatnya radikal bebas yang bisa menyebabkan kerusakan biologis. Peningkatan tekanan oksidatif telah ditunjukkan pada kwashiorkor. Kerusakan yang diakibatkan oleh radikal bebas mencakup antara lain enzim dan asam nukleat yang terganggu dan peroksidasi lipoprotein dan EFGA dalam membran sel oleh hidrogen peroksida. Antioksidan pada makanan bisa melindungi dari kerusakan oksidan baik secara  langsng engan mengikat   radikal  bebas  atau karena  diperlukan untuk enzim, yang menetralisir   radikal  bebas seperti  superoksida dismutase  (tergantung  tembaga dan  zink)   atau  glutathion  peroksidase   (tergantung   selenium)  dan  katalase.  Banyak penelitian yang menunjukkan konsentrasi antioksidan yang rendah dalam daerah dan sel   daerah   merah   anak­anak   yang   menderita   malnutrisi,   khususnya   kwashiorkor. Konsentrasi   glutathion   dalam   sel   darah   merah,   konsentrasi   vitamin   E,   dan   rasio vitamin   E/kolesterol   berkurang,   sehingga   menghasilkan   berkurangnya   resistensi terhadap tekanan oksidatif.