makalah sisplatin

7/28/2019 Makalah Sisplatin

1/25

MAKALAH SITOSTATIKA

SISPLATIN/CISPLATIN

(PLATOSIN)

Disusun Oleh :

Eva Apriliyana Rizki

723901S.10.026

Tugas PKL Rumah Sakit Umum Daerah A.W.S Sjahranie

Samarinda

Akademi Farmasi Samarinda

2013


2/25

Kompleks Koordinasi Platinum

Kompleks koordinasi platinum pertama kali diidentifikasi sebagai

senyawa sitotoksik oleh Rosenberg dan rekan-rekan kerjanya pada

tahun 1965. Mereka mengamati bahwa penghantaran arus antara

elektroda platinum menghasilkan proliferasi E. co li. Efek

penghambatan te rh ad ap repl ikas i bakteri kemudian diduga di sebabk an

oleh pembentukan senyawa-senyawa yang mengandung platinum

anorganik dengan adanya ion-ion amonium dan klorida (Rosenberg et

al., 1965, 1967). cis-Diamindikloro-platinum (II) (sisplatin) merupakan

yang paling aktif di antara senyawa-senyawa ini pada sistem tumor

eksperimental dan telah terbukti memiliki nilai klinis yang tinggi

(Rosenberg, 1973). Selanjutnya, lebih dari 1000 senyawa yang

mengandung platinum telah disintesis dan diuji. Sisplatin memiliki

aktivitas luas sebagai bahan antineoplastik, dan obat tersebut

khususnya berguna dalam pengobatan kanker-kanker epitelium. Obat

ini telah menjadi dasar bagi regimen kuratif untuk kanker testis

stadium lanjut dan memiliki aktivitas yang menonjol terhadap kanker

ovarium dan kanker pada kepala dan leher, kandung kemih, esofagus,

dan paru-paru (Goodman dan Gilman, 2008).

Kompleks koordinasi platina memiliki aktivitas antineoplastik yang

luas dan telah menjadi dasar pengobatan kanker testis, kanker ovarium,

serta kanker kepala dan leher, kandung kemih, esofagus, paru, dan

kolon. Meskipun kompleks sisplatin dan platina lain tidak membentuk

intermediet ion karbonium atau secara formal mengalkilasi DNA,

kompleks ini terikat secara kovalen pada tempat nukleofilik DNA dan

memiliki banyak sifat farmakologis yang sama dengan senyawa

pengalki las i. Si splati n, karboplatin, oksali plat in memasuki sel melal ui

difusi dan melalui transporter Cu2+ aktif. Di dalam sel, atom klorida

pada sisplat in digant ikan oleh ai r, men ghasilkan molek ul bermuat an


3/25

positif yang bereaksi dengan tempat nu kleof il ik DNA dan protein .

Akuasi lebih banyak terjadi pada konsentrasi Cl - yang rendah di dalam

sel dan urin. Konsentrasi Cl - tinggi menstabilisasi obat, dan ini

menjelaskan keefektifan diuresis Cl - dalam mencegah nefrotoksisitas

(Goodman dan Gilman, 2011).

Kimia . cis-Diamindikloroplatinum (II) (sisplatin) adalah suatu

kompleks anorganik divalen larut air yang mengandung platinum.

Kompleks platinum lain, yang beberapa di antaranya tidak memiliki

resistensi silang dengan sisplatin pada uji-uji praklinis , pada saat ini

sedang dalam pengujian klinis; kompleks ini meliputi tetraplatin,

ormiplatin, iproplatin, dan oksaliplatin (Kelland, 1993). Pada tiap

kasus, koordinasi platinum divalen atau tetravalen dengan berbagai

kompleks inklusi-organik mengurangi toksisitas ginjalnya dan

menstabilkan ion logam, tetapi tidak satupun dari kompleks tersebut

yang memiliki efek klinis khas sebagai bahan antitumor pada titik ini

dalam pengembangan.

Sisplatin memperlihatkan efek alkilator dan diberikan intravena,

efektif untuk beberapa tumor padat di antaranya kanker ovarium,

teratoma testis, namun ini sangat toksik. Efek samping umum adalah

mual, muntah yang berat, nefrotoksisitas (terapi hidrasi sebelum

pengobatan dan moni to ring fun gsi ginja l harus di lakukan),

mielotoksisitas, ototoksisitas (hilang pendengaran dan tinitus),

neurofati periferal dan hipomagnesia. Karena efek toksik ini, maka

perl u pen guran gan dosis obat at au dihent ikan (Anonim, 2000) .

Mekanisme Kerja . Sisplatin tampaknya memasuki sel dengan cara

difusi. Atom-atom klorida mungkin dipindahkan secara langsung

melalui reaksi dengan nukleofil-nukleofil seperti tiol; penggantian

klorida oleh air menghasilkan suatu molekul bermuatan positif dan


4/25

mungkin bertanggung jawab atas pembentukan spesies aktif obat

tersebut, yang selanjutnya bereaksi dengan asam nukleat dan protein.

Akuasi (aquation) ini lebih disukai pada konsentrasi klorida yang

rendah. Anion konsentrasi tinggi menstabilkan obat tersebut, dan ini

menjelaskan keefektifan diuresis klorida dalam mencegah

nefrotoksisitas. Hidrolisis karboplatin menghilangkan gugus siklo-

butanadikarboks ila to bidentat; reaks i ak tivas i in i terj ad i leb ih lambat

dengan karboplatin daripada dengan sisplatin. Kompleks platinum

dapat bereaksi dengan DNA, membentuk sambung silang intrauntai dan

antaruntai. N7 pada guanin sangat reaktif , dan platinum menyambung-

silang antara guanin-guanin yang berdekatan pada untai DNA yang

sama; sambung-silang guanin-adenin juga mudah terbentuk.

Pembentukan sambung-silang antaruntai adalah proses yang lebih

lambat dan terjadi dalam jumlah yang lebih sedikit. Kompleks-inklusi

(adduct) DNA yang dibentuk oleh sisplatin menghambat replikasi dan

transkripsi DNA serta menyebabkan pemutusan dan kesalahan

pengodean. Mes kipun tidak ad a hubun gan yang pasti an tara

pemb entukan kompleks -ink lus i DNA-platinum dan tidak ad a ef ikas i

yang telah terdokumentasi, kemampuan pasien untuk membentuk dan

mempertahankan kompleks-inklusi platinum tampaknya merupakan

suatu prediktor respon klinis yang penting. Pada saat menguantisasi

efek pembentukan kompleks-inklusi platinum, sulit untuk mengukur

signifikansi relatif faktor farmakogenetik dan pajanan lingkungan yang

lazim pada jaringan tumor maupun jaringan normal, selain peranan

kemoterapi yang diberikan bersamaan. Meskipun demikian, data

prakl inis menunjukkan bahwa pemb entukan kompleks -ink lus i

platin um-adenosin pad a guanosin mu ngkin merup ak an kompleks -

inklusi yang paling kritis dalam hal sitotoksisitas (Reed et al., 1986;

Parker et al., 1991b; Corness et al., 1992; Fichtinger-Schepman et al.,

1995; Welters et al., 1999).


5/25

Spesifitas sisplatin berkaitan dengan fase pada siklus sel tampaknya

berbeda an tart ipe sel , meskipu n efek-efek pada sambung-s ilan g paling

nyata selama fase S. Sisplatin bersifat mutagenik, teratogenik, dan

karsinogenik. Leukemia sekunder setelah pemberian sisplatin telah

dilaporkan, dan penggunaan kemoterapi berbasis sisplatin atau

karboplatin untuk wanita pengidap kanker ovarium dihubungkan

dengan peningkatan empat kali lipat risiko berkembangnya leukemia

sekunder (Jeha et al., 1992; Travis et al., 1999).

Penyebab resistensi sel tumor terhadap sisplatin dan analog-analognya

belum sepenuhn ya dipahami . Berba gai an alog memiliki tingkat

resistensi silang yang berbeda dengan sisplatin pada sistem-sistem

tumor eksperimental. Karboplatin cenderung mengalami resistensi

silang pada sebagian besar tumor eksperimental, sedangkan

oksaliplatin dan analog tetravalennya tidak. Hal ini adalah suatu

temuan yang menarik perhatian dalam evaluasi klinis obat-obat

tersebut. Sejumlah faktor memengaruhi sensitivitas sisplatin dalam sel -

sel eksperimental, termasuk akumulasi obat intraseluler, kadar

glutation dan sulfhidril lain seperti metalotionein intraseluler yang

beri katan dengan ob at ters ebut dan mengi nakt ifkann ya (M ei jer et al .,

1990), serta laju perbaikan kompleks-kompleks inklusi DNA (Parker et

al., 1991a). Kompleks-inklusi sisplatin dengan DNA menghasilkan

lengkung pada heliks, suatu perubahan yang dikenali oleh protein-

protein spesi fik pa da gugus be rmobi litas tinggi (Huang et al ., 1994)

yang diyakini menghambat proses perbaikan. Perbaikan kompleks-

inklusi sisplatin-DNA terjadi melalui jalur perbaikan pemotongan

nukleotida yang disebut NER (nucleotide excision repair) (Dabholkar

et al., 1994; Reed, 1998; de Laat et al., 1999). Melalui serangkaian

tahap enzimatik, NER mengenali dan memotong basa yang

dipengaruhi, menyisipkan basa baru, dan mereligasi untai yang

dipengaruhi tersebut (Goodman dan Gilman, 2008). Penghambatan atau


6/25

hilangnya NER dapat meningkatkan sensitivitas terhadap sisplatin pada

pasien kanker ovari um, sedangkan ekspresi komponen NER sec ara

berl eb ihan men yebab kan res pons yang bu ruk terhadap terapi berbasi s

sisplatin pada kanker paru (Goodman dan Gilman, 2011).

Hingga tingkat tertentu, resistensi terhadap sisplatin tampaknya

diperantarai melalui protein-protein perbaikan salah-pasang (mismatch

repair, MMR). Kerusakan atau defisiensi pada protein MMR,

khususnya hMLH1 atau hMSH6, mungkin penting dalam pengenalan

kompleks-kompleks inklusi platinum-DNA dan dalam memulai

apoptosis. Hilangnya MMR dihubungkan dengan resistensi terhadap

sisplatin in vitro (Vaisman et al., 1998). Selain itu, protein MMR juga

mungkin terlibat dalam memperantarai apoptosis. Melalui suatu

peri stiwa yang te rgantung-hMLH1, sisplatin menginduksi ekspres i

berl eb ihan p73, yaitu sal ah satu an ggot a fami li p5 3, sert a c -ABL

tirosin kinase dan akibatnya mengaktifkan apoptosis (Gong et al.,

1999). Sebagai respon terhadap pajanan sisplatin, induksi apoptosis

tidak tampak pada sel-sel yang kekurangan MMR dan pada sel-sel yang

tidak mampu meningkatkan jumlah reseptor c-ABL tirosin kinase

tersebut (Goodman dan Gilman, 2008).

Tanpa adanya perbaikan produk adisi platinum-DNA, sel yang sensitif

tidak dapat bereplikasi atau mentranskripsi bagian untai DNA yang

terpengaruh. Beberapa DNA polimerase dapat mengelilingi produk

adisi, kemungkinan berkontribusi terhadap resistensi. Ekspresi

transporter efluks Cu2+ ATP7A dan ATP7B secara berlebihan berkaitan

dengan kelangsungan hidup yang rendah setelah terapi berbasis

sisplatin untuk kanker ovarium (Goodman dan Gilman, 2011).

Sisplatin. Absorpsi, Nasib, dan Ekskresi. Setelah pemberian dosis

lazim secara intravena dengan cepat, obat ini memiliki waktu paruh


7/25

eliminasi awal dalam plasma sebesar 25 sampai 50 menit; konsentrasi

total obat, yang terikat dan tak terikat, selanjutnya menurun dengan

waktu paruh 24 jam atau lebih lama. Lebih dari 90 % platinum dalam

darah terikat secara kovalen pada protein plasma. Fraksi obat bebas,

yang terutama terdiri dari obat induk, dibersihkan dalam beberapa

menit. Konsentrasi sisplatin yang tinggi ditemukan pada ginjal, hati,

usus, dan testis, tetapi penetrasinya ke SSP buruk. Hanya sedikit obat

ini yang diekskresikan melalui ginjal selama 6 jam pertama; dalam

waktu 24 jam, hingga 25 % obat ini diekskresikan, dan dalam 5 hari,

hingga 43 % dosis yang ditemukan dalam urin. Sebagian besar terikat

secara kovalen dengan protein dan peptida. Jika diberikan melalui

infus sebagai pengganti injeksi cepat, waktu paruh plasma lebih

singkat dan jumlah obat yang diekskresikan lebih besar. Ekskresi

sisplatin melalui empedu atau usus tampaknya minimal (Bajorin et al.,

1986).

Penggunaan Terapeutik. Sisplatin (PLATINOL-AQ) tersedia untuk

pemb er ian dosis int rav ena . Dosis lazim sisplat in int rav en a ad alah 20

mg/m2 per hari selama 5 hari atau 100 mg/m 2, diberikan sekali setiap 4

minggu. Dosis sebesar 40 mg/m 2 setiap hari selama 5 hari berturut-

turut telah digunakan tersendiri atau bersama dengan siklofosfamid

untuk pengobatan pasien kanker ovarium stadium lanjut, tetapi

menyebabkan toksisitas yang lebih besar pada ginjal, pendengaran, dan

saraf (Ozols et al., 1984). Untuk mencegah toksisitas ginjal, dianjurkan

untuk melakukan hidrasi pada pasien melalui pemberian infus 1 sampai

2 liter salin normal sebelum pengobatan. Jumlah sisplatin yang sesuai

selanjutnya diencerkan dalam larutan dekstrosa dan salin dan diberikan

secara intravena selama periode 6 sampai 8 jam. Karena aluminium

bereaksi den gan sispl at in dan menginak tif kann ya, jarum ata u pe ralat an

lain yang terbuat dari aluminium tidak boleh digunakan saat penyiapan

atau pemberian obat tersebut.


8/25

Kombinasi kemoterapi dengan sisplatin, bleomisin, etoposid, dan

vinblastin bersifat kuratif untuk 85 % pasien kanker testis stadium

lanjut (Williams and Einhorn, 1985; Einhorn, 1986). Obat ini juga

bermanfaa t da lam kar si noma ov arium, khususnya jika di gunakan

bersam a pak litaksel, siklofosfamid, at au doksorubi sin (Durant and

Omura, 1985). Sisplatin secara konsisten menghasilkan respons pada

kanker kandung kemih, kepala dan leher, dan endometrium; karsinoma

sel-kecil pada paru; dan beberapa neoplasma pada anak-anak. Yang

menarik, obat ini juga mensensitisasi sel terhadap efek-efek sitotoksik

terapi radiasi (lihat Pearson and Raghavan, 1985).

Toksisitas Klinis. Nefrotoksisitas yang diinduksi sisplatin sebagian

besar tel ah di ti adaka n dengan pen ggun aan hidras i dan diuresis secara

rutin. Amifostin (ETHYOL) merupakan senyawa sitoprotektif ti ofosfat

yang disetujui untuk mengurangi toksisitas ginjal yang terjadi pada

pemb er ian berul an g sisplati n. Amif os tin dide fosfo ri las i ol eh alk alin

fosfatase menjadi metabolit tiol bebas yang aktif secara farmakologis.

Defosforilasi yang cepat dan ambilan khusus oleh jaringan normal

menghasilkan konsentrasi metabolit tiol yang lebih tinggi untuk

membuang metabolit sisplatin yang reaktif pada jaringan normal.

Amifostin juga digunakan untuk mengurangi xerostomia pada pasien

yang menjalani iradiasi untuk kanker kepala dan leher, ketika bagian

radiasi mencakup bagian kelenjar parotid yang besar (Goodman dan

Gilman, 2011). Meskipun demikian, ototoksisitas yang disebabkan oleh

sisplatin tidak dipengaruhi oleh diuresis, dan manifestasinya berupa

tinitus dan hilangnya pendengaran pada rentang frekuensi-tinggi (4000

sampai 8000 Hz). Ototoksisitas dapat unilateral maupun bilateral,

cenderung lebih sering dan lebih parah dengan dosis berulang, dan

mungkin lebih menonjol pada anak-anak. Mual dan muntah yang parah

terjadi pada hampir semua pasien dan biasanya dapat dikontrol dengan


9/25

ondansetron atau kortikosteroid dosis tinggi. Pada dosis yang lebih

tinggi atau setelah siklus pengobatan berulang, sisplatin menyebabkan

neuropati perifer, yang dapat memburuk setelah penghentian obat.

Mielosupresi ringan sampai sedang dapat terjadi, disertai leukopenia,

trombositopenia, dan anemia sementara. Gangguan elektrolit, termasuk

hipomagnesemia, hipokalsemia, hipokalemia, dan hipofosfatemia,

lazim terjadi. Hipokalsemia dan hipomagnesemia akibat pembuangan

elektrolit ginjal telah teramati dan dapat menimbulkan tetani.

Penentuan rutin konsentrasi Mg2+ dalam plasma dianjurkan.

Hiperurisemia, seizure, anemia hemolitik, dan kelainan jantung telah

dilaporkan. Reaksi-reaksi mirip-anafilatik, yang ditandai oleh edema

wajah, bronkokonstriksi, takikardia, dan hipotensi, dapat terjadi dalam

beberapa menit set elah pemberi an dan harus diobat i dengan injeks i

intravena epinefrin dan dengan kortikosteroid atau antihistamin

(Goodman dan Gilman, 2008). Sisplatin menyebabkan berkembangnya

AML, umumnya 4 tahun atau lebih setelah pengobatan (Goodman dan

Gilman, 2011).

Senyawa Kompleks Platinum (Alkilator)

Sisplatin (Platiblastin, Platinex)

Sisplatin

Penggunaan TerapiCisplatin : tumor testis, karsinoma ovarium, serviks, kandung kemih,

pros tat dan bronkus, karsinoma epi tel uterus, kars inoma di da erah

kepala dan leher.

FarmakodinamikMekanisme :

Cl NH3

Pt

Cl NH3


10/25

a. Pembentukan kompleks dengan atom platinum yang sent ralpembentukan kompleks cai ran in traseluler ika tan kovalen

dengan basa gangguan sintesis DNA melalui interkalasi utas-

utas DNA.

b. Penguatan efek mematikan sel dari sinar -sinar yang mengionisasi.Farmakokinetik

SisplatinAbsorpsi Oral

Tidak Cukup

Ikatan Protein Plasma

Tinggi

t (Platin Tot.)

40-50 menit

t (terminal)

5 hariEliminasi ginjal

Efek Samping KhususNefrotoks ik (pada si splat in) , hidrasi tida k boleh di lup ak an , san gat

emetogen, ototoksik, neurotoksik, kardiotoksik.

Kontra IndikasiKemampuan pendengaran berkurang di daerah berfrekuensi tinggi.

Kreatinin serum > 2,0 m g/dl.

Interaksi

Dosis

Cara

Pemberia

n

Potensial

%

Frekuensi

Mual &

Muntah

Emetoge

ni k

Awal

Mual &

Muntah

Potens

ia l

Na di r

(hari)

Ne ut rop

enik

Tingkat

Supresi

Mu

ko s

itis

De r

ajat

Ke r

us a

ka n

Ne kr

osis

Para

masa

l

Ke m

ungk

inan

Keistim

ewaan

Sisplatin

100

g/m2

i.v.

setiap

minggu

> 90 %

sangat

tinggi

Setelah

1-6 jam14-21

Sangat

lemah-

Rend

ah

Ne fr ot o

ksisitas

kuat

Hidrasi

!

Kontrol

magnesi

um


11/25

Efek SampingGangguan telinga, seperti alat koklear dan vestibular akibat sisplatin

(Schmitz et al, 2009).

SISPLATIN

CDDP, Platinol, Platinol-AQ

KLASIFIKASI :Antineoplastik (agen pengalkilasi)

Kategori Kehamilan Tidak Diketahui

Sisplatin (cis-diamindikloroplatinum [II]) adalah suatu kompleks metal

anorganik, ditemukan oleh Rosenberg dan kawan-kawan secara tidak

sengaja pada observasinya, di mana kompleks platinum metal

menghambat pembelahan dan merangsang pertumbuhan filamen E. col i.

Pelbagai obat yang mengandung analog platinum ini sudah disintesis.

Meskipun belum jelas mekanisme kerjanya, sisplatin bekerja analog

dengan alkilator. Dapat membunuh sel pada semua tahap siklus sel,

menghambat biosintesis DNA, mengikat DNA melalui pembentukan

interstrand cross-links. Tempat ikatan utama adalah N 7 guanin, tetapi

interaksi kovalen dengan adenin dan sitosin juga terjadi. Kompleks

platin um bers ifat sin ergistik den gan obat an tikanker te rt en tu. Se tel ah

pemb er ian IV, reaks i toksik utama adalah mual dan muntah. Si splat in

relatif kecil pengaruhnya pada sumsum tulang tetapi dapat

menimbulkan disfungsi ginjal yang nyata dan disfungsi saraf

pendengar pada kead aan tert entu. Hidrasi den gan in fus ga ram saja at au

bersam a den gan mani tol /diuret ik lain akan mengurangi ne frotoksisit as.


12/25

Sisplatin

Sisplatin mempunyai aktivitas utama terhadap kanker genitourinaria,

terutama testis, ovarium, dan kanker kandung kemih. Penggunaan

bersam a vinb las tin dan bl eomisin mer up akan perkembangan ke majuan

pent in g dal am men goba ti non semi nomatus te sti cular cancer. Suatu

analog platinum (carboplatin) yang efek toksisitas gastrointestinal dan

ginjal jauh lebih kecil tetapi dengan toksisitas mielosupresi merupakan

suatu pilihan lain dari sisplatin.

Dosis dan Toksisitas Obat Alkilator

Obat alkilator digunakan untuk pengobatan pelbagai kanker darah dan

tumor padat, yang biasanya bersama obat lain dalam bentuk

pengobatan kombinasi. Ha l in i dibicarakan pada tumor -tumor khusus .

Efek toksik penting yang sebenarnya terjadi pada dosis terapi dari obat

alkilator adalah depresi sumsum tulang dan yang berikutnya adalah

leukopenia dan trombositopenia. Infeksi hebat dan septisemia dapat

terjadi, dengan granulositopenia di bawah 600 PMNs/uL. Penurunan

trombosit di bawah 40.000/uL dapat menginduksi fenomena

perdarahan.

Efek hematopoetik dosis toksik dari obat alkilator diobati dengan cara

pemb er hent ian ob at . Transfusi sel darah me rah dan trombosit dan

antibiotik untuk mengatasi infeksi diberikan secukupnya sampai sel

sumsum tulang berkembang kembali.

Zat AlkilatorDosis Obat

TunggalToksisitas Akut

Toksisitas

Lambat

H3N Cl-

Pt2+

H3N Cl-


13/25

Cisplatin(Platinol)

20 mg/m2/hari IV

untuk 5 hari/50-70

mg/m2 sebagai

dosis tunggal tiap

3 minggu

Mual dan muntah

Disfungsi renal.

Disfungsi saraf

pe nd en ga ran .

(Katzung, 1998).

INDIKASI :

Digunakan sendiri atau dalam kombinasi (dengan antineoplastik lain,

pemb ed ah an at au ra diasi) dal am pen at alaksan aan : 1. Testikular

metastatik dan karsinoma ovarium, 2. Kanker kandung kemih tingkat

lanjut, 3. Kanker kepala dan leher, 4. Kanker servikal, 5. Kanker paru,

6. Tumor lain.

KERJA OBAT

~ Menghambat sintesis DNA dengan memproduksi hubungan silang

dengan rantai DNA induk (fase siklus sel nonspesifik). Efek

Terapeutik : ~ Kematian sel yang bereplikasi dengan cepat, terutama

sel-sel ganas.

FARMAKOKINETIK

Absorpsi : Diabsorpsi sempurna setelah pemberian IV.

Distribusi : Didistribusi secara luas. Terakumulasi selama berbulan-

bulan setelah pemberi an .

Metabolisme dan Ekskresi : Diekskresi terutama oleh ginjal.

Waktu Paruh : 30-100 jam.

KONTRAINDIKASI DAN PERHATIAN

Dikontraindikasikan pada : - Hipersensitivitas, - Kehamilan atau

laktasi.

Gunakan secara hati-hati pada : a) Kehilangan pendengaran, b)

Kerusakan ginjal (dianjurkan pengurangan dosis), c) Abnormalitas


14/25

elektrolit, d) Pasien-pasien dengan potensi kehamilan, e) Infeksi aktif,

f) Depresi sumsum tulang, g) Penyakit debilitasi kronik.

REAKSI MERUGIKAN DAN EFEK SAMPING*

SSP : KEJANG .

Mata dan THT : ototoksisitas, tinitus.

GI : mual berat, muntah, diare, hepatotoksisitas.

GU : nefrotoksisitas, infertilitas.

C dan E : hipomagnesemia, hipokalemia, hipokalsemia.

Hemat : anemia, leukopenia, trombositopenia.

Lokal : flebitis pada sisi penyuntikan IV.

Metab : hiperurisemia.

Neuro : neuropati perifer.

Lain-lain : reaksi anafilaktoid.

*Garis bawah mengindikasikan yang paling sering terjadi; HURUF

BESARmengindikasikan kejadian yang mengancam kehidupan.

INTERAKSI

Obat-obat : ~ Nefrotoksisitas dan ototoksisitas bertambah bila

digunakan bersama obat nefro- dan ototoksik (aminoglikosida,

diuretik loop), ~ Depresi sumsum tulang bertambah bila digunakan

bersam a agens antineoplastik lain atau terapi radiasi .

RUTE DAN DOSIS

IV (Dewasa) : 20 mg/m2 sehari selama 5 hari atau 50-70 mg/m2,diulang tiap 3-4 minggu dalam kombinasi dengan agens lain (sampai

100 mg/m2 tiap 4 minggu bila digunakan sebagai agens tunggal).

SEDIAAN

Injeksi : 10 mg, 50 mg, 100 mg vial.


15/25

WAKTU/PROFIL KERJA OBAT

(efek pada hitung darah)

AWITAN PUNCAK DURASI

IV Tidak diketahui 18-23 hari 39 hari

IMPLIKASI KEPERAWATAN

PENGKAJIAN

Pantau tekanan darah, nadi, pernapasan, dan suhu dengan seringselama pemberian. Beritahu dokter bila terjadi perubahan yang

bermak na .

Pantau asupan dan haluaran serta berat jenis dengan sering selamaterapi. Dokter harus segera diberitahu bila terjadi perbedaan. Untuk

menurunkan risiko nefrotoksisitas, haluaran urin minimal 100

ml/jam harus dipertahankan selama 4 jam sebelum memulai terapi

dan setidaknya 24 jam setelah pemberian.

Anjurkan pasien untuk minum 2000-3000 ml/hari gunameningkatkan ekskresi asam urat. Alopurinol dan alkalinisasi urin

dapat diintruksikan untuk membantu mencegah nefropati asam urat.

Kaji kepatenan sisi penyuntikan IV dengan sering selama terapi.Obat ini dapat menyebabkan iritasi berat dan nekrosis jaringan bila

terjadi ekstravasasi.

Mual dan muntah berat yang berkepanjangan dapat terjadi 1 jamsetelah terapi dan dapat berlangsung sampai 24 jam. Agens

antiemetik parenteral harus diberikan 30-45 menit sebelum terapi

dan secara rutin dalam 24 jam s ampai 24 jam berikutnya atau sesuai

indikasi. Pantau jumlah emesis dan beritahu dokter bila emesis

melebihi panduan untuk mencegah dehidrasi.

Kaji adanya demam, menggigil, sakit tenggorok, dan tanda-tandainfeksi. Beritahu dokter bila gejala tersebut muncul.


16/25

Pantau jumlah trombosit selama terapi. Kaji adanya perdarahan(perdarahan gusi, memar, petekia, guaiac feses, urin, dan emesis).

Hindari injeksi IM dan pengukuran suhu rektal. Tekan sisi

penyunt ikan vena sel ama 10 meni t.

Dapat terjadi anemia. Pantau adanya peningkatan keletihan, dispnea,dan hipotensi ortostatik.

Pantau adanya tanda-tanda anafilaksis (edema wajah, mengi,takikardia, hipotensi). Hentikan pengobatan dengan segera dan

beritah u dokter bi la tanda-tanda itu terj ad i. Epinefrin dan

perlengkapan res us itasi ha rus siap tersedi a.

Obat ini dapat menyebabkan ototoksisitas (terutama pada anak-anak)dan neurotoksisitas. Kaji pasien dengan sering untuk adanya pusing,

tinitus, kehilangan pendengaran, kehilangan koordinasi, rasa kebas

atau kesemutan pada ekstremitas. Gejala tersebut dapat menetap.

Segera beritahu dokter bila gejala tersebut muncul.

Pertimbangan Tes Lab : Pantau HSD sebelum dan secara rutinselama terapi. Nadir l eukopenia, trombositopenia, dan anemia terjadi

dalam 18-23 hari. Tunda dulu pemberian dosis berikutnya sampai

jumlah sel darah pu tih > 4000/mm 3 dan trombosis > 100.000/mm3.

Pantau fungsi hati dan ginjal sebelum dan secara periodik selamaterapi. Dapat menyebabkan nefrotoksisitas (peningkatan BUN dan

kreatinin, serta penurunan kadar kalsium, magnesium, fosfat, dan

kalium). Jangan memberikan dosis tambahan sampai BUN < 25

mg/100 ml dan kreatinin serum < 1,5 mg/100 ml. Dapat

menyebabkan peningkatan kadar asam urat. Hepatotoksisitas dapat

dimanifestasikan dengan peningkatan AST (SGOT), ALT (SGPT),

dan bilirubin.

DIAGNOSIS KEPERAWATAN POTENSIAL

Risiko tinggi infeksi (efek merugikan).Risiko tinggi cedera (efek samping).


17/25

Kurang pengetahuan sehubungan dengan program pengobatan(penyuluhan pasien/keluarga).

IMPLEMENTASI

Informasi Umum : Lakukan hidrasi pasien dengan sedikitnya 1-2liter cairan IV 8-12 jam sebelum memulai terapi sisplatin.

Jangan menggunakan jarum atau peralatan aluminium selamapersiapan at au pemberi an . Alumini um be reaksi dengan obat ini ,

membentuk endapan hitam atau cokelat, dan menyebabkan obat ini

menjadi tidak efektif.

Bubuk dalam vial yang belum dibuka harus disimpan dalam lemaripend ingin.

Larutan harus disiapkan dalam kabinet biologik. Gunakan sarungtangan, skort, dan masker selama berhubungan dengan obat ini.

Buang semua peralatan dalam wadah yan g dirancang khusus.

Infus Intermitten : Larutkan 10 mg vial dengan 10 ml air steriluntuk injeksi dan 50 mg vial dengan 50 ml. Stabil selama 2 jam bila

dilarutkan dengan air steril, selama 72 jam dengan air bakteriostatik.

Jangan menyimpannya dalam lemari pendingin, karena dapat

terbentuk kristal. Larutan harus jernih dan tidak berwarna; buang

bi la keruh at au mengandun g en dapan.

Dianjurkan untuk mengencerkan 2 liter dekstrosa 5 % dalam NaCl0,3 % atau 0,45 % yang mengandung manitol 37,5 g.

Kecepatan : Diinfuskan 6-8 jam. Infus Kontinu : Sudah diberikan sebagai infus kontinu selama 24

jam samp ai 5 ha ri den gan hasil be rk uran gn ya mu al dan munt ah .

Kompatibilitas spuit : - bleomisin, - siklofosfamid, - doksapram, -doksorubisin, - droperidol, - fluorouracil, - furosemid, - heparin, -

kalsium lukovorin, - metotreksat, - metoklopramid, - mitomisin, -

vinblastin, - vinkristin.


18/25

Kompatibilitas Y-site : - bleomisin, - siklofosfamid, -doksorubisin, - droperidol, - fludarabin, - fluorourasil, - furosemid, -

heparin, - kalsium leukovorin, - metotreksat, - metoklopramid, -

mitomisin, - ondansetron, - sargramostim, - vinblastin, - vinkristin.

Kompatibilitas Tambahan : - etoposid, - floksuridin, - hidroksizin,- kalsium leukovorin, - magnesium sulfat, - manitol, NaCl 0,9 %, -

D5/NaCl 0,9 %.

Inkompatibilitas Tambahan : - fluorourasil, - mesna, - natriumbika rbonat, - ti ot epa .

PENYULUHAN PASIEN/KELUARGA

o Instruksikan pasien untuk segera melaporkan adanya nyeri di sisipenyunt ikan .

o Instruksikan pasien untuk segera memberitahu dokter bila terjadidemam, sakit tenggorok, tanda-tanda infeksi, perdarahan gusi,

memar, petekie, darah dalam feses, urin, atau emesis; peningkatan

keletihan, dispnea, atau hipotensi ortostatik. Peringatkan pasien

untuk menghindari kerumunan dan orang-orang yang diketahui

menderita infeksi. Instruksikan pasien untuk menggunakan sikat gigi

lembut dan pencukur elektrik, serta menghindari jatuh. Peringatkan

pasien untuk tidak meminum minuman beralkohol atau ob at yang

mengandung aspirin atau ibuprofen, karena dapat mencetuskan

perda rahan lambung.

o Instruksikan pasien untuk segera melapor pada dokter bila terjadikebas atau kesemutan pada ekstremitas atau wajah, kesulitan

mendengar atau tinitus, pembengkakan yang tidak wajar, atau nyeri

sendi.

o Instruksikan pasien untuk tidak menerima vaksinasi apapun tanpanasehat dokter.

o Beritahu pasien perlunya kontrasepsi meskipun sisplatin dapatmenyebabkan infertilitas.


19/25

o Tekankan perlunya tes lab periodik untuk memantau adanya efeksamping.

EVALUASI

Efektivitas terapi ditunjukkan dengan : - Berkurangnya ukuran atau

penyebaran keganas an, - Terapi tidak bo le h dibe rikan lebih se ri ng da ri

setiap 3-4 minggu, dan hanya bila nilai labnya dalam parameter yang

dapat diterima dan pasien tidak memperlihatkan tanda-tanda

ototoksisitas atau efek merugikan serius lainnya (Peglin dan April,

2005).

CISPLATIN

Cisplatin merupakan salah satu obat antikanker golongan kompleks

platin um. Karena toksisitas ci splatin yang hebat , ka rboplat in

dikembangkan. Efektivitas terapi kedua obat sama tetapi

farmakokinetik, pola distribusi dan toksisitas tergantung dosis berbeda.

Cisplatin mempunyai sitotoksisitas sinergistik dengan radiasi dan obat

kemoterapi lain.

1. Mekanisme kerja : Mekanisme kerja sama dengan alkilator. Padalingkungan plasma yang tinggi klorida, cisplatin menetap sebagai

jen is ne tral , yang masuk sel dan terikat pada N 7 guanin DNA,

membentuk crosslink inter- dan intra- strand. Lesi sitotoksik yang

terjadi menghambat sintesis DNA dan RNA. Kedua obat juga

mengikat protein dan senyawa lain yang mengandung grup SH.

Sitotoksisitas dapat terjadi pada setiap tahap pengembangan siklus

sel, tetapi sel yang paling peka adalah fase G, dan S.

2. Resistensi : Sensitivitas pada alat-alat ini menurun jika selmeningkatkan kadar glutation atau mempercepat perbaikan DNA,

atau jika metionin dipacu (suatu protein kaya dengan gugus SH).


20/25

3. Penggunaan dalam terapi : Cisplatin banyak digunakan untukpengoba tan tumor pada t sepe rt i met astat is karsinoma te st is

dikombinasikan dengan vinblastin dan bleomisin, karsinoma

ovarium kombinasi dengan siklofosfamid, atau tunggal untuk

karsinoma kandung kemih. Karboplatin diberikan jika pasien tidak

dapat diberi cairan banyak seperti yang diperlukan untuk pengobatan

dengan cisplatin atau jika mengalami gangguan disfungsi gi njal atau

cenderung mengalami toksisitas saraf atau telinga.

4. Farmakokinetik : Cisplatin dan karboplatin diberikan IV dalamcairan garam; obat-obat ini dapat juga diberikan intraperitoneal

untuk kanker ovarium. Lebih dari 90 % cisplatin diikat oleh serum

prot ein. Kons en trasi te rt inggi di temukan dalam ha ti , ginjal , usus ,

sel-sel testis dan ovarium, tetapi sedikit yang dapat masuk ke dalam

cairan serebrospinal (CSS). Ginjal merupakan saluran ekskresi yang

utama.

5. Efek samping : Muntah yang hebat dan persisten terjadi 1 jamsetelah pemberian cisplatin dan dapat berlangsung sampai 5 hari.

Premedikasi dengan antiemetik biasanya dapat menolong. Toksisitas

terbatas yang paling sering adalah nefrotoksisitas yang tergantung

dosis, menyangkut tubulus renalis kontortus distal dan tubulus

renalis rektus. Keadaan ini diperburuk oleh hidrasi hebat dan

diuresis. Hipomagnesemia dan hipokalsemia biasanya terjadi

bersamaan; pent ing un tuk memp erbaiki kadar kalsium seb el um

koreksi kadar magnesium. Toksisitas lain termasuk ototoksik,

dengan kehilangan pendengaran dan tinitus, supresi sumsum tulang

ringan; beberapa neurotoksisitas ditandai oleh parestesi dan

hilangnya propriosepsi; reaksi hipersensitivitas mulai dari ruam

kulit sampai anafilaksis. Pasien yang mendapat aminoglikosida

bersamaan mempunyai ri siko yang lebih besar mendapatkan

nefrotoksisitas dan ototoksisitas. Berbeda dengan cisplatin,

karboplatin hanya menyebabkan mual dan muntah ringan dan tidak


21/25

nefro-neuro-ototoksik. Intoksikasi yang terbatas dosis adalah

mielosupresi (Mycek, 2001).

Cisplatin : Platamine RTU, Platinol

Senyawa-diaminodiklor ini dari platina (1979) bekerja sitostatis

dengan jalan penghambatan sintesis DNA dan RNA. Mirip dengan zat-

zat alkilasi, rantai-rantai DNA saling disambung dengan jembatan-

jembatan plat ina (cross-linking). Obat ini te ru tama digunak an pada

kanker testis dan ovarium yang sudah tersebar, biasanya dikombinasi

dengan bleomisin dan vinblastin/etoposida. Pada kanker ovarium,

dewasa ini kombinasi dari cisplatin + siklofosamida + paclitaxel

dianggap sebaga pilihan pertama. Begitu pula digunakan pada jenis

tumor-tumor lain, misalnya dari kepala dan leher, prostat dan kandung

kemih.

Efek samping yang sering terjadi adalah nausea dan muntah-muntah

hebat, juga dapat merusak fungsi ginjal dan telinga (nefro- dan

ototoksis). Oleh sebab itu, senyawa ini tidak dapat dikombinasi dengan

aminoglikosida.

Dosis : infus i.v. 50-200 mg/m2 setiap 3-4 minggu atau 15-20 mg/m2

selama 5 hari dengan istirahat 3-4 minggu (Tjay et al, 2008).

Platosin Combiphar/Pharmachemie

Combiphar /Pharmachemie

Antineoplastik, imunosupresan dan terapi paliatikantineoplastik

(cisplatin dbl, cisplatin ebewe, cisplatin kalbe, platinox).


22/25

Sisplatin 10 mg/ml; 50 mg/ml. Indikasi : karsinoma dengan metastatis

dari testis, ovarium atau kandung empedu. Tumor kepala dan leher

dengan/tanpa terapi kombinasi. Kerusakan fungsi ginjal, mielo supresi

berat, ke rusak an pendengaran, dep resi sumsum tul an g, hami l. Efek

Samping : Nefrotoksik, gangguan elektrolit, mual, muntah, ototoksik,

mielo supresi, lekositopenia, trombositopenia, anemia, neurotoksik.

Jarang : reaksi anafilatik. Perhatian : monitor fungsi ginjal, telinga,

hati, saraf, jumlah jenis darah selama terapi. Interaksi Obat :

meningkatkan toksisitas dari aminoglikosida, sefalotin, furosemid.

Dosis : Dewasa : 50-100 mg/m2 dosis tunggal iv atau 20 mg/m 2)

minimal 5 hari berturut-turut. Bisa diulang tiap 3-4 minggu. Kemasan

: 1 vial (Anonim, 2010).

Sub Kelas Terapi,

Nama Generik,

Sediaan/Kekuatan

dan Restriksi

Penggunaan

Peresepan

Maksimal

Nama DagangKode

Pabrik

Cisplatin

Infus i.v 100

mg/m2/hari

dosis tunggal

20 mg/m2/hari

5 hari berturut-

turut

1. Serb. inj. 10mg/vial

Platosin RTUS

Cisteen

Cisplatin

Comb

Kifa

Kalb

2. Serb. inj. 50mg/vial

Platosin RTUS

Cisteen

Cisplatin

Cisplatin

Comb

Kifa

Kalb

Pfiz


23/25

Sisplatin

_ 2, 3 9 _ 6,3 1 ,2 0, 28 0 ,0 7 0, 530 ,10 _ 2 jam: 3,4 1, 1 g/ mlc

7 jam: 1,00,4 g/mlc

aPenelitian-penelitian

awal mengukur platinum

total, bukan senyawa

induknya; nilai yang

dilaporkan di sini adalah

nilai senyawa induk pada

tujuh pasien kanker

ovarium (mean CLc r =

6627 ml/menit.

bSisplatin tidak berikatan

secara reversibel dengan

pr ote in pla sma . Mes kip un

demikian, platinum

membentuk kompleks

kuat dengan protein

pl as ma (90 %) .

cSetelah pemberian dosis intravena tunggal 100

mg/m2

dalam bentuk infus -2 atau -7 jam pada

pa sie n kank er ova rium.

Referensi : Reece, P.A., Stafford, I., Davy, M., and

Freeman, S. Disposition of unchanged cisplatin in

pa tie nt s wi th ov ar ia n ca nc er . Cl in. Pha rma co l. The r.,

1987, 42 : 320-325

Tabel Toksisitas Ekstramedulari Bahan Pengalkilasi Tunggal yang

Membatasi Dosis

Obat MTD,*mg/m2-Kali Peningkatan di

Atas Dosis Standar

Toksisitas

Organ Utama

Sisplatin 200 2,0 NP, ginjal

*Dosis maksimum yang dapat ditoleransi (maximum tolerated dose,

MTD; kumulatif) dalam protokol pengobatan. Singkatan: NP,

neuropati perifer


24/25


25/25

DAFTAR PUSTAKA

Anonim. 2000. Infor mator ium Obat Nasional Indonesia. Jakarta :

Depkes RI.

Anonim. 2010. Infor masi Sp es ial ite Obat Indonesia Vol. 46 -2011

s/d 2012. Jakarta : ISFI.

Anonim. 2013. Daftar Ob at PT ASKES (PERSERO) Edi si XXXII.

Jakarta : PT. ASKES (PERSERO).

Goodman dan Gilman. 2008. Goodman dan Gilman : Dasar

Farma kologi Terapi Ed is i 10 , Volume 2. Jakarta : EGC.

Goodman dan Gilman. 2011. Goodman dan Gilman : Manual

Farma kologi dan Ter ap i . Jakarta : EGC.

Katzung, Bertram G. 1998. Farmakolog i Dasar & Kl in ik Edi si VI.

Jakarta : EGC.

Mycek, Mary J et al. 2001. Farma kolog i Ulasan Bergambar Edi si

2. Jakarta : Widya Medika.

Peglin, Judith Hopfer dan April Hazard Vallerand. 2005. Ped oman

Obat untuk Perawat Edisi 4 . Jakarta : EGC.

Schmitz, Gery et al. 2009. Farmakolog i & Toks iko logi Edi si II I.

Jakarta : EGC.

Tjay, Drs. Tan Hoan et al. 2008. Obat-Obat Penting : Khasiat,

Penggunaan, dan Efek-Efek Sa mpingn ya Edi si VI. Jakarta : PT. Elex

Media Komputindo.

makalah sisplatin

Documents