makalah perindividualisme

7/26/2019 makalah perindividualisme

1/11

Gangguan Modulasi dalam Neurotransmisi GABA pada

Gangguan Kecemasan

Lau Pon Ying

Fakultas Kedokteran Universitas Kristen Krida Wacana

Abstrak

Bukti-bukti yang datang dari banyak cabang neurosains menunjukkan bahwa gangguan

kecemasan muncul dari disungsi dalam modulasi dari sirkuit otak yang mengatur tangga!an

emosional untuk rangsangan yang ber!otensi mengancam" Konse! gangguan kecemasan

sebagai regulasi gangguan emosional adalah berguna karena memungkinkan kecemasan

dijelaskan dalam model yang lebih umum dari arti-!enting menyim!ang dan juga karena ia

mengidentiikasi jalan untuk mengembangkan !sikologis# !erilaku# dan strategi armakologis

untuk !engobatan gangguan kecemasan" $irkuit ini melibatkan aktivitas bawah-atas dari

amigdala# mengindikasikan adanya rangsangan yang ber!otensi mengancam# dan mekanisme

kontrol atas ke bawah yang berasal dari korteks !rerontal# memberi tanda arti-!enting

rangsangan emosional" %emahami aktor-aktor yang mengontrol mekanisme kortikal da!at

membuka jalan untuk identiikasi strategi !erilaku kogniti yang lebih eekti untuk

mengelola gangguan kecemasan" $irkuit otak di amigdala di!erkirakan terdiri dari jaringan

!enghambatan system asam &-aminobutirik '()B)ergik* interneurons dan neurotransmiter

ini memainkan !eran kunci dalam modulasi tangga!an kecemasan dalam keadaan normal dan

!atologis" Kehadiran situs alosterik di rese!tor ()B)) memungkinkan tingkat inhibisi

neuron di amigdala untuk diatur dengan !resisi yang indah# dan situs-situs tersebut

meru!akan sasaran molekul dari kelas utama obat-obatan an+iolitik" Perubahan dalam situs

alosterik tingkat endogen modulator serta !erubahan dalam kom!osisi subunit rese!tor

()B))mungkin mewakili mekanisme dimana tingkat inhibisi sara adalah downregulated di

tingkat kecemasan !atologis" ,eurosteroids disintesis di otak dan bertindak sebagai alosterik

modulator rese!tor ()B))karena sintesis mereka sendiri diatur oleh stres dan rangsangan

an+iogenik# !enargetan sumbu rese!tor neurosteroid-()B)) meru!akan sasaran yang

menarik untuk modulasi kecemasan"

Kata kunci alosterik modulasi# amigdala# asam &-aminobutirik# neurosteroids

Abstract

Lines of evidence coming from many branches of neuroscience indicate that anxiety disorders

arise from a dysfunction in the modulation of brain circuits which regulate emotional

responses to potentially threatening stimuli. The concept of anxiety disorders as a

disturbance of emotional response regulation is a useful one as it allows anxiety to be

explained in terms of a more general model of aberrant salience and also because it

identifies avenues for developing psychological, behavioral, and pharmacological strategies

for the treatment of anxiety disorder. These circuits involve bottom-up activity from the

amygdala, indicating the presence of potentially threatening stimuli, and top-down controlmechanisms originating in the prefrontal cortex, signaling the emotional salience of stimuli.


2/11

Understanding the factors that control cortical mechanisms may open the way to

identification of more effective cognitive behavioral strategies for managing anxiety

disorders. The brain circuits in the amygdala are thought to comprise inhibitory networks of

-aminobutyric acid-ergic !"#"ergic$ interneurons and this neurotransmitter thus plays a

key role in the modulation of anxiety responses both in the normal and pathological state.

The presence of allosteric sites on the !"#""receptor allows the level of inhibition of

neurons in the amygdala to be regulated with ex%uisite precision, and these sites are the

molecular targets of the principal classes of anxiolytic drugs. &hanges in the levels of

endogenous modulators of these allosteric sites as well as changes in the subunit

composition of the !"#""receptor may represent mechanisms whereby the level of neuronal

inhibition is downregulated in pathological anxiety states. 'eurosteroids are synthesi(ed in

the brain and act as allosteric modulators of the !"#"" receptor. )ince their synthesis is

itself regulated by stress and by anxiogenic stimuli, targeting the neurosteroid-!"#""

receptor axis represents an attractive target for the modulation of anxiety.

*eywords+ allosteric modulation, amygdala, -aminobutyric acid, neurosteroids

Gangguan kecemasan: definisi, etiologi, dan klasifikasi

Kecemasan adalah keadaan emosi negati sering ditandai dengan !erasaan khawatir dan

ketakutan# dan disertai dengan maniestasi somatik# kogniti dan !erilaku tertentu"

Kecemasanadalah sinyal !eringatan. mem!eringatkan akan adanya bahaya yang akan terjadi

dan memungkinkan seseorang mengambil tindakan untuk mengatasi ancaman dan kecemasan

ini adalah res!on yang normal dan ada!ti" Kecemasan diangga! sebagai res!on normal

ketika kecemasan itu disebabkan oleh adanya ancaman yang diketahui" )!abila individumam!u mengatasi ancaman atau sumber tekanan 'stresor* ini# maka kecemasan akan hilang"

Kecemasan da!at dibedakan dari rasa takut karena meru!akan keadaan s!esiik kesadaran

dan ketakutan# sedangkan takut ditujukan !ada ancaman diidentiikasi tertentu"Kecemasan

adalah bagian dari re!ertoar !erilaku normal dan nilai sebagai mekanisme !ertahanan dalam

meningkatkan kesadaran dan res!onsi untuk berurusan dengan situasi yang baru" ,amun#

ketika itu berlebihan !arah atau sering atau muncul dalam konteks yang tidak !antas# itu

da!at mengganggu ungsi normal dan dengan demikian diangga! sebagai !atologis" Batas

antara /normal/ kecemasan dan kecemasan /!atologis/ ini tidak mudah untuk mendeinisikan

dan da!at bervariasi antara individu sebagai ungsi dari ciri-ciri ke!ribadian atau# khususnya#

sebagai ungsi dari a!a yang telah digambarkan sebagai /gaya rawan kecemasan kogniti"/ 0

1erda!at bebera!a teori yang mendasari kecemasan ditinjau dari kontribusi 2 ilmu# yaitu ilmu

!sikologi dan ilmu biologi"

0" 1eori !sikologis

a* 1eori !sikoanalitik

3einisi Freud# kecemasan di!andang sebagai hasil dari konlik !sikis antara keinginan

seksual atau agresi sadar dan ancaman sesuai dari realitas su!erego atau eksternal" 3alam

menangga!i sinyal ini# ego mengerahkan mekanisme !ertahanan untuk mencegah !ikiran dan!erasaan yang tidak da!at diterima dari muncul dalam kesadaran"


3/11

b* 1eori !erilaku

1eori-teori !erilaku atau belajar dari kecemasan mendalilkan bahwa kecemasan meru!akan

res!on terkondisi terhada! rangsangan lingkungan tertentu"

c* 1eori eksistensialKonse! utama teori eksistensial adalah bahwa orang-orang mengalami !erasaan hidu! di

alam semesta tan!a tujuan" Kecemasan meru!akan res!on mereka terhada! kekosongan yang

dirasakan dalam keberadaan dan makna"

2" 1eori biologi

a* 4tonom $istem sara

$istem sara otonom dari bebera!a !asien dengan gangguan kecemasan# terutama mereka

dengan gangguan !anik# menunjukkan nada sim!atik meningkat# berada!tasi !erlahan

terhada! rangsangan berulang# dan meres!on berlebihan terhada! rangsangan moderat"

b* ,eurotransmitter

1iga neurotransmitter utama yang terkait dengan kecemasan !ada basis studi hewan dan

tangga!an terhada! tera!i obat adalah nore!inerin ',5*# serotonin# dan aminobutyric acid

'()B)*"

c* 4tak-6maging $tudi

Berbagai studi !encitraan otak# ham!ir selalu dilakukan dengan gangguan kecemasan

tertentu# telah menghasilkan bebera!a kemungkinan mengarah !ada !emahaman gangguankecemasan" 3alam satu studi %76# cacat tertentu di lobus tem!oral kanan tercatat !ada

!asien dengan gangguan !anik"

d* Penelitian genetika

Penelitian genetik telah menghasilkan bukti kuat bahwa setidaknya bebera!a kom!onen

genetik berkontribusi terhada! !erkembangan gangguan kecemasan" Keturunan telah diakui

sebagai aktor !redis!osisi dalam !engembangan gangguan kecemasan" 8am!ir setengah dari

semua !asien dengan gangguan !anik memiliki setidaknya satu kerabat yang terkena dam!ak"

e* Pertimbangan neuroanatomi

Lokus seruleus dan !royek inti ra!he terutama ke sistem limbik dan korteks serebral" 3alam

kombinasi dengan data dari studi !encitraan otak# daerah ini telah menjadi okus dari banyak

hi!otesis tentang !embentukan substrat neuroanatomi dari gangguan kecemasan"

3iagnostik dan statistik %anual o %ental 3isorders# edisi keem!at '3$%-69*2 dan

diagnostik dan statistik %anual o %ental 3isorders edisi kelima '3$%-:*; # kriteria

diagnostik menyatakan bahwa kecemasan harus diangga! !atologis a!abila /kecemasan#

khawatir# atau gejala isik menyebabkan kesulitan klinis yang signiikan atau !enurunan

sosial# !ekerjaan# atau ungsi daerah lain yang !enting"/ 6ni berguna untuk membedakan

antara taha! kecemasan# yang adalah e!isodik dan ana# dan siat kecemasan# yang terus-


4/11

menerus dan mungkin mencerminkan ke!ribadian /rawan kecemasan/" $elain itu# gejala

kecemasan mungkin muncul dalam menangga!i !etunjuk lingkungan tertentu# se!erti obia#

atau as!esiik se!erti dalam gangguan kecemasan menyeluruh" $elain itu# taha! eks!resi

cemas berkembang dari waktu ke waktu sebagai !erilaku yang baru di!elajari atau strategi

kogniti baru diletakkan di tem!at# dan juga menangga!i !erubahan dalam konteks

lingkungan"0

Klasiikasi gangguan kecemasan yang diusulkan dalam 3$%-: menyusulkan tiga kategori

tingkat tinggi# yaitu gangguan kecemasan# gangguan obsesi-kom!ulsi dan terkait dan

gangguan terkait trauma dan stres" Kategori gangguan kecemasan baru termasuk gangguan

cemas menyeluruh# gangguan !anik# agora!hobia# obia# dan gangguan kecemasan sosial#

sedangkan kategori baru gangguan terkait trauma dan stres termasuk post traumatic stress

disorder T)$# gangguan stres akut dan gangguan !enyesuaian" Untuk bagian terbaik dari

:< tahun# gangguan kecemasan terutama di!erlakukan dengan ben=odia=e!in" %eski!un obat

ini secara umum ditoleransi dengan baik# mereka membawa bebera!a risiko ketergantungan

selama !enggunaan jangka !anjang dan memiliki eek sam!ing" $aat ini guidelines !raktekmerekomendasikan !enggunaan antide!resan# selective serotonin reuptake inhibitor ))/$

atau inhibitor reu!take serotonin-noradrenaline# sebagai !engobatan lini !ertama !ilihan

untuk gangguan kecemasan"> Penggunaan ben=odia=e!in sekarang disediakan untuk

!engobatan lini kedua atau untuk !enggunaan ajuvan jangka !endek dengan $$76 !ada awal

!engobatan untuk menutu!i masa jeda > ? @ minggu sebelum $$76 menjadi se!enuhnya

eekti" Berkaitan dengan nonarmakologi !engobatan gangguan kecemasan# tera!i !erilaku

kogniti adalah terbaik"0

(angguan kecemasan tertentu da!at dikelom!okkan kedalam

A $erangan !anik da!at mulai tiba-tiba dan menyebabkan kekhawatiran# rasa takut atauteror" )nda mungkin memiliki !erasaan bahwa mala!etaka akan datang# sesak na!as#

!al!itasi jantung atau nyeri dada" )nda mungkin merasa seolah-olah )nda sedang

tersedak# tertutu!i atau bahwa anda gila"C

A )gora!hobia adalah kecemasan tentang# atau u!aya menghindari# tem!at atau situasi

di mana )nda mungkin merasa ter!erangka! atau malu untuk !ergi jika )nda mulai

terserang !anik"

A Fobia s!esiik ditandai dengan kecemasan yang signiikan ketika )nda sedang terkena

objek tertentu atau situasi dan keinginan untuk menghindarinya" Pada bebera!a orang#

obia mem!rovokasi serangan !anik"

A Fobia sosial ini ditandai dengan kecemasan signiikan yang di!icu oleh !a!aranbebera!a jenis situasi sosial atau kinerja dan keinginan untuk menghindari mereka"

A (angguan 4bsesi-kom!ulsi '4D3* ini ditandai dengan terus-menerus# berulang#

gambar !ikiran atau im!uls atau keinginan tak tertahankan 'obsesi* untuk melakukan

tindakan irasional atau yang tam!aknya tan!a tujuan atau ritual 'kom!ulsi**"

(angguan ini sering beru!a !erilaku obsesi dan kom!ulsi"

A Post-traumatic stress disorder 'P1$3* ditandai oleh !erasaan bahwa )nda kembali

mengalami suatu !eristiwa yang sangat traumatis" 8al ini menyebabkan emosi yang

intens dan reaksi isik bersama dengan keinginan untuk menghindari a!a !un yang

mungkin mengingatkan )nda tentang !eristiwa tersebut"

A (angguan stres akut ditandai dengan gejala miri! dengan !ascatraumatic stressdisorder yang terjadi segera setelah !eristiwa yang sangat traumatis"


5/11

A (angguan kecemasan menyeluruh ditandai oleh kecemasan dan kekhawatiran

berlebihan tentang sesuatu hal yang besar atau kecil yang meneta! sedikitnya selama

enam bulan" Eenis gangguan kecemasan ini sering dimulai !ada usia dini" 6ni sering

terjadi bersamaan dengan gangguan kecemasan lain atau de!resi"

A (angguan kecemasan karena kondisi medis ditandai dengan menonjolnya gejala

kecemasan yang secara langsung disebabkan oleh masalah kesehatan isik"A (angguan kecemasan karena obat terlarang adalah gangguan kecemasan yang

ditandai dengan gejala menonjol dari kecemasan yang meru!akan akibat langsung

dari menyalahgunakan narkoba# minum obat atau terkena =at beracun"

A (angguan kecemasan !emisahan 'se!aration an+iety disorder* adalah gangguan masa

kanak-kanak ditandai dengan kecemasan yang berhubungan dengan !emisahan dari

orang tua atau orang lain yang memiliki !eran orangtua"

A (angguan kecemasan tidak s!esiik adalah istilah untuk kegelisahan menonjol atau

obia yang tidak memenuhi kriteria yang te!at untuk salah satu gangguan kecemasan

lain diatas teta!i cuku! signiikan mengganggu dan mengacaukan"

Sirkuit otak yang terlibat dalam kecemasan

Banyak daerah otak muncul untuk terlibat dalam !engakuan dan !eraturan rangsangan emosi

negati dan generasi kogniti# !erilaku atau tangga!an somatik terhada! rangsangan ini"

$truktur limbik muncul untuk menjadi !enting dalam regulasi emosi negati" $ecara khusus#

inti amigdala terletak rata-rata di lobus tem!oral tam!aknya memainkan !eran !enting"

$irkuit sara utama berkaitan kecemasan ditunjukkan dalam gambar 1"

Gambar 1 $irkuit neural dalam gangguan kecemasan"0

Pada manusia# bilateral lesi amigdala telah dikaitkan dengan deisit dalam mengenali eks!resi

wajah ketakutan dan emosi negati lain" $ebaliknya# stimulasi listrik struktur ini mengarah

!ada !erasaan takut dan cemas"0

)migdala terdiri dari bebera!a inti yang berbeda teta!i# untuk ke!entingan diskusi sirkuit

otak yang berkaitan dengan kecemasan# dua kelom!ok inti yang menarik# yaitu amigdala


6/11

basolateral kom!leks 'BL)* dan amigdala centromedial kom!leks# khususnya inti !usat

'De)*" BL) menerima kemasukan inormasi sinyal emosional yang ber!otensi negati dari

thalamus dan sensorik asosiasi korteks 'gambar 1*" BL) mengaktikan De) secara langsung

melalui rangsang jalur glutamatergik serta mengaktikan relay dari !enghambatan

!"#"ergic interneurons-neuron intercalated ? yang terletak antara BL) dan De)" De)

adalah jalur out!ut utama dari amigdala" Penghambatan neuron ()B)ergik !royek dari De)

ke hi!otalamus dan batang otak. aktivasi neuron-neuron ini mengarah !ada maniestasi

somatik dari kecemasan" Proyeksi ke inti basal forebrain lainnya se!erti daerah

ventrotegmental dan lokus ceruleus mungkin terlibat dalam dis!horia yang berkaitan dengan

kecemasan" $elain aktivasi De)# neuron dari BL) juga mengaktikan inti sel-sel berdekatan

stria terminalis# yang !royek untuk daerah yang sama se!erti De) dan !erannya juga sama"0

$elain dari !eran amigdala dalam regulasi kecemasan# area otak de!an se!erti korteks

cingulate anterior dan medial !rerontal corte+ 'PFD* juga memainkan !eranan !enting"

3aerah kortikal menerima dan mengirimkan !royeksi rangsang glutamatergik ke dan dari

BL)# dan diaktikan secara bersamaan dengan amigdala selama !resentasi dari stimuliemosional"0

%edial PFD mengatur !engalaman atau eks!resi kecemasan melalui modulasi aktivitas sara

dalam BL)# dengan daerah kortikal dorsal lainnya yang bertanggung jawab untuk sadar#

voluntar dalam !engendalian kecemasan dan daerah ventral lainnya yang bertanggung jawab

untuk im!lisit# kontrolsubconscious"0

$ekali lagi# !enelitian neuroimaging telah menunjukkan medial PFD menjadi hi!oakti dalam

gangguan kecemasan tertentu# terutama gangguan stress !asca trauma dan gangguan cemas

menyeluruh" Penelitian neuroimaging yang menunjukkan aktivasi korteks cingulate anterior

terkait dengan an+iolitik menangga!i !lasebo dalam mata !elajaran yang bereaksi terhada!isyarat bermuatan negati# tan!a !erubahan a!a!un dalam aktivasi amigdala" Kekuatan

aktivasi korteks cingulate anterior sangat berkorelasi dengan eek !lasebo" Plasebo

memahami bagaimana mekanisme kerja kortikal ? subkortikal dan bagaimana mereka da!at

dimanaatkan dalam mengembangkan intervensi yang lebih eekti untuk mengurangi

kecemasan"0

Peran GABA dalam amigdala

GABA

()B) meru!akan neurotransmitter yang memegang !eranan !enting dalam gejala-

gejala !ada gangguan jiwa" 8am!ir tia!-tia! area otak berisi neuron-neuron ()B)"

()B) 'gamma-aminobutyric acid$ memiliki eek inhibisi terhada! monoamin#

terutama !ada sistem mesokorteks dan mesolimbik"

Fungsi Utama adalah menurunkan arousal dan mengurangi agresi# kecemasan dan

akti dalam ungsi eksitasi"

(ejala 3eisit 6rritabilitas# 8ostilitas# 1ension and worry# )n+ietas# $ei=ure"

(ejala Berlebihan %engurangi rangsang selular# $edasi dan (angguan memori

,eurotransmisi ()B)ergik di amigdala ber!eran untuk modulasi tangga!an berhubungan

dengan kecemasan" 6nus ()B) atau ()B) rese!tor agonis ke amigdala mengurangi


7/11

ketakutan dan kecemasan !ada bebera!a s!esies hewan sementara inus ()B) antagonis

cenderung memiliki eek an+iogenik" Pada manusia# administrasi ben=odia=e!in melemahkan

aktivasi amigdala ketika adanya stimuli negati" ()B)ergik intercalated neuron yang terletak

se!enuhnya dalam amigdala mengatur aktivasi D5) oleh BL)" $elain itu# neuron-neuron ini

juga meru!akan target utama !royeksi rangsang glutamatergik dari PFD untuk amigdala dan

membuat banyak monosina!tik kontak antara berbagai kelom!ok neurons" ,euron-neuron

()B)ergik ini sebaiknya ditem!atkan untuk memainkan !eran dalam mem!ertahankan

inormasi yang berhubungan dengan kecemasan dalam amigdala"0

Neurotransmiter terlibat dalam modulasi kecemasan

5ks!resi kegelisahan melibatkan aktivitas yang terkoordinasi berbagai jalur otak yang

melibatkan neurotransmitter yang berbeda# semuanya berinteraksi dan dimodulasi oleh lokal

dan distant sina!tik relay" Peran inhibisi neurotransmitter ()B) telah lama diangga! sebagai

!usat regulasi kecemasan dan sistem neurotransmiter ini adalah target ben=odia=e!in danobat-obatan terkait yang digunakan untuk mengobati kecemasan disorders" 8arus teta! diakui

bahwa ()B) tidak hanya neurotransmiter yang !enting dalam modulasi dari tangga!an

kecemasan dalam amigdala# dan banyak neurotransmiter lainnya telah terlibat# termasuk

serotonin# o!ioid !e!tida# endocannabinoids# neuro!e!tida Y# oksitosin# dan corticotropin-

releasing hormone">

GABA, reseptor GABA dan struktur GABA

$ebuah !eran dari ()B) !ada gangguan cemas adalah sebagian besar didukung olehkeeektian dari ben=odia=e!ines# yang meningkatkan aktivitas dari ()B) !ada rese!tor

()B) ti!e ) '()B))*# dalam !enanganan dari bebera!a bentuk gangguan cemas"

Walau!un ben=odia=e!ines !otensi-rendah adalah !aling eekti untuk gejala

gangguan cemas !ada umumnya# !otensi-tinggi ben=odia=e!ines# se!erti al!ra=olam

'ana+*# dan clona=e!am adalah eekti dalam !enanganan dari gangguan !anik" Penelitian

!ada !rimata telah ditemukan bahwa susunan sara otonom mem!erlihatkan gejala

gangguan cemas yang diinduksi ketika satu ben=odia=e!ine invers agonist# asam G-

carboline-;-carbo+ylic 'BDD5* dikelola" BDD5 juga da!at menyebabkan kecemasan"

)ntagonis ben=odia=e!ine# luma=enil '7oma=icon*# menyebabkan serangan !anik yang

sering !ada !asien dengan gangguan !anik" 3ata ini telah memim!in !eneliti untuk

memberikan hi!otesa bahwa bebera!a !asien dengan gangguan cemas mem!unyai ungsiabnormal dari rese!tor ()B))mereka# walau!un hubungan ini sudah tidak di!erlihatkan

secara langsung"0

()B) adalah inhibisi neurotransmitter utama dalam sistem sara !usat 'D,$* dan

di!erkirakan bahwa setidaknya satu-se!ertiga dari semua neuron D,$ memanaatkan ()B)

sebagai neurotransmitter" 6nhibisi ()B)ergik !enting untuk menjaga keseimbangan antara

eksitasi sara dan inhibisi# mengontrol secara ketat tem!oral dan s!asial dari sinyal

transsina!tik# modulasi tem!oral dalam eksitibiltas neuron# dan untuk menjaga oskilasi

kegiatan/pacemaker/ di banyak daerah otak" Kebanyakan neuron ()B) adalah

interneurons# yang mengontrol eksitibiltas sirkuit lokal dalam wilayah otak tertentu#

meski!un bebera!a jalur utama !royeksi ? terutama timbul di korteks dan thalamus adalah()B)ergik"0


8/11

6nhibisi neuronal oleh ()B) di!erantarai oleh dua jenis rese!tor ()B)" 6onotro!ik rese!tor

()B)) adalah saluran klorida ligan-gated yang fast-acting bertanggung jawab untuk

mem!erce!at inhibisi# sementara metabotro!ik rese!tor ()B)Byang digabungkan secara

tidak langsung melalui (-!rotein ke saluran kalsium atau kalium untuk menghasilkan res!ons

!enghambatan yang berke!anjangan" Peran dalam ungsi neurologis dan !sikologis teta!

buruk# meski!un baclofenmemiliki siat myorelaxantyang kuat dan telah diusulkan untuk

menjadi berguna dalam !engobatan alkohol de!endent"0

)ktivasi rese!tor ()B)) !enyebab langsung dan !eningkatan dalam aliran klorida di

membran sel# yang menjadikan neuron mam!u meningkatkan !otensi tindakan dan mengarah

ke /!hasic/ !enghambatan neuron" $elain itu# konsentrasi rendah 'submicromolar* ()B) di

ruang ekstraseluler terus-menerus da!at mengaktikan rese!tor ()B))ekstrasina!tik untuk

menghasilkan taha! !enghambatan /tonic/# dimana neuron akan diangga! kurang res!onsi

terhada! rangsang stimuli"0

Struktur dan fungsi reseptor GABAA

7ese!tor ()B)) adalah hetero-oligomer terdiri dari lima subunit !rotein yang melewati

membran sara" %ereka membentuk silinder dengan sumbu !anjang 00 nm dan diameter H

nm" )ktivasi rese!tor ()B) menyebabkan !erubahan subunit !rotein yang mengarah !ada

!enci!taan sementara dari !ori-!ori se!anjang sumbu silinder melalui ion klorida yang da!at

mengalir dari satu sisi membran ke lain" $ubunit !rotein yang membuat rese!tor ()B) )

da!at dikelom!okkan ke dalam gru! yang berbeda berdasarkan urutan asam amino mereka#

setia! gru! yang terdiri dari sejumlah varian yang terbatas# berbeda dari satu sama lain dalam

jumlah amino acids yang terbatas" %ayoritas rese!tor ()B))dalam $$P terdiri dari dua I

bagian# dua bagian G dan & subunit" Kelom!ok lain meli!uti J# # dan subunit # yang

menggantikan subunit & !ada jenis sel tertentu# M subunit# yang bisa menggantikan G subunit#

dan subunit N# dinyatakan dominan dalam retina# yang membentuk homo-oligomericrese!tor

()B))"0

$ubunit I memberikan ke!ekaan terhada! rese!tor ()B) dan juga menentukan kekhususan

armakologis terhada! sejumlah modulator alosterik# terutama ben=odia=e!in" ()B)

mengikat antara subunit I dan G. karena ada dua !asang subunit I dan G !ada rese!tor

masing-masing# dua molekul ()B) mengikat rese!tor masing-masing# dan dengan demikian

memungkinkan coo!erativity !ositi dalam aktivasi konduktansi klorida# menyam!aikan

res!ons dengan sensitivitas tinggi 'gambar *" Ben=odia=e!in dan obat-obatan yang terkaitmengikat antara subunit I dan dan !engikatan mereka meningkatkan !robabilitas saluran

membuka dalam menangga!i ()B)" %elalui mekanisme# ben=odia=e!in memasilitasi

inhibisi ()B)ergik" )initas ben=odia=e!in untuk rese!tor ()B)) ditentukan oleh siat

subunit I dan dan karena rese!tor ()B)) di berbagai daerah otak memiliki struktur

subunit berbeda# ke!ekaan terhada! modulator alosterik bervariasi"0

Perbedaan subunit I juga menunjukkan !ola eks!resi s!esiik dalam $$P# dengan sirkuit sara

ungsional berbeda mengeks!resikan rese!tor ()B)) khusus kom!osisi I subunit"

3ierensiasi ini diamati antara daerah otak# antara kom!artemen subselular yang berbeda

'misalnya# !resina!s versus !ostsina!tik# somatik versus dendritik*"0


9/11

Banyak u!aya telah mengabdikan untuk menyesuaikan selektivitas molekul rese!tor ini

menargetkan untuk mengembangkan obat yang lebih eekti atau untuk menghindari eek

sam!ing yang tidak diinginkan se!erti sedasi atau ketergantungan" 3alam hal ini# telah

diusulkan# misalnya# bahwa kekhususan relati !ada I0 rese!tor ()B)) dari =ol!idem

menjelaskan relati kurangnya eek myorela+ant" 8ewan !ercobaan menggunakan

!engha!usan gen target dan !engenalan titik mutasi-mutasi !ada gen rese!tor ()B)) telah

menunjukkan rese!tor ()B)) yang mengandung I2 subunit sangat relevan untuk

maniestasi dari kecemasan" $elain yang mengandung rese!tor I2()B))adalah !redominan

subti!e rese!tor ()B))di De)"0

Gambar 6soorm rese!tor ()B))"0

Modulasi reseptor GABAAole! neurosteroids

,euroakti steroid memainkan !eran !enting sebagai modulator endogen dalam ungsi sara

dan !roses !erilaku# dan bahwa !erubahan konsentrasi endogen neuroakti steroid da!at

berkontribusi !atoisiologi gangguan kecemasan" ,eurosteroids da!at memodiikasi

eksitibitas sara melalui interaksi dengan rese!tor ()B))# serta subti!e '-methyl--

aspartate dari rangsang rese!tor asam amino 'glutamat*" $teroid tertentu da!at bertindak

sebagai !ositi alosterik modulator rese!tor ()B))# serta langsung mengaktikan rece!tor"

3engan mengikat di antara subunit I dan G dekat saluran ion klorida# mereka mengaktikan

rese!tor# memungkinkan ion klorida untuk melintasi !ori-!ori" $teroid yang berbeda

memiliki aktivasi langsung dan tidak langsung eek asilitator yang berbeda"

0

$itus steroid da!at diakui oleh steroid yang dikeluarkan oleh kelenjar adrenal# dengan steroid

lokal disintesis dalam $$P" )la+olone# yang digunakan sebagai anestesi dalam kedokteran

hewan# adalah contoh dari kelas kedua" $elain itu# steroid adrenal tertentu da!at dikonversi ke

turunan neuroakti dalam $$P" %isalnya !rogesteron itu sendiri yang tidak akti di rese!tor

()B))dikonversi menjadi ;I neuroakti# :I-tetrahydro!rogesterone"0

Peran rese!tor ()B) !ada kecemasan# sistem modulator terdiri dari neurosteroids yang

di!roduksi secara lokal karena sintesis dalam sel glial yang diregulasi oleh stress" 3engan

demikian mewakili sistem modulator intrinsik yang !otensial untuk menyem!urnakan

inhibisi dalam $$P dalam menangga!i stimuli an+iogenik" Dontoh neurosteroids termasukallopregnanolone dan 01 , 21-tetrahydrodeoxycorticosterone# meski!un adrenal steroid


10/11

se!erti 385)$ dan dehydroe!iandrosterone juga di!roduksi dalam $$P" 6a disintesis oleh

en=im sitokrom P>:< dalam oligodendrosit# astrosit# dan mungkin di neurons"

)llo!regnanolone meru!akan alosterik modulator !ositi rese!tor ()B)) yang !oten# yang

memungkinkan untuk memasilitasi dan menyem!urnakan aktivitas ()B) di rese!tor"

%enariknya# sintesis neurosteroids dalam $$P da!at diregulasi oleh $$76# menyediakan

!erhubungan antara !engobatan untuk gangguan kecemasan dan sistem ()B)ergik"0

$intesis ()B))neurosteroids dimodulasi oleh stres# oleh !erubahan dalam siklus estrous#

oleh kehamilan# dan oleh alkohol" Perubahan dalam tingkat neurosteroid dan !erubahan

berikutnya dalam ke!ekaan rese!tor ()B))telah terlibat dalam !engembangan gangguan

!ramenstruasi disorik" $tudi menyelidiki konsentrasi neurosteroids !ada !asien dengan

gangguan kecemasan# walau!un hasilnya tidak selalu konsisten" $ebagai contoh# konsentrasi

serum 385)$ lebih rendah !ada !asien dengan gangguan cemas menyeluruh dan obia

sosial# sedangkan konsentrasi !rogesteron meningkat !ada !asien dengan gangguan !anik":

Pada manusia# administrasi !rogesteron mem!roduksi eek obat !enenang ? an+iolitik"

,eurosteroids dengan demikian mewakili target yang menarik bagi !engembangan baru obat-

obatan" ,euroakti steroid kurang !otensi dalam !enyalahgunaan dari!ada ben=odia=e!in"

,eurosteroids sendiri bukan !ara calon yang ideal ? !ertama karena mereka secara ekstensi

dimetabolisme baik di !erier dan dalam $$P# dan kedua karena risiko yang tidak diinginkan

dalam eek sam!ing endokrin di !erier" 3alam studi# !engobatan dengan !regnenolone

selama > minggu tidak memiliki eek signiikan !ada suasana hati# memori# kualitas tidur#

atau subjekti kesejahteraan volunteers":

"tifo#ine pada reseptor GABAAdan neurosteroids

Pada rese!tor ()B)) sendiri# etio+ine adalah modulator alosterik !ositi yang

meningkatkan aliran klorida dalam menangga!i ()B)" 5tio+ine muncul untuk mengikat ke

sebuah situs !ada rese!tor ()B))berbeda dari mengikat situs untuk ben=odia=e!in dan

neurosteroids" $tudi baru menggunakan rese!tor ()B)) rekombinan dengan kom!osisi

subunit yang dikenal telah mengidentiikasi subunit G rese!tor !enting untuk tindakan

etio+ine" Penggunaan homomerik rese!tor ()B))yang mengandung G subunit# etio+ine

mengurangi luks klorida secara s!ontan melalui saluran ion rese!tor ini" Penggunaan

heteromerik rese!tor yang mengandung I dan G subunit atau G dan & subunit# etio+ine secara

konsisten ditingkatkan arus klorida yang ditimbulkan oleh ()B)# menyarankan bahwa

subunit G rese!tor di!erlukan dan cuku! eek !ositi alosterik !ada etio+ine" 5tio+inemelemahkan nyeri neuro!atik dan bahwa eek analgesik ini diblokir oleh :I reduktase

inhibitor inasteride" 5tio+ine mungkin memiliki mekanisme aksi yang inde!enden dari

()B) lainnya# misalnya# mekanisme berkaitan dengan aktor neurotro!hic (3,F":

Kesimpulan

(angguan kecemasan muncul bukan dari cacat tertanam di dalam otak teta!i agak dari

disungsi dalam modulasi dari sirkuit otak yang mengatur res!on emosional terhada!

rangsangan yang ber!otensi mengancam" Ketidakseimbangan antara aktivitas bawah-atasterlalu akti dari amigdala# mengindikasikan adanya rangsangan yang ber!otensi mengancam#


11/11

dan mekanisme disungsi kontrol atas ke bawah berasal dari PFD" 3ari !ers!ekti

neuro!hysiological# hal ini sekarang diakui bahwa sirkuit sara terlibat dalam kecemasan

terdiri dari jaringan !enghambatan terutama ()B)ergik interneurons" Kehadiran situs

alosterik di rese!tor ()B))memungkinkan tingkat inhibisi neuron diatur dengan !resisi"

$itus alosterik adalah target molekuler untuk antikonvulsan# an+iolitik dan obat-obatan obat

!enenang-hi!notis# termasuk ben=odia=e!in# barbiturat# neurosteroids# kelas tertentu anestesi

umum# dan alkohol" $elain itu# !erubahan dalam tingkat endogen modulator situs alosterik#

khususnya neurosteroids# serta !erubahan dalam kom!osisi subunit rese!tor ()B))

mungkin mewakili mekanisme dimana tingkat inhibisi sara adalah downregulated di taha!

kecemasan !atologis" %olekul se!erti etio+ine# yang mengatur sintesis neurosteroid serta

berinteraksi dengan rese!tor ()B)) itu sendiri# adalah ke!entingan tertentu sebagai agen

modulator yang da!at me-reset ke!ekaan regulator sirkuit interneuronal dalam amigdala"

$aftar Pusaka

0" Phili!!e ,uss" 0O Eanuary 2

makalah perindividualisme

Documents