MAKALAH PENYAMPAIAN OBAT TERKONTROL ORAL FORMULATION AND DEVELOPMENT OF TINIDAZOLE MICROSPHERES FOR COLON TARGETED DRUG DELIVERY SYSTEM

Diterjemahkan oleh :

Kiki Rizki Andani Nst

121501021

Karina Adirra Islami Affan

121501064

Ismita Sari

121501068

Noviana Pratiwi Ginting

121501076

Riza Umayah

121501081

Ayu Haryani Putri Sarlita

121501085

FAKULTAS FARMASI

UNIVERSITAS SUMATERA UTARAMEDAN

2014Formulasi Dan Pengembangan Tinidazol Mikrosfer Untuk Sistem Penyampaian Obat Yang Ditargetkan Pada Kolon

Abstrak

Tujuan dari penelitian ini adalah untuk merumuskan dan mengoptimalkan tinidazol mikrosfer yang ditargetkan pada kolon. Untuk mencapai tujuan ini sembilan formulasi mikrosfer yang dibuat dengan emulsi metode penguapan pelarut menggunakan Eudragit polimer. A 32 faktorial desain digunakan dalam merumuskan mikrosfer dengan konsentrasi surfaktan A) dan kecepatan pengadukan (B) sebagai variabel independen. Persen pelepasan obat dianggap sebagai variabel dependen. Pengaruh konsentrasi polimer-obat, konsentrasi surfaktan, agen silang dan kecepatan pengadukan dievaluasi sehubungan dengan efisiensi penjeratan, ukuran partikel, karakteristik permukaan, sifat micromeritic, studi DSC dan dalam studi pelepasan obat secara in vitro. Ukuran partikel dan efisiensi penjeratan yang bervariasi didapat dengan mengubah berbagai parameter formulasi seperti konsentrasi surfaktan dan kecepatan pengadukan studi dll. Studi IR dikonfirmasi oleh kompatibilitas polimer-obat dan scanning electron mikroskop yang menunjukkan bahwa mikrosfer memiliki permukaan kasar dan berpori karena timbul sebagai penguapan pelarut selama proses tersebut. Profil pelepasan tinidazol dari Eudragit mikrosfer tergantung pH. Dalam media asam, tingkat pelepasan adalah jauh lebih lambat; Namun, obat ini dirilis cepat pada pH 7.4. Hal ini disimpulkan dari percobaan ini bahwa Eudragit mikrosfer menjanjikan sebagai pembawa untuk kolon yang ditargetkan pada penyampaian tinidazol.1. Pendahuluan

Pemberian obat untuk usus besar yang bermanfaat untuk pemberian oral protein dan obat peptida terdegradasi oleh pencernaan enzim dari lambung dan usus kecil dan untuk pengiriman molekul rendah compounds.1 berat Pengiriman zat obat untuk usus besar dapat meningkatkan sistemik bioavailabilitas ke tingkat yang tidak layak oleh dimodifikasi pemberian obat oral. Hal ini dapat meningkatkan efektivitas terapi obat atau membuka kemungkinan untuk beralih ke mulut bukannya parenteral administration.2 Target obat pengiriman ke dalam usus besar sangat diinginkan untuk pengobatan lokal dari berbagai penyakit usus seperti ulcerative colitis, Penyakit sirosis, amebiasis, kanker kolon dan lokal pengobatan patologi kolon dan pengiriman sistemik protein dan peptida obat. Rute ini juga dapat berguna dalam pengobatan penyakit rentan terhadap ritme diurnal seperti asma,arthritis,dll.3 Ada beberapa pendekatan yang digunakan dalam mencapai penargetan kolon termasuk penggunaan pH-sensitif polimer, formulasi tergantung waktu, adanya peruraian penyalut oleh bakteri, biodegradable polimer matriks dan hidrogel dan prodrug.4 Mikrosfer telah memainkan peran penting dalam pengendalian pengembangan dan atau sistem pengiriman obat yang berkelanjutan. Mikrosfer memiliki kepentingan tertentu dari sudut pandang farmasi yang memberikan kemungkinan untuk sistem penyampaian pelepasan obat secara perlahan-lahan dan terkontrol.5 Beberapa obat yang mengandung mikrosfer menggunakan seri Eudragit polimer sebagai bahan encapsulating.6 Eudragits adalah polimer berdasarkan acrylic dan asam metakrilat cocok untuk digunakan dalam oral sistem pengiriman obat. Polimer ini tersedia dalam berbagai kelas memiliki berbagai sifat fisikokimia .

Tujuan dari penelitian ini adalah untuk merumuskan dan mengembangkan usus ditargetkan sistem pengiriman obat mikrosfer tinidazol dengan menggunakan Eudragit L 100 dan Eudragit S 100 sebagai pHsensitive sebuah polimer. Dengan langsung menargetkan obat untuk usus, yang konsentrasi maksimum mencapai obat dan meningkatkan waktu tinggal obat dalam usus dengan pasien membaik kepatuhan, efek samping yang lebih rendah dan pemberian obat yang ideal sistem.2. Bahan dan Metode

2.1. Bahan

Tinidazol diterima sebagai sampel hadiah dari Meditab spesialisasi Pvt. Ltd, Daman, India. Eudragit L 100 dan S 100 yang Evonik India Pvt. Ltd, Mumbai, India, dan semua pelarut dan reagen lain yang digunakan adalah laboratorium terbaik reagen (LR) grade.

2.2. Metode

2.2.1. Persiapan tinidazol microspheres7 Tinidazol mikrosfer disusun oleh emulsifikasi metode penguapan pelarut. Akurat ditimbang EL 100 dan ES 100 in 1: 2 rasio dilarutkan dalam etanol dan aseton dalam 1: 2 rasio untuk membentuk larutan polimer homogen. Tinidazol ditambahkan ke dalam larutan polimer dan dicampur secara menyeluruh. Plasticizer (dibutil ftalat 50% b / v) ditambahkan ke atas solusi. Fase organik di atas perlahan-lahan dituangkan pada 30? C ke parafin cair (15 ml) mengandung rentang 80 berbeda konsentrasi dengan kecepatan pengadukan pada rpm yang berbeda untuk membentuk emulsi halus. Setelah itu, diizinkan untuk mencapai kamar suhu dan pengadukan dilanjutkan sampai sisa aseton dan etanol menguap dan berdinding halus, kaku dan diskrit mikrosfer dibentuk. Mikrosfer dikumpulkan dengan dekantasi dan produk dicuci dengan petroleum eter (40e60? C), tiga kali dan dikeringkan pada suhu kamar selama 3 jam. Mikrosfer kemudian disimpan dalam desikator lebih menyatu kalsium klorida untuk digunakan lebih lanjut. Sembilan batch yang dilakukan dengan optimasi (Tabel 1 dan 2).

2.3 Evaluasi

2.3.1. Studi Interaksi polimer-obat (FTIR)Spektroskopi FTIR dilakukan pada Transformasi Fourier spektrofotometer inframerah (IR Affinity-1, Shimadzu, Jepang).

2.3.2. Partikel ukuran analysis8 Analisis ukuran partikel digunakan untuk menemukan ukuran partikel mikrosfer. Ukuran partikel studi analisis dilakukan dengan menggunakan Malvern, ZS-90 Analisa ukuran partikel. 2.3.3. Persentase Hasil9Mikrosfer siap dikumpulkan dan ditimbang. Berat aktual mikrosfer yang diperoleh dibagi dengan total jumlah semua materi yang digunakan untuk penyusunan mikrosfer (persamaan): % Hasil = Berat bahan/Total berat eksipien dan obat x 100.

2.3.4. Morfologi permukaan (SEM) 8 Pemindaian mikroskop elektron telah digunakan untuk menentukan morfologi permukaan dan tekstur. Studi SEM dilakukan dengan menggunakan JEOL Model JSM-6390LV mikroskop. 2.3.5. Sifat Micromeritic mikrosfer Sifat aliran mikrosfer diselidiki oleh menentukan sudut istirahat, berat isi, kepadatan disadap, Carr dan rasio Hausner ini. Sudut istirahat ditentukan dengan metode corong berbasis fixed. Massal dan mengetuk kepadatan diukur dalam 10 mL gelas ukur. Silinder disadap dari ketinggian 2 inci sampai konstan Volume diperoleh. Volume yang ditempati oleh sampel

setelah menekan direkam dan bulk density, kepadatan disadap, Indeks Carr dan rasio Hausner ini dihitung. 2.3.6. Efisiensi Jebakan8Mikrosfer yang mengandung setara dengan 10 mg obat diperbolehkan untuk menyeimbangkan dalam 100 mL dapar fosfat pH 7.4 untuk 24 jam. Larutan disaring menggunakan kertas saring Whatman (44). Solusi yang dihasilkan dianalisis menggunakan spektrofotometri UV Metode di 318 nm dalam tempat kosong yang disiapkan dari mikrosfer yang mengandung semua bahan kecuali obat. % jeratan obat = jumlah konsentrasi obat/ konsentrasi obat teoritis x 100

2.3.7. Differential scanning kolorimetri (DSC) 10 Studi DSC dilakukan dengan menggunakan METTLER DSC Swiss dengan analisa termal. akurat ditimbang sampel (sekitar 5 mg) ditempatkan dalam panci aluminium disegel, sebelum pemanasan di bawah aliran nitrogen (20 mL / menit) pada pemindaian sebuah tingkat 200 C per menit 40-300 C. Aluminium kosong digunakan sebagai referensi. Thermograms DSC murni zat, campuran fisik dan mikropartikel obat dicatat.

2.3.8.Studi Pelepasan Obat secara Invitro,11 Dalam studi in vitro rilis mikrosfer dilakukan di pH media perkembangan pada 37o C 0,5o C. Pembubaran obat uji mikrosfer dilakukan dengan metode dayung (USP alat disolusi tipe II, Electrolab Limited, India). Mikrosfer setara dengan 100 mg ditimbang secara akurat dan dimasukkan ke dalam kain muslin dan diikat ini untuk mendayung di atas permukaan 900 ml medium disolusi. Konten diputar di 100 rpm. PH medium disolusi terus 1.2 2 jam menggunakan 0,1 N HCl. Setelah 2 jam, pH pembubaran media disesuaikan menjadi 7.4 dengan 0,1 N NaOH dan dipertahankan hingga 8 jam. Sampel ditarik dari pembubaran media pada berbagai interval waktu menggunakan pipet. Tingkat pelepasan obat dianalisi menggunakan spektrofotometer UV (JASCO, Ahmadabad, India).2.3.9. Desain statistik 12,13 Ahli Desain perangkat lunak (Desain Expert trial version 8.0.7.1; Negara- Inc, Minneapolis, MN, USA) digunakan. Sebuah dua faktor tiga tingkat rancangan faktorial lengkap digunakan untuk studi sistemik kombinasi polimer. Model Polinomial termasuk interaksi dan kuadrat istilah yang dihasilkan untuk seluruh yang variabel respon dengan menggunakan analisis regresi linier berganda (MLRA) pendekatan. Bentuk umum dari model MLRA adalah direpresentasikan dalam persamaan :

Y = bo + b1X1 + b2X2 + B12X1X2

Dimana Y adalah variabel dependen; B0 adalah aritmetik rata-rata semua hasil kuantitatif dari sembilan berjalan. b1, b2, b12 adalah koefisien estimasi dihitung dari diamati nilai respon eksperimental Y dan X1 dan X2 adalah sebagai kode tingkat variabel independen. Istilah interaksi (X1X2) menunjukkan bagaimana nilai-nilai respon berubah ketika dua faktor secara bersamaan berubah. Tabel 1 merangkum terjemahan dari tingkat kode ke unit percobaan yang digunakan dalam penelitian dan Tabel 2

merangkum berjalan percobaan yang digunakan. Dalam studi faktorial ini desain berdasarkan metode permukaan respon diadopsi untuk mengoptimalkan faktor yang efektif untuk pelepasan obat dari mikrosfer. Analisis varians (ANOVA) dan semua analisis statistik juga dilakukan dengan menggunakan perangkat lunak. Perhitungan efek dilakukan. Dampak signifikan akan merupakan model. The F-nilai kemudian dihitung dengan membandingkan varians pengobatan dengan varians error. beberapa di korelasi co-efisien dihitung yang merupakan ukuran jumlah variasi mean, yang menjelaskan oleh model. Efek utama dan interaksi diplot dan hasil diinterpretasikan. Semua asumsi yang mendasari ANOVA diperiksa. Untuk keperluan statistik, asumsi dibuat bahwa residual terdistribusi normal dan independen dengan varians konstan.3. Hasil dan PembahasanMikrosfer Eudragit dari Tinidazole yang baik disiapkan dalam bentuk emulsi dengan teknik penguapan pelarut. Hasil dapat dilihat pada Tabel 3 yang mengindikasikan bahwa konsentrasi optimum surfaktan (1% w/v) dan kecepatan pengadukan (2500 rpm) menunjukkan persen entrapment efficiency yang lebih tinggi selama pengubahan kecepatan pada pengadukan sampai rentang optimum dan pengubahan konsentrasi surfaktan sampai rentang optimum entrapment efficiency (Tabel 4). Persentase hasil dari semua formulasi mikrosfer ditemukan pada rentang 68,6%-77,5%. Mikrosfer digambarkan

untuk analisis ukuran partikel dengan rentang 585,6 mikrometer- 986 mikrometer (Tabel 4)

Spektro FTIR inframerah dari obat murni, mikrosfer Eudragit dan Tinidazole ditunjukkan pada Gambar 1. Hal ini menunjukkan bahwa tidak ada reaksi inkompatibilitas yang terdapat diantara obat dan eksipien.

Nilai sudut istirahat dari formulasi berada pada rentang mengindikasikan aliran yang baik untuk mikrosfer. Nilai Kerapatan Curah (bulk density) berada pada rentang dan . Nilai Kerapatan Mampat (tapped density) berada pada rentangdan gm/cm . Nilai Indeks Carr berada pada rentang dan dan rasio Hausner diantara rentang sampai yang dapat digambarkan pada Tabel 5

Studi invitro dilakukan dengan perubahan penyangga metode untuk meniru lingkungan GIT. Obat rilis untuk awal 2 jam yaitu di 0,1 N HCL, pelepasan obat ditemukan menjadi rendah dalam semua kasus.Kemudian pelepasan obat ditemukan 92,74% pada akhir 8 jam pH dapar fosfat 7.4, ditunjukkan pada Gambar. 2. Mikrosfer yang dihasilkan berbentuk bulat, non agregat dengan permukaan kasar dan berpori, seperti yang ditunjukkan pada pemindaian mikrograf elektron (Gambar. 3). Permukaan mikrosfer adalah kasar karena timbul sebagai jejak penguapan pelarut selama proses.

Hasil dari uji anova mengindikasikan bahwa konsentrasi surfaktan dan kecepatan pengadukan mempengaruhi efek individual pada presentase pelepasan obat. Tidak ada interaksi signifikan antara surfaktan dan kecepatan pengadujan. Rumus polynomial ditunjukkan seperti dibawah ini :

Pelepasan obat (%) = +89.53-2.98xA-3.99 xB + 0.58xAxB-26.24xA2-6.55xB2Model f-value dari 9.99 dengan kemungkinan P> F pada 0.05 menunjukkan siginfikansi hanya dengan 4.35% bahwa nilai F ini bisa disesuaikan dengan kekentalan Korelasi koeficien R2= 0.9433. Simpangan ini di hitung berdasarkan rasio sinyak. Uji F-test digunakan untuk mengecek perbedaan signifikansi statistik mendekati 1 menunjukkan bahwa model fitted signifikan lebih kuat pada level 95% (nilai p < 0.005). Pada kasus ini A kuadrat merupakan model signifikan. Nilai lebih dari 0.1000 yang mengindikasikam bahwa model tidak signifikan. Pred-R-squared dari 0,3735 tidak sedekat adj R-squared dari 0.8489 yang dianggap paling normal. Hal ini dapat menyebabkan efek pendudukan semakin luas atau permasalahan yang memungkinkan terjadinya masalah pada model anda dan atau data anda. Hal yang perlu diperhatikan adalah model reduksi, transformasi respon, garis luar, dll. Perhitungan "adeq-precision" untuk sinyal menuju kekentalan. Sebuah rasio diatas 4 tidak dapat diterima. Rasio 8.442 menunjukkan sinyal adekuat. Model ini dapat digunakan untuk menunjukkan dan mendesign daerah daerah kosong.

Faktor individual secara jelas mempengaruhi konsentrasi variabel dari surfaktan dan kecepatan pengadukan yang ditingkatkan lewat interaksiGambar 4(a) menunjukkan sebagaimanan konsentrasi surfaktan meningkat hingga batas limit (i.e 1%), presentase pelepasan obat ditemukan meningkat sebagaimana meningkatnya konsentrasi surfaktan dibawah level optimum, presentase pelepasan obat ditemukan menurun. Graphic menyimpulkan bahwa variabel A sendiri memungkinkan efek yang signifikan pada pelepasan obat.

Gambar 4(b) menunjukkan bahwa pelepasan obat meningkat dengan meningkatnya keepatan pengadukan hingga mendekati bataa (i.e 2500 rpm) dan meningkatkan kecpatan diatas 2500 rpm lalu % pelapasan obat semakin menurun. Graphic menunjukkan formulasi mungkin memiliki efek individual pada peningkatan % pelepasan obat. Dari gambar 4(a) dan (b) dapat disimpulkan bahwa variabel A menunjukkan efek yang lebih signifikan dibandingkan value B.

Plot interaksi dan plot contour untuk pelepasan obat ditunjukkan grafik 5(a) dan (b). Dari gambar 5(a), garis merah menunjukkan level yang tinggi dari variabel (A) dan garis hitam menunjukkan level rendah. Tidak ada interaksi signifikan antara variabel A dan mengindikasikan bahwa efek individual pada % pelepasan obat.Gambar. 5 (b) menunjukkan plot kontur efek surfaktan dan kecepatan pada pelepasan obat. Ini mewakili bahwa ketika konsentrasi surfaktan dan kecepatan pengadukan kurang dari% yang pelepasan obat adalah minimum dan ketika konsentrasi surfaktan dan kecepatan pengadukan tinggi kemudian juga pelepasan obat adalah dalam kisaran minimum. Ini meningkat ketika konsentrasi surfaktan dan kecepatan pengadukan dalam kisaran optimum.Gambar 5(c) menunjukkan plot respon hasil permukaan untuk pelepasan obat. Ini menunjukkan bahwa % pelepasan obat tergantung baik pada surfaktan dan kecepatan pengadukan. Pelepasan obat tertinggin ditemukan pada level optimum surfaktan dan laju pengadukanDSC termograph dari tinidazol, eudragit, tonidazol memprosws mikroaper eudragit ditunjukkn oleh gambar 6.

Gambar 6(a) yaitu kemurnian obat tinidazol memberikan peningkatan ketajaman peek yang berhubungan oada titik levur 126c, menunjukkan kristal alamnya. Polime eudargit murni L 100 dan Eudargit S 100 menghasilkan peak antara 233c dan 222 c, sesuai dengan relaksasibyang diikuti oleh transisi kaca dalam gambar 6 (b) dan (c). Peak dari obat tidak tampak pada thermogran mikrosper yang disiapkan, hal tersebut mungkin menyebabkan obat tidak terdispersi secara uniform pada level molekular pada gambar mikrosper 6(d).4. DiskusiDari hasil pada penelitian tersebut, dapat disimpulkan bahwa eudragit dengan kandungan mikrosper tinidazol menunjukkan derajat peningkatan proteksi dari pelepasan obat prematyr dalam mensimulasikan kondisi GIT bagian atas dan menghantarkan load obat dalam kolon dan membolehkan pelepasan obat sesuai dengan daerah yang diinginkan dengan cara sisterm evaporasi emulsi pelarut. Suatu metode faktorial digunakan dalam penelitian ini. Sesuai dengan hasil karakterisasi fisikokimia dan penelitian pelepasan obat in vitro, menyediakan segala karakter fisikokimia yang diperlukan dan pelepasan obat diatas 8 jam dimana melepaskan 92% tinidazol. eudragit yang mengandung mikrosper tinidazol adalah suatu system potensial untuk penghantaran kolon dari tinidazol dalam kemoterapi infeksi amoeba.