Jurnal

WAWASAN DAN KEMAJUAN DALAM URTIKARIA KRONIS: PERSPEKTIF KANADAGordon Sussman, Jacques Hbert, Wayne Gulliver, Charles Lynde, Susan Waserman, Amin Kanani, Moshe Ben-Shoshan, Spencer Horemans, Carly Barron, Stephen Betschel, William H Yang, Jan Dutz, Neil Shear, Gina Lacuesta, Peter Vadas, Kenneth Kobayashi, Hermenio Lima dan F Estelle R Simons

Disusun Oleh :Sarah Nadya RoosanaG99142104Karla KaluaG99142105Anindya Nur QuraniG99142106Sheilla Elfira San PambayunG99142107Annisa Nur HafikaG99142108

Pembimbingdr. Muh. Eko Irawanto, Sp.THT-KL

KEPANITERAAN KLINIK ILMU PENYAKIT KULIT DAN KELAMINFAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SEBELAS MARETRSUD DR. MOEWARDI2015REVIEW

Wawasan dan Kemajuan Dalam Urtikaria Kronis: Perspektif KanadaGordon Sussman, Jacques Hbert, Wayne Gulliver, Charles Lynde, Susan Waserman, Amin Kanani, Moshe Ben-Shoshan, Spencer Horemans, Carly Barron, Stephen Betschel, William H Yang, Jan Dutz, Neil Shear, Gina Lacuesta, Peter Vadas, Kenneth Kobayashi, Hermenio Lima dan F Estelle R Simons

AbstrakDalam beberapa tahun terakhir telah ada kemajuan signifikan yang telah mengubah beberapa hal terkait urtikaria kronis. Review ini bertujuan untuk memperbarui pengetahuan dokter tentang kemajuan klinis yang relevan dalam klasifikasi, diagnosis dan manajemen dari urtikaria kronis yang dikumpulkan dalam beberapa tahun terakhir. Hal ini termasuk klarifikasi terminologi yang digunakan untuk menggambarkan dan mengklasifikasikan urtikaria. Kami juga merinci pengembangan dan validasi instrumen untuk menilai urtikaria serta memahami penurunan kualitas hidup dan morbiditas yang disebabkan oleh penyakit ini. Selain itu, pendekatan pengelolaan urtikaria kronis sekarang berfokus pada tatalaksana berbasis bukti menggunakan antihistamin-1 yang tidak merusak dan tidak sedatif, diberikan awalnya dalam dosis standar serta dinaikkan dosisnya hingga 4 kali lipat jika ini tidak efektif. Untuk urtikaria yang sulit diatasi dengan antihistamin-1, pengobatan omalizumab telah muncul sebagai pilihan yang aman dan efektif.Kata kunci: Urtikaria kronis, Diagnosis, Klasifikasi, Manajemen, Imunologi, Antihistamin, Up-dosing, Omalizumab.

PengantarUrtikaria ditandai dengan bercak dengan berbagai ukuran yang dikelilingi oleh flare (eritema). Sel mast memainkan peran sentral dalam patofisiologinya. Aktivasi sel mast melalui proses imunologi atau non-imunologi menginduksi degranulasi yang menghasilkan pelepasan mediator inflamasi kuat yang telah disintesis sebelumnya seperti histamin, dan mediator yang baru disintesis seperti leukotrien dan prostaglandin. Efek biologis utama mediator ini ialah pruritus, peningkatan permeabilitas pembuluh darah, dan edema jaringan. Pruritus, gejala utama, dihasilkan dari impuls saraf sensorik yang bermigrasi ke cerebrum akibat induksi mediator inflamasi serta berhubungan dengan morbiditas yang signifikan.1-3Dalam review ini, kami menyediakan update yang relevan secara klinis dalam klasifikasi, investigasi, dan manajemen urtikaria kronis yang telah terjadi dalam beberapa tahun terakhir.Daftar poin kunci untuk wawasan dan kemajuan: Istilah urtikaria kronis spontan menggantikan istilah urtikaria kronis idiopatik. Antihistamin-1 generasi kedua yang tidak merusak dan tidak sedatif direkomendasikan untuk pengobatan lini pertama dari urtikaria kronis spontan. Menaikkan dosis antihistamin-1 generasi kedua yang tidak merusak dan tidak sedatif (untuk 2, 3, atau 4 kali dosis awal) direkomendasikan sebagai pengobatan lini kedua dari urtikaria kronis spontan. Omalizumab (antibodi anti-IgE) secara efektif dan aman menginduksi remisi pada urtikaria kronis spontan tang tahan terhadap antihistamin-1 dan digunakan sebagai pengobatan lini ketiga untuk indikasi ini.

ReviewDefinisi, Klasifikasi, dan EpidemiologiUrtikaria akut, didefinisikan sebagai gatal-gatal yang berlangsung kurang dari 6 minggu, dapat terjadi secara spontan, berhubungan dengan infeksi virus akut atau sebagai reaksi alergi terhadap makanan, obat-obatan, dan sengatan serangga. Urtikaria kronis, yang didefinisikan sebagai gatal-gatal terjadi sebentar-sebentar selama minimal 6 minggu, selanjutnya diklasifikasikan sebagai spontan, yaitu urtikaria kronis spontan, atau diinduksi oleh rangsangan fisik (Gambar 1, Tabel 1). Lesi spontan tidak diinduksi. Prevalensi urtikaria kronis spontan adalah 0,5-1% pada populasi umum. Hal ini terjadi paling sering pada wanita, dan memiliki puncak onset pada usia 20-40 tahun. Kaitannya dengan angioedema didefinisikan sebagai pembengkakan asimetris non-dependen dari jaringan submukosa, pada 33-66% dari pasien dengan urtikaria kronis spontan (Gambar 2).1-3

Etiologi dan PatogenesisTerminologi spontan mengindikasikan adanya penyebab endogen. Oleh karena itu, tidak mengherankan bahwa pada kebanyakan pasien dengan urtikaria kronis spontan, pemicu seperti alergen eksternal tidak dapat diidentifikasi.1,2 Sekitar 45% dari pasien memiliki komponen autoimun terkait dengan antibodi terhadap reseptor IgE subunit alfa atau IgE itu diri pada permukaan sel mast. Selain itu, sekitar 25% dari pasien urtikaria kronis spontan telah dikaitkan dengan auto-antibodi tiroid. Namun, pada urtikaria kronis spontan, antibodi ini tidak berkorelasi dengan perubahan fungsi tiroid.1-3Pasien dengan urtikaria kronis spontan dapat memiliki tingkat kecemasan tinggi. Komorbiditas di bidang psikiatri termasuk suasana hati, kecemasan, dan gangguan kepribadian telah dilaporkan.4 Komorbiditas ini sering menjadi kontributor utama penurunan kualitas hidup.5 Telah dikemukakan bahwa faktor psikososial mungkin memainkan peran dalam patogenesis urtikaria kronis spontan.4,6

Perjalanan Penyakit dan PrognosisUrtikaria kronis spontan, menurut definisi, berlangsung selama setidaknya enam minggu dan biasanya ditandai dengan eksaserbasi dan remisi. Dari 10-50% pasien memiliki urtikaria kronis spontan selama lebih dari 5 tahun. Durasi yang lebih lama biasanya dihubungkan dengan penyakit yang parah. Peningkatan kadar plasma dari protein C-reaktif, protrombin 1 dan 2, serta D-dimer dilaporkan berfungsi sebagai penanda keparahan urtikaria spontan kronis.7

Pedoman PraktikPedoman urtikaria diterbitkan pada tahun 2014 termasuk informasi baru urtikaria kronis spontan mengenai klasifikasi, investigasi, dan instrumen yang tersedia untuk mengklasifikasikan derajat keparahan dan dampaknya pada kualitas hidup, serta rekomendasi baru untuk manajemen.2,3

InvestigasiDiagnosis urtikaria spontan kronis (USK) berdasarkan riwayat dan pemeriksaan fisik. Pertanyaan spesifik tentang pemakaian Anti Inflamasi Non Steroid (AINS) itu penting, karena 30% - 50% pasien USK mempunyai eksaserbasi yang berhubungan dengan konsumsi AINS.1,2 Semua pasien membutuhkan pemeriksaan fisik lengkap, termasuk visualisasi dan konfirmasi dari karasteristik gatal, lesi eritem yang muncul (Gambar 1). Pemotretan berseri bermanfaat untuk mendokumentasikan tingkat dan keparahan urtikaria. Frekuensi, pola, dan durasi dari lesi seharusnya dicatat.

Gambar 1. Urtikaria Spontan KronikTabel 1. Klasifikasi dari Suptipe Kronik Urtikaria (Penyajian dengan Urtika, Angioderma atau Keduanya)Urtikaria AkutUrtikaria Kronis

KarasteristikBertahan selama kurang dari 6 mingguUrtikaria spontan kronik

Bertahan selama minimal 6 minggu

Urtikaria yang diinduksi

Terjadi karena respon terhadap sebuah pemicu yang dapat diidentifikasi (fisik)

Subtipe termasuk :

Urtikaria fisik (dermografis, urtikaria dingin, urtikaria solar, urtikaria panas, angioderma getar)

Urtikaria kolinergik

Urtikaria kontak

Urtikaria aquagenic

Lesi urtikaria yang diinduksi biasanya bertahan selama kurang dari dua jam, dengan pengecualian urtikaria tekanan tertunda, yang dapat berlangsung selama lebih dari 24 jam. Pasien dengan USK harus diuji untuk urtikaria dermografis menggunakan penekan lidah atau, jika tersedia, menggunakan instrumen yang telah terstandar, untuk menggores kulit dengan kuat dan menginduksi pembentukan urtika (Gambar 3). Tantangan tes fisik untuk urtikaria yang diinduksi oleh dingin menggunakan es batu atau, jika tersedia, menggunakan instrumen standar, atau tes untuk subtipe lain dari urtikaria yang diinduksi, harus dipertimbangkan pada pasien dengan riwayat eksaserbasi dari rangsangan ini (Gambar 4, Tabel 2). Pedoman sekarang merekomendasikan bahwa penyelidikan awal dari USK umumnya terbatas pada complete blood count (CBC) dan diferensial, dan pengukuran penanda peradangan seperti laju endap darah (LED) atau protein C-reaktif (CRP)2,3 (Tabel 2)Gambar 2. Angioderma Gambar 3. DermografisTergantung pada riwayat, investigasi lain mungkin ditunjukkan (Tabel 2). Biopsi kulit harus dilakukan pada pasien dengan urtikaria atipikal; misalnya, mereka dengan gatal - gatal yang membakar atau menyakitkan yang menetap selama lebih dari 72 jam, sugestif vaskulitis urtikaria. Pasien dengan lesi hiperpigmentasi harus memiliki goresan kulit yang tegas untuk memperoleh tanda Darier (tempat pertumbuhan urtika) sugestif dari mastositosis kutan dan tingkat tryptase serum dasar untuk menyingkirkan mastositosis; biopsi lesi harus dilakukan jika diindikasikan. Tes alergi kulit pada umumnya mempunyai nilai diagnostik yang terbatas. Uji kulit serum autologus (ASST), dilakukan dengan suntikan intradermal serum autologus menggunakan teknik steril yang hati - hati, jarang digunakan dalam praktek. Sebuah ASST positif menunjukkan adanya auto-antibodi terhadap afinitas tinggi reseptor IgE atau IgE; Namun, tes ini tidak spesifik untuk USK.7 Tes untuk auto-antibodi terhadap afinitas tinggi reseptor IgE atau untuk IgE hanya tersedia di laboratorium penelitian khusus. Tes baru untuk auto-antibodi yang sedang dikembangkan.Dampak terhadap kualitas hidup Urtikaria spontan kronis (USK) telah terbukti menyebabkan morbiditas yang signifikan dan memiliki dampak negatif pada semua aspek kehidupan pasien, termasuk pekerjaan, sekolah, kegiatan sosial, diet dan tidur. Dalam upaya untuk mengukur ini, instrumen baru telah dikembangkan untuk tingkat keparahan urtikaria. Urticaria Activity Score, dicatat setiap hari selama seminggu (UAS7), adalah terdiri dari tingkat skor urtika dan skor pruritus (Tabel 3). Skor UAS7 dari 6 atau kurang, umumnya dianggap menunjukkan urtikaria kronis terkontrol dengan baik. Dampak urtikaria pada kualitas hidup dapat dinilai oleh Quality of Life questionnaire (CU-Q2oL),8 yang telah divalidasi di Kanada dalam bahasa Inggris dan Perancis. Validasi skor aktivitas angioedema dan skor kualitas hidup untuk angioedema juga tersedia dan sebagai alat penting untuk menilai kecacatan yang terkait dengan kelainan angioedema.9 Baru-baru ini, uji kontrol urtikaria (UCT) telah divalidasi untuk tingkatan keparahan urtikaria. Alat ini memungkinkan penilaian kronis urtikaria, angioedema, dan urtikaria terinduksi.10

Gambar 4. Dermographometer, atau FricTest, (kiri), instrumen standar untuk diagnosis urtikaria dermatografi dan TempTest (kanan) alat baru untuk mendiagnosa urtikaria dingin. Kedua instrumen diproduksi oleh Moxie GmbH (Berlin, Jerman).

Tabel 2. Rekomendasi Investigasi pada Urtikaria berdasarkan Tipe dan SubtipeTipeSubtipeTes inisialTes ekstensif lanjut

Urtikaria spontanUrtikaria spontan akutTidak adaTidak ada*

Urtikaria spontan kronikCBC dengan differensial dan LED atau CRP(i) Tes kulit alergi dan pengukuran alergen spesifik level IgE yang jarang dibutuhkan di urtikaria kronis spesifik(ii) Autoantibodi fungsional(iii) Hormon tiroid dan autoantibodi(iv) Tes fisik(v) Tryptase(vi) Tes kulit serum autologus(vii) Biopsi lesi kulit

Urtikaria yang diinduksiUrtikaria dinginProvokasi dingin dan tes ambang: letakkan es batu pada kulit selama 5 menit, atau, jika tersedia gunakan TempTest; urtikaria muncul ketika kembali dihangatkanCBC dengan differensial dan LED/CRP cryoproteins

Urtikaria tekanan tertundaTes tekananTidak ada

Urtikaria panasProvokasi panas dan tes ambangTidak ada

Urtikaria solarUV dan cahaya yang terlihat dari panjang gelombang yang berbedaMengesampingkan penyakit kulit lainnya yang disebabkan oleh cahaya

Dermografis simtomatisMemperoleh demografis dengan cara menggores tegas kulit dengan penekan lidah atau, jika tersedia, menggunakan FricTestTidak ada

Urtikaria aquagenicPakaian basah dengan suhu tubuh dipakaikan selama 20 menitTidak ada

Urtikaria kolinergikOlahraga dan provokasi mandi air panas Tidak ada

CBC, complete blood count; LED laju endap darah; C-reactive protein; NSAID non steroidal anti inflammatory drug.*Urtikaria akut dan angiodema juga dapat terjadi pada anafilaksis. Pasie harusn dites alergen yang berhubungan dengan riwayat episode anafilaksisnya, seperti makanan, venom serangga atau obat obatan.

Tabel 3. Urticaria Activity Score (UAS7) untuk menilai aktivitas penyakit pada urtikaria spontan kronisSkorUrtikaPruritus

0Tidak adaTidak ada

1Ringan (50 urtika/24 jam atau area konfluen urtikaria yang luasBerat (gatal parah, yang cukup mengganggu aktivitas sehari hari atau tidur)

PenatalaksanaanKeseluruhan tujuan tatalaksana ini adalah untuk mengontrol secara lengkap dari gejala penyakit dan remisi penyakit. Faktor yang dapat memperparah USK, termasuk stres dan konsumsi dari NSAID harus dihindari. Generasi kedua dari antihistamin H1 yang tidak menyebabkan kantuk, yang mana efektif, aman, dan murah direkomendasikan sebagai pengobatan lini pertama. Obat ini harus dikonsumsi secara teratur setiap hari, bukan saat dibutuhkan saja. Tidak ada keuntungan jika menggunakan lebih dari satu obat antihistamin H1 disaat yang sama (Tabel 4). 2,3,11,12Menaikkan dosis dua, tiga atau empat kali dari dosis yang seharusnya, misalnya desloratadine hingga 20 mg, disarankan digunakan sebagai pengobatan lini kedua jika dosis obat antihistamin H1 yang diizinkan tidak efektif. 13,15Generasi pertama antihistamin H1 yang menyebabkan kantuk sekarang tidak lagi direkomendasikan untuk pengobatan urtikaria, hal ini dikarenakan obat ini berpotensi ikut campur dalam gangguan tidur (gerakan mata yang cepat), dapat menyebabkan sakit kepala atau efek morning after, mempengaruhi daya memori dan pembelajaran, dan mengurangi efisiensi kerja. Gangguan ini tidak selalu disertai dengan kantuk. 10,16Montelukast dapat digunakan sebagai tambahan pengobatan lini kedua antihistamin H1 pada USK refrakter, meskipun beberapa uji klinis belum menunjukkan manfaat yang signifikan.17 Antihistamin H2 tidak lagi direkomendasikan sebagai pengobatan lini pertama, kedua ataupun ketiga, sebagaimana bukti yang mendukung penggunaannya rendah. 18Pada setiap tahap dalam pengobatan, sebuah obat kortikosteroid oral dapat ditambahkan berdasarkan data empiris untuk pengobatan eksaserbasi USK. Salah satu contoh dari regimen pengobatan kortikosteroid yang disarankan sebagai dosis awal adalah 0,3-0,5 mg/kgBB prednison atau obat yang setara, diikuti dengan penurunan dosis menjadi setengah setiap 3-7 hari dengan durasi maksimal 2-4 minggu. 19Pengobatan lini ketiga yang direkomendasikan termasuk omalizumab, atau penggunaan siklosporin A. 2, 3, 17, 20-25Uji coba siklosporin A direkomendasikan sebagai tambahan pengobatan pada generasi kedua antihistamin H1 pada pasien yang tidak berespon terhadap pengobatan dengan antihistamin H1 saja (bukti tingkat tinggi). Diberikan dalam dosis 3-5 mg/KgBB yang kemudian dibagi dan diberikan sehari dua kali, siklosporin dapat menyebabkan remisi lengkap dari urtikaria, namun pengawasan reguler dari tekanan darah, hitung darah lengkap dan fungsi ginjal, diikuti oleh penyesuaian dosis bila diperlukan, hal ini dianjurkan untuk mengurangi kemungkinan toksisitas. 17

Tabel 4. Alogaritma pengobatan urtikariaLini pertamaAntihistamin generasi kedua non-impairing non-sedasi, jika gejala tetap bertahan setelah 2 minggu.Lini kedua Meningkatkan dosis hingga empat kali dosis standar1,2 dari antihistamin generasi kedua non-impairing non-sedasi, atau jika gejala tetap bertahan setelah 4 minggu, ditambahkan montelukast selama 3-4 minggu percobaanEksaserbasi : kortikosteroid oralLini ketiga Ditambahkan pengobatan lini kedua omalizumab, siklosporin A, berdasarkan saran dari spesialis dermatologis/alergi.Eksaserbasi : kortikosteroid oralDosis standar dari Desloratadine 5 mg OD. Loratadine 10 mg OD. Cetirizine HCl 10mg OD. Fexofenadine HCl 60 mg BID.

Penambahan dosis hingga batas yang ditetapkan, contohnya Desloratadine hingga 20 mg OD, cetirizine HCl hingga 40 mg OD3. Montelukast 10 mg OD.

Evaluasi respon pengobatan setiap 3 bulanOmalizumab 150 mg atau 300 mg, SC Q4wks. Siklosporin A 2,5-5 mg/kg/hari dan diturunkan dengan respon.

Kortikosteroid oral, sebagai contoh 0,3-0,5 mg/kgBB dari prednison atau obat yang setara, diikuti dengan penurunan dosis setengah setiap 3-7 hari dengan durasi maksimal 2-4 minggu.

1Dosis standar berarti dosis yang selalu direkomendasikan2Gandakan dosis awal rekomendasi untuk anak jika tidak berespon3Dapat menyebabkan kantuk pada dosis tersebutOmalizumab, adalah sebuah antibodi monoklonal human anti IgE, yang dapat digunakan sebagai terapi tambahan terhadap obat antihistamin H1 generasi kedua non-sedasi sebagai obat lini ketiga untuk USK (bukti tingkat tinggi).20, 21 Khasiat dan keamanannya telah ditunjukkan di berbagai hal, desain baik, randomisasi double-blind, uji coba plasebo-kontrol pada pasien USK25 refrakter terhadap pengobatan antihistamin H1. 20, 21 Beberapa penelitian menduga bahwa 300 mg omalizumab yang diinjeksikan persubkutan setiap 4 minggu merupakan dosis yang efektif, namun penelitain yang lain menduga bahwa dosis 150 mg lah yang lebih efektif.21 Penelitian tambahan diperlukan untuk menentukan dosis yang optimal, jadwal dosis, dan durasi dari pengobatan.24 Masalah ini sangat penting bagi perspektif cost-effectiveness. Pada tahun 2014 di Kanada, Amerika dan di Eropa, Omalizumab telah disetujui oleh lembaga regulasi untuk pengobatan antihistamin H1 urtikaria kronik refrakter pada pasien dewasa dan remaja usia 12 tahun atau lebih. 25Penggunaan agen farmakologi lain sebagai lini ketiga pengobatan, termasuk hidroksiklorokuin, dapsone, mychophenolate mofentil, tacrolimus, intravenaous gamma-globulin dan sulfasalazine hanya berdasarkan laporan kasus dan uji coba.15USK dapat sembuh dengan sendirinya dan biasanya dapat mengalami remisi sempurna pada kebanyakan pasien. Selama kejadian remisi berlangsung, apakah memerlukan waktu bulan, tahun atau dekade, tujuan dari pengobatan ini adalah meringankan gatal dan gejala lain.

SimpulanUrtikaria adalah sebuah gangguan heterogen, yang diklasifikasikan menjadi akut dan kronis (yang mana bisa terjadi secara spontan atau terstimulasi). Pada terminologi terbaru, istilah spontan menggantikan istilah idiopatik dan istilah terstimulasi menggantikan istilah fisik. Urtikaria kronik spontan (USK) dialami oleh 0,5% hingga 1% dari populasi dan memiliki dampak negatif pada semua aspek kehidupan.Setelah diagnosis klinik ditegakkan, kebanyakan pasien hanya membutuhkan uji terbatas. Riwayat hidup, pemeriksaan fisik dan tindak lanjut akan diidentifikasi untuk orang-orang yang membutuhkan penelitian tambahan.Antihistamin H1 generasi kedua non-sedasi direkomendasikan sebagai obat lini pertama untuk pengobatan awal. Pilihan terapi terbaru yang efektif dan aman telah muncul untuk mengobati pasien dengan USK refrakter dengan dosis standar dari Antihistamin H1. Penambahan dosis dengan Antihistamin H1 generasi kedua non-impairing non-sedasi seperti desloratadine sebanyak 2,3 atau 4 kali dari dosis yang seharusnya direkomendasikan sebagai lini kedua pengobatan. Injeksi omalizumab secara subkutan pada interval bulan direkomendasikan sebagai pilihan pengobatan terbaru yang efektif dan aman untuk USK refrakter. Penelitian selanjutnya akan membantu untuk menentukan beberapa aspek yang spesifik untuk membuat pendekatan terbaru dan selanjutnya membuat alogaritma pengobatan.

Daftar Pustaka1. Maurer M, Bindslev-Jensen C, Gimenez-Arnau A, Godse K, Grattan CEM, Hide M, et al. Chronic idiopathic urticaria is no longer idiopathic: time for an update! Br J Dermatol. 2013;168:4556.2. Zuberbier T, Aberer W, Asero R, Bindslev-Jensen C, Brzoza Z, Canonica GW, et al. The EAACI/GA2LEN/EDF/WAO Guideline for the definition, classification, diagnosis and management of urticaria: the 2013 revision and update. Allergy. 2014;69:86887.3. Bernstein J, Lang D, Khan D, Craig T, Dreyfus D, Hsieh F, et al. The diagnosis and management of acute and chronic urticaria: 2014 update. J Allergy Clin4. Immunol. 2014;133:12707.5. Uguz F, Engin B, Yilmaz EJ. Axis I and Axis II diagnoses in patients with chronic idiopathic urticaria. J Psychosom Res. 2008;64:2259.6. Staubach P, Eckhardt-Henn A, Dechene M, Vovend A, Metz M, Magerl M, et al. Quality of life in patients with chronic urticarial is differentially impaired and determined by psychiatric comorbidity. Br J Dermatol. 2006;154:2948.7. Sussman et al. Allergy, Asthma & Clinical Immunology (2015) 11:7 Page 6 of 78. Ben-Shoshan M, Blinderman I, Raz A. Psychosocial factors and chronic spontaneous urticaria: a systematic review. Allergy. 2013;68:13141.9. Rabelo-Filardi R, Daltro-Oliveira R, Campos RA. Parameters associated with chronic spontaneous urticaria duration and severity: a systematic review. Int Arch Allergy Immunol. 2013;161:197204.10. Baiardini I, Pasquali M, Braido F, Fumagali F, Guerra L, Compalati E, et al. A new tool to evaluate the impact of chronic urticaria on quality of life: chronic urticaria quality of life questionnaire (CU-QoL). Allergy. 2005;60:10738.11. Weller K, Groffik A, Magerl M, Tohme N, Martus P, Krause K, et al. Development, validation and initial results of the Angioedema Activity Score. Allergy. 2013;68:118592.12. Weller K, Groffik A, Church M, Hawro T, Krause K, Metz M, et al. Development and validation of the urticaria control test: a patient-reported outcome instrument for assessing urticaria control. J Allergy Clin Immunol. 2014;133:136572.13. Simons FER, Simons KJ. Histamine and H1-antihistamines: celebrating a century of progress. J Allergy ClinImmunol. 2011;128:113950.14. Kavosh ER, Khan DA. Second-generation H1-antihistamines in chronic urticaria: an evidence-based review. Am J ClinDermatol. 2011;12:36176.15. Staevska M, Popov TA, Kralimarkova T, Lazarova C, Kraeva S, Popova D, et al. The effectiveness of levocetirizine and desloratadine in up to 4 times conventional doses in difficult-to-treat urticaria. J Allergy ClinImmunol. 2010;125:67682.16. Weller K, Ardelean E, Scholz E, Martus E, Zuberbier T, Maurer M. Can on-demand non-sedating antihistamines improve urticaria symptoms? A double-blind, randomized, single-dose study. Acta Derm Venereol. 2013;93:16874.17. Sanchez-Borges M, Caballero-Fonseca F, Capriles-Hulett A. Treatment of recalcitrant chronic urticaria with nonsedating antihistamines: is there evidence for updosing? J Investig Allergol Clin Immunol. 2013;23:1414.18. Church MK, Maurer M, Simons FER, Bindsley-Jensen C, van Cauwenberge P, Bousquet J, et al. Risks of first-generation H1-antihistamines: a GA2LEN position paper. Allergy. 2010;65:45966.19. Khan DA. Alternative agents in refractory chronic urticaria: evidence and considerations on their selection and use. J Allergy ClinImmunol Pract. 2013;1:43340.20. Fedorowicz Z, van Zuuren EJ, Hu N. Histamine H2-receptor antagonists for urticaria. Cochrane Database Syst Rev. 2012;3:CD008596.21. Asero R, Tedeschi A. Usefulness of a short course of oral prednisone in antihistamine-resistant chronic urticaria: a retrospective analysis. J Investig Allergol Clin Immunol. 2010;20:38690.22. Maurer M, Rosen K, Hsieh Hsin J, Saini S, Grattan C, Gimenez-Arnau A, et al. Omalizumab for the treatment of chronic idiopathic or spontaneous urticaria. N Engl J Med. 2013;368:92435.23. Kaplan A, Ledford D, Ashby M, Canvin J, Zazzali J, Conner E, et al. Omalizumab in patients with symptomatic chronic idiopathic/spontaneous urticaria despite standard combination therapy. J Allergy ClinImmunol. 2013;132:1019.24. Sussman G, Hebert J, Barron C, Bian J, Caron-Guay R-M, Laflamme S, et al. Real-life experiences with omalizumab for the treatment of chronic urticaria. Ann Allergy Asthma Immunol. 2014;112:1704.25. Saini SS, Bindsley-Jensen C, Maurer M, Grob JJ, Bulbul Baskan E, Bradley MS, et al. Efficacy and safety of Omalizumab in patients with chronic idiopathic/spontaneous urticaria who remain symptomatic on H1-antihistamines: A randomized, placebo-controlled study. J Invest Dermatol 2014;in press.26. Lang DM. A critical appraisal of omalizumab as a therapeutic option for chronic refractory urticaria/angioedema. Ann Allergy Asthma Immunol. 2014;112:2769.27. Metz M, Ohanyan T, Church MK, Maurer M. Retreatment with omalizumab results in rapid remission in chronic spontaneous and inducible urticaria. JAMA Dermatol. 2014;150:28890.