Farmakologi Untuk Keganasan Atau Gangguan Sel Dan System Hematologi1. Obat KankerKanker merupakan suatu penyakit yang disebabkan oleh pertumbuhan sel-sel jaringan tubuh yang tidak normal. Sel-sel kanker akan berkembang dengan cepat, tidak terkendali, dan akan terus membelah diri, selanjutnya menyusup ke jaringan sekitarnya (invasive) dan terus menyebar melalui jaringan ikat, darah, dan menyerang organ-organ penting serta syaraf tulang belakang. Dalam keadaan normal, sel hanya akan membelah diri untuk mengganti sel-sel yang telah mati dan rusak. Sebaliknya sel kanker mengalami pembelahan secara terus menerus meskipun tubuh tidak memerlukannya sehingga terjadi penumpukan sel baru yang disebut tumor ganas (Yayasan Kanker Indonesia,2006). Secara umum ada 2 jenis metode/pendekatan dalam memerangi kanker, yaitu metode pengobatan kanker secara medis dan tradisional. Pengobatan kanker secara medis antara lain kemoterapi, radiasi, pembedahan, terapi antibodi monoclonal, dan terapi hormon. Kemoterapi adalah metode terapi sistemik terhadap kanker dengan metastase klinis ataupun subklinis. Pada kanker stadium lanjut, kemoterapi sering menjadi satu-satunya pilihan metode terapi efektif. Hingga saat ini kanker yang dapat disembuhkan dengan kemoterapi semakin meningkat. Beberapa efek toksik kemoterapi yang sering dijumpai seperti mual, muntah, stomatitis, diare, depresi sumsum tulang dan lain-lain. Efek toksik jangka panjang dapat berupa infertilitas, karsinogenik yang dapat membentuk malignansi sekunder, hingga efek toksik spesifik terhadap organ termasuk ginjal, hati, jantung, paru dan saraf. Organ pendengaran juga tidak terlepas dari efek toksik ini. Ototoksisitas yang timbul menurunkan kemampuan pendengaran anak sehingga mempengaruhi kualitas hidupnya.Segolongan obat-obatan dapat menghambat pertumbuhan kanker bahkan ada yang dapat membunuh sel kanker disebut sitostatika atau obat anti kanker. Klasifikasi obat anti kanker umumnya didasarkan atas kerja obat dalam fase siklus pertumbuhan sel. Kerja obat anti kanker sebagai berikut: Alkilator (alkylating agent) : Cara kerja alkylator ini adalah membentuk ion karbonium (alkil) yang sangat reaktif, gugus alkil ini akan berikatan kovalen silang pada konstituen sel yang nukleofilik sehingga terjadi miscoding. Alkilasi juga menyebabkan labilnya cincin imidazo sehingga cincin tersebut dapat terbuka ketika masih merupakan bagian DNA. Hal ini menyebabkan ketidakstabilan dan pemecahan DNA. Pada akhirnya akan terjadi ikatan silang (cross link), misalnya dapat terjadi ikatan antara dua guanin dan replikasi DNA tidak terjadi, sehingga sintesis RNA dan protein tidak terjadi sehingga dapat mengakibatkan matinya sel kanker. Obat-obatan yang tergolong alkylator ini antara lain siklofosfamid, ifofosfamid, melphalan, cisplatin, carboplatin dan lain-lain. Antimetabolik : Obat ini bekerja dengan cara menghambat sintesis RNA dan DNA melalui penghambatan pembentukan asam nukleat dan nukleotida. Antipurin dan antipirimidin mengambil tempat purin dan pirimidin lebih tinggi pada sel kanker daripada sel normal. Dengan demikian penghambatan sintesis DNA lebih tinggi. Yang termasuk obat-obatan ini adalah metotreksat, tioguanin, sitarubin dan fluorouracil. Antibiotik : Obat ini bekerja dengan cara mengikat rantai DNA sehingga DNA tidak berfungsi sebagai template pada sintesis RNA dan protein. Yang termasuk golongan ini adalah vinkristin, etoposide, tenisoposide dan lain-lain. Obat Hormonal

Steroid menembus membran plasma dan berikatan dengan reseptor sitoplasma, yang kemudian memasuki nukleus dan berinteraksi dengan kromatin spesifik untuk menginduksi sistensis mRNA khusus. Translasi mRNA ini menyebabkan terbentuknya protein baru yang merubah reaksi fisiologis atau biokimia. Tamoksifen (obat antiestrogen) bekerja dengan berikatan dengan reseptor estrogen dan memblokade transkripsi-tergantungestrogen pada sel dalam fase G1. Dengan memblokade pengikatan esrogen, tamoksifen dapat menurunkan stimulasi produksi TGF- dan sekresi protein yang berkaitan. Sekitar 70% wanita postmenopause dengan tumor payudara yang mempunyai reseptor estrogen berespon baik terhadap terapi antiestrogen. Leuprolid dan goserelin adalah analog GnRH yang menghambat pelepasan gonadotropin dan mengakibatkan kadar testosterone seperti pada keadaan kastrasi. Kedua obat ini tersedia dalam bentuk depot dan dapat diberikan setiap bulan sekali. Keduanya adalah agonis dan antagonis LHRH. Mula-mula kedua obat tersebut menyebabkan peningkatan kadar gonadotropin, lalu diikuti oleh penurunan gonadotropin dalam 2-3 minggu. Flutamid (antiandrogen) yang menghambat pengikatan androgen pada reseptornya di nukleus. Flutamid menyebabkan peningkatan kadar testosteron dalam darah, tetapi testosteron ini tidak efektif karena flutamid memblokade kerja testosteron.

Lain-lain : Obat-obatan ini tidak digolongkan dengan klasifikasi diatas. Yang termasuk golongan ini adalah prednison, prednisolon, deksametason, aspargin dan lain-lain.Antikanker berdasarkan siklus sel :

Toksisitas selektif terhadap fase sel tertentu dari siklus sel (cell cycle spesific/CSS): vinkristin, vinblastin, merkaptopurin, hidroksiurea, metotreksat dan asparaginase. Toksisitas non-spesifik terhadap fase sel tertentu dari siklus sel (cell cycle non spesific/CCNS): alkylating agent, antibiotik, sisplatin, prokarbazin dan nitrosourea.2. Obat Neutropenia Neutropenia adalah kondisi dimana jumlah dari neutrophils dalam aliran darah berkurang. Masalah infeksi sangat penting dan berbahaya untuk pasien keganasan terutama keadaan neutropenia pada 72 jam pertama, pada saat kuman penyebab infeksi belum dapat ditentukan. Pengobatan empirik adalah pemberian antibiotik pada 72 jam pertama neutropenia dengan obat terpilih berdasarkan perkiraan kuman penyebab yang tersering. Pemilihan antibiotik empirik inisial terdiri dari (1) kombinasi -laktam berspektrum luas dengan aminoglikosida, (2) kombinasi dua macam -laktam, dan (3) monoterapi antibiotik berspektrum luas. Kombinasi -laktam berspektrum luas dengan aminoglikosida Kombinasi tradisional -laktam anti-pseudomonas (tikarsilin, azlosilin, piperasilin, dan akhir-akhir ini diproduksi sefoperazon dan seftazidim) dengan aminoglikosida, mempunyai keuntungan yaitu cakupan spektrum luas, aktifitas bakterisid lebih cepat, mempunyai efek sinergistis, memberi hasil pengobatan terhadap pseudomonas secara optimal, dan membatasi timbulnya resistensi serta mengurangi superinfeksi.

Kombinasi dua jenis laktamKombinasi sefalosporin generasi ketiga, misalnya sefoperazon atau seftazidim, terbukti sama efektif dengan kombinasi tradisional. Kelemahan kombinasi ini mempermudah terjadinya resistensi kuman, kemungkinan antagonisme, memperpanjang masa neutropenia, dan potensial menimbulkan perdarahan. MonoterapiPada dasarnya obat tunggal ini terdiri dari (1) -laktam anti-pseudomonas dengan spektrum diperluas (sefalosporin generasi ketiga, monobaktam, karbapenem) dan (2) kuinolon baru. 3. Obat Trombocytopenia Pemberian imunoglobulin intravena dapat menurunkan respon imun sehingga dapat menmperbaiki jumlah trombosit. Imunoglobulin intravena (IVIG) pada dosis 0,8-1,0 g/kgBB/hari selama 1-2 hari dapat meningkatkan jumlah trombosit pada 95% pasien dalam 48 jam. IVIG diberikan untuk memicu respon berupa downregulation pada fagositosis yang dimediasi fragmen Fc pada trombosit yang terikat antibodi. IVIG harus diberikan pada pasien dengan indikasi jelas karena IVIG termasuk terapi yang cukup mahal dan dapat memberikan efek samping berupa sakit kepala, mual, dan meningitis aseptik. Imunoglobulin anti D dapat diberikan pada pasien dengan rhesus positif. Terapi anti D intravena diberikan dengan dosis 50-75 mg/kgBB dapat meningkatkan jumlah trombosit pada 80-90% pasien dengan rhesus positif dalam 48-72 jam. Ketika diberikan, anti D IV dapat menyebabkan anemia hemolitik ringan. Kelemahan terapi ini adalah bersifat tidak efektif pada pasien dengan Rhesus negatif dan terkadang dapat menyebabkan hemolisis. Splenektomi dapat dilakukan untuk menghindari penghancuran trombosit oleh lien. Splenektomi diindikasikan jika terapi kortikosteroid tidak memberikan respon membaik. Splenektomi dapat dilakukan setelah terapi kortikosteroid diberikan dengan indikator diantaranya (1) jumlah trombosit kurang dari 50000/l setelah 4 minggu terapi, (2) jumlah trombosit tetap dibawah rata-rata selama 6-8 minggu, (3) jumlah trombosit normal, namun menurun jika dosis kortikosteroid diturunkan, (4) pasien dengan perdarahan intrakranial akibat ITP, dan (5) pada pasien yang tidak menunjukkan perbaikan jumlah trombosit setelah diterapi dengan transfusi trombosit dan pemberian kortikosteroid dan IVIG. Transfusi trombosit, umumnya kurang dianjurkan, namun dapat diberikan pada pasien dengan keadaan perdarahan yang mengancam jiwa dan jumlah trombosit