Alexander Halim (2443011006) Lukas S. (2443011113) Ryan D. (2443011031) Raymond H. M. (2443011185) Petronela S. Rondo (2443011173) Yoseph Ola Kleden (2443011221) Fulgensius T. Nggaus (2443011150)

NAMA OBAT: Benzilpenisilin (Penisilin G)

MEKANISME KERJA OBAT: mempengaruhi langkah akhir sintesis dinding sel bakteri (transpeptidase atau ikatan silang); sehingga membran kurang stabil secara osmotik. Lisis sel dapat terjadi, sehingga penisilin disebut bakterisidal. Keberhasilan penisilin dalam menyebabkan kematian sel berkaitan dengan ukurannya; hanya efektif terhadap organisme yang tumbuh secara cepat dan mensintesis peptidoglikan dinding sel. Akibatnya, obat ini tidak aktif terhadap organisme yang tidak mempunyai struktur tersebut seperti mikobakteria, protozoa, jamur dan virus.

1. Penisilin pengikat protein (Protein Binding Penicillin / PBP): Penisilin menginaktivasi protein yang berada dalam membran sel bakteri. Penisilin tersebut yang mengikat protein (PBP) merupakan enzim bakteri yang terlibat dalam sintesis dinding sel serta menjaga gambaran morfologi bakteri. Pajanan terhadap antibiotika ini tidak harus dapat mencegah sintesis dinding sel tetapi juga menyebabkan perubahan morfologi atau lisisnya bakteri yang rentan. Perubahan pada beberapa molekul target ini menimbulkan resistensi pada organisme.

2. Penghambatan transpeptidase: Beberapa PBP mengkatalisis pembentukan ikatan silang antara rantai peptidoglikan. Penisilin menghambat reaksi katalisis-transpeptidase ini, sehingga pembentukan ikatan silang yang penting untuk integritas dinding sel tidak terjadi. Hasil dari penghambatan sintesis dinding sel ini adalah akumulasi “Park peptide”, UDP-asetilmuramil-L-Ala-D-Gln-L-Lis-D-Ala-D-Ala.

3. Autolisin: Kebanyakan bakteri, terutama kokus gram positif memproduksi enzim degradatif (autolisin) yang berpartisipasi dalam remodeling dinding sel bakteri sel normal. Dengan adanya penisilin, aksi degradatif autolisin didahului dengan hilangnya sintesis dinding sel. Mekanisme autolitik yang sebenarnya tidak diketahui tetapi kemungkinan adanya penghambatan yang salah dari autolisin. Sehingga, efek antibakteri penisilin merupakan hasil penghambatan sintesis dinding sel bakteri dan destruksi keberadaan dinding sel oleh autolisin.

SPEKTRUM KERJA: Luas.

DAYA KERJA: Bakterisid.

FARMAKOKINETIKA OBAT:

1. Pemberian: diberikan secara intramuskular dan dalam bentuk depot. Obat ini diabsorbsi ke dalam sirkulasi secara lambat dan perlu waktu yang lama. Konsentrasi

maksimum biasanya tercapai dalam waktu 15-30 menit; konsentrasi plasma puncak adalah sekitar 12 µg/mL setelah dosis tunggal 600 mg.

2. Absorbsi: absorbsi menurun dengan adanya makanan dalam lambung karena waktu pengosongan lambung diturunkan dan obat dihancurkan dalam lingkungan asam secara cepat dan hanya sekitar 30% yang diabsorbsi, terutama dari duodenum; konsentrasi plasma-penisilin maksimum biasanya terjadi dalam 1 jam.

3. Distribusi: distribusi obat bebas ke seluruh tubuh baik; melewati sawar plasenta, tetapi tidak menimbulkan efek teratogenik. Namun demikian, penetrasinya ke tempat tertentu seperti tulang atau cairan serebrospinalis tidak cukup untuk terapi kecuali di daerah tersebut terjadi inflamasi. Selama fase akut (hari pertama), meningen terinflamasi lebih permeabel terhadap penisilin, yang menyebabkan peningkatan rasio jumlah obat dalam susunan saraf pusat dibandingkan rasionya dalam serum. Bila infeksi mereda, inflamasi menurun maka permeabilitas sawar terbentuk kembali. Transpor aktif keluar dari cairan serebrospinal berkurang oleh adanya probenecid. Pada pasien dengan uremia, asam-asam organik lain dapat terakumulasi dalam cairan serebrospinal dan bersaing dengan penisilin dalam transpor aktif; konsentrasi toksik dari benzilpenisilin yang cukup untuk menyebabkan konvulsi dapat tercapai. Benzilpenisilin dalam jumlah kecil muncul dalam ASI. Waktu paruh plasma sekitar 30 manit, walaupun sebenarnya dapat menjadi lebih panjang pada bayi baru lahir dan manula dikarenakan penurunan fungsi ginjal. Pada gangguan fungsi ginjal, waktu paruh benzilpenisilin dapat meningkat hingga 10 jam. Sekitar 60% dilaporkan terikat pada plasma protein.

4. Metabolisme: dalam tubuh pejamu biasanya tidak bermakna, namun dalam beberapa kasus, dapat muncul dalam urin pada penderita gagal fungsi ginjal. Dengan cepat diekskresikan dalam urin, terutama melalui sekresi tubular dan sekitar 20% dari dosis yang diberikan secara oral tidak berubah dalam urin; sekitar 60-90% dari dosis yang diberikan secara intramuskular muncul dalam urin, terutama dalam 1 jam pertama. Konsentrasi yang signifikan tercapai dalam empedu, namun pada pasien dengan fungsi ginjal yang normal hanya jumlah kecil yang diekskresikan melalui empedu. Benzilpenisilin dihilangkan melalui hemodialisis. Sekresi tubular ginjal dihambat oleh adanya probenecid, yang terkadang diberikan untuk meningkatkan konsentrasi plasma-penisilin.

5. Ekskresi: jalan utama ekskresi melalui sistem sekresi asam organik (tubulus) di ginjal, sama seperti melalui filtrasi glomerulus. Penderita dengan gangguan fungsi ginjal, dosis obat yang diberikan harus disesuaikan. Sehingga, t1/2 penisilin G dapat meningkat dari normal setelah ½-1 sampai 10 jam pada penderita gagal ginjal.

SASARAN OBAT:1. Penyakit: Infeksi yang disebabkan oleh mikroorganisme. Mencakup abses,

aktinomikosis, anthrax, gigitan dan sengatan, difteri, endokarditis, gangrena gas, leptospirosis, Lyme disease, meningitis, infeksi meningokokal, necrotising enterocolitis, necrotising fasciitis, konjungtivitis neonatal (jika gonococci penyebabnya sensitif), infeksi streptococcal perinatal, faringitis (atau tonsilitis), pneumonia, infeksi kulit, sifilis, tetanus, toxic shock syndrome, dan Whipple’s disease.

2. Bakteri/Protozoa dan Gram Bakteri:a. Bakteri aerob dan anaerob Gram positif yang mencakup Bacillus anthracis,

Clostridium perfringens, Cl. Tetani, Corynebacterium diphteriae, Erysipelothrix rhusiopathiae, Listeria monocytogenes, Peptostreptococcus spp., staphylococci bukan-penghasil-beta-laktamase, dan streptococci mencakup Streptococcus agalactiae (Grup B), Str. Pneumoniae (pneumococci), Str. Pyogenes (grup A), dan beberapa streptococci yang viridan; enterococci relatif bersifat tidak sensitif.

b. Cocci Gram-negatif yang mencakup Neisseria meningitis (meningococci) dan Neisseria gonorrhoeae (gonococci), walaupun strain penghasil beta-laktamase umumnya peka.

c. Bacilli gram negatif yang mencakup Pasteurella multocida, Streptobacillus moniliformis, dan Spirillum minus (atau minor); kebanyakan bacilli Gram negatif, yang mencakup Pseudomonas spp. dan Enterobacteriaceae, tidak peka walaupun beberapa strain dari Proteus mirabilis dan Escherichia coli dapat dihambat dengan konsentrasi tinggi dari benzilpenisillin.

d. Bakteri anaerob Gram negatif yang mencakup Pretovella (Bacteroides non-fragilis) dan Fusobacterium spp.

e. Organisme lain yang mencakup Actinomyces dan spirochaetes, Borrelia, Leptospira, dan Treponema spp.

DOSIS DAN CARA PENGGUNAAN: dapat bervariasi, tergantung pada lokasi infeksi dan bakteri penyebab infeksi.

1. Dewasa: IV/IM 1-24 juta U/hari dalam dosis terbagi setiap 4-6 jam.2. Anak-anak: IV/IM 100.00-250.000 U/kg/hari dalam dosis terbagi setiap 4 jam.3. Bayi ((usia) lebih dari 7 hari dan (berat badan) lebih dari 2000 g): IV/IM

100.000 U/kg/hari dalam dosis terbagi setiap 4 jam (meningitis: 200.000 U/kg/hari dalam dosis terbagi setiap 6 jam)

4. Bayi ((usia) kurang dari 7 hari dan (berat badan) lebih dari 2000 g): IM/IV 50.000 U/kg/hari dalam dosis terbagi setiap 8 jam (meningitis: 150.000 U/kg/hari dalam dosis terbagi setiap 8 jam)

5. Bayi ((usia) kurang dari 7 hari dan (berat badan) kurang dari 2000 g): IM/IV 50.000 U/kg/hari dalam dosis terbagi setiap 12 jam (meningitis: 100.000 U/kg/hari dalam dosis terbagi setiap 12 jam)

EFEK SAMPING:

Meskipun efek yang tidak diinginkan timbul dan kadar obat dalam darah tidak dimonitor, penisilin termasuk obat yang paling aman.

1. Hipersensitivitas: merupakan efek samping penisilin yang paling penting. Determinan antigenik utama dari hipersensitivitas penisilin adalah metabolitnya yaitu asam penisilioat yang bereaksi dengan protein dan bertindak sebagai hapten yang dapat menyebabkan reaksi imun. Sekitar 5% pasien mengalami hal ini, berkisar dari kulit kemerahan berupa makulopapular sampai dengan angioderma (ditandai dengan

bengkak di bibir, lidah, area periorbital) serta anafilaktik: reaksi alergi silang terjadi di antara sesama antibiotika β-laktam.

2. Diare: Efek ini disebabkan oleh ketidakseimbangan mikro-organisme intestinal normal, dan sering terjadi. Hal ini muncul lebih sering terutama pada obat-obat yang diabsorbsi secara tidak sempurna dan mempunyai spektrum antibakteri luas.

3. Nefritis: mempunyai kecenderungan menyebabkan nefritis interstisial akut.4. Neurotoksisitas: penisilin bersifat iritatif terhadap jaringan neuronal dan dapat

menyebabkan kejang bila diberikan intralekal atau kadarnya dalam darah sangat tinggi. Penderita epilepsi berisiko terhadap timbulnya efek ini.

5. Gangguan fungsi pembekuan darah: Efek samping ini, yang melibatkan penurunan aglutinasi, dilaporkan terjadi. Hal ini umumnya menjadi perhatian bila mengobati pasien dengan predisposisi pendarahan atau pasien yang mendapat antikoagulan.

6. Toksisitas kation: penisilin G umumnya diberikan dalam bentuk garam natrium atau kalium. Toksisitas mungkin disebabkan oleh jumlah natrium atau kalium yang besar dan bergabung dengan penisilin. Kelebihan natrium mungkin menyebabkan hipokalemia. Hal ini dapat dihindari dengan menggunakan antibiotika paling poten yang menimbulkan penggunaan obat dengan dosis rendah sehingga dapat bergabung dengan kalium.

RESISTENSI:

Resistensi alamiah terhadap penisilin terjadi pada organisme yang kurang mengandung peptidoglikan dinding sel (misalnya, mikoplasma) atau mempunyai dinding sel yang tidak permeabel terhadap penisilin tersebut. Resistensi dapatan terhadap penisilin melalui transfer plasmid merupakan masalah klinis penting, karena organisme menjadi resisten terhadap beberapa obat karena penambahan plasmid yang menandakan adanya resistensi terhadap multi-obat. Multiplikasi organisme tersebut akan cenderung meningkatkan resistensi gen. Dengan memperoleh plasmid yang resisten, bakteri membutuhkan sifat-sifat berikut ini baik satu atau keduanya sehingga menyebabkan bakteri tersebut tahan terhadap antibiotika β-laktam.

1. Aktivitas β-laktamase: grup enzim ini menghidrolisis amidasiklik yang berikatan dengan cincin β-laktam yang menimbulkan hilangnya aktivitas bakterisidal. β-laktamase lebih sering dibutuhkan atau membentuk bersama-sama transfer plasmid. Beberapa antibiotika β-laktam merupakan substrat yang buruk terhadap β-laktamase dan tahan terhadap pembelahan, sehingga obat-obat tersebut mempertahankan aktivitasnya terhadap organisme penghasil β-laktamase.

2. Penurunan permeabilitas terhadap obat: menurunnya penetrasi antibiotika melalui membran sel luar mencegah obat mencapai target protein pengikat panisilin (PBP).

3. Perubahan protein pengikat penisilin: modifikasi PBP mempunyai afinitas yang rendah terhadap antibiotik β-laktam dan secara klinis membutuhkan konsentrasi obat yang tidak dapat dicapai untuk mempengaruhi pengikatan dan menghambat pertumbuhan bakteri.

BENTUK SEDIAAN:

Injeksi (sebagai garam kalium) 1, 5, 10, 20 juta unit;Injeksi 1, 2, 3 juta unit/50 mL (beku); Injeksi (sebagai garam natrium) 5 juta unit.

Powder for injection: 1,000,000 unitsPowder for injection: 5,000,000 unitsPowder for injection: 20,000,000 units

DAFTAR PUSTAKA

Anderson, Philip O. et al. Handbook of Clinical Drug Data. New York: McGraw Hill

Martindale 36th The Complete Drug Reference. London: The Pharmaceutical Press.

Mycek, Mary J. Farmakologi: Ulasan Bergambar. 2001. Jakarta: Widya Medika.

Tatro, David S. A to Z Drug Facts. 2003