Levomepromazine versus chlorpromazine

in treatment-resistant schizophrenia:

a double-blind randomized trialSamarthji Lal, MD; Joseph X. Thavundayil, MD; N.P. Vasavan Nair, MD;

Lawrence Annable, DipStat; Ng M.K. Ng Ying Kin, PhD; Antoine Gabriel, MD;

George Schwartz, MSc

Pendahuluan

Efikasi obat neuroleptic pada penderita schizophrenia sudah relatif cukup baik saat ini,

Akan tetapi sekitar 25-30% atau 20-30 % jika pasien dengan penyakit kronik lainnya

dimasukkan, berespon buruk dengan obat- obatan neuroleptic yang beredar. Clozapine (CLOZ)

digunakan pada 30 % atau bahkan lebih pasien dengan treatment resistant schizophrenia (TRS).

Namun sayangnya, penggunaan CLOZ berhubungan dengan peningkatan insiden agranulositosis

setelah pemakaian selama 52 minggu, dimana pemakaian 52 minggu itu menjadi batasan

penggunaan. Lebih lanjut, kira-kira sampai dengan 70% pasien dengan TRS tidak berespon

terhadap CLOZ. Sebagai tambahan, monitoring darah rutin dan personel yang terlatih dalam

penggunaan CLOZ semakin mempersulit penggunaan CLOZ. Keefektifan penggunaan

risperidone dan olanzepine (OLAN) telah dilaporkan, sebagian melaporkan tidak ada perbedaan

atau peningkatan secara statistic dalam pengobatan TRS.

Lal dan Nair melaporkan terdapat peningkatan pengobatan pada pasien TRS dengan

menggunakan LMP, namun hal ini belum dibuktikan dengan penelitian menyeluruh. Di dalam

otak manusia LMP meingkatkan afinitas binding serotonin reseptor dan alfa adrenegrik reseptor

dibandingkan CPZ, hal seperti ini juga ditemukan pada penggunaan CLOZ. Sebagai tambahan,

hasil EEG dari CLOZ jga memiliki kesamaan dengan hasil dari LMP. Penemuan ini

menunjukkan bahwa LMP dapat juga digunakan sebagai pengobatan TRS. Diharapkan dengan

penelitian ini LMP lebih dapat menunjukkan hasil yang lebih baik daripada CPZ pada

pengobatan TRS. CPZ dipilih sebagai pembanding karena mempunyai efek samping yang

hampir sama dengan LMP dan juga telah digunakan sebagai pembanding dengan CLOZ pada

pengobatan TRS.

1

Metode

Sekitar 38 pasien di Douglas-Mountreal hospital, mengikuti penelitian ini. Pada semua

pasien ini telah masuk dalam criteria inklusi, masuk dalam criteria TRS dan sudah diberi

informed consent. Pada pasien dengan keterbatasan, pasien diberi informed consent dengan

melibatkan sanak saudara atau pengasuh pasien. Penelitian ini telah disetujui oleh Research

ethics board of the Douglas hospital research center dengan guideline dari Mc gill university

untuk penelitian dengan subjek manusia. Penelitian ini dimulai pada januari 1994 dan berakhir

pada januari 1998.

Kriteria Inklusi

Pasien pria maupun wanita umur 20-55 tahun, yang masuk pada criteria dari DSM III,

untuk kategori kronik schizophrenia dan berdasarkan 2 psikiater independen dan secara fisik

layak untuk menjalani pengobatan dengan Haloperidol (HAL),CPZ,LMP dan benzotrepine (BT).

Kriteria Eksklusi

Pada pasien dengan axis I (DSM III-R) selain skizofren, mengalami penyalahgunaan

alcohol dalam 112 bulan sebelumnya, intoleransi terhadap HAL,CPZ,LMP atau BT. Secara

klinis terdapat gangguan pada jantung, ginjal atau penyakit syaraf dan penyakit lain yang

berhubungan. Pada wanita dengan kondisi sexual aktif yang berpotensi hamil juga dikeluarkan

dari penelitian, kecuali bagi mereka yang memakai alat kontrasepsi baik oral maupun IUD.

Kriteria TRS

Kriteria TRS yang dipakai dalam penelitian ini berdasarkan dari Kane et al dan pada

percobaan awal meliputi:

Riwayat pasien - Paling sedikit telah dilakukan 3 kali

pengobatan dengan menggunakan

paling tidak 2 jenis obat-obat

neuroleptik dari golongan yang berbeda

dalam 6 minggu dengan dosis paling

2

sedikit yang setara dengan 1000 mg

CPZ .

- Tidak ada jeda perbaikan fungsi dalam

5 tahun terakhir.

Kriteria pemberat

- Total skor Brief psychiatry rating scale

(BPRS) sebesar 45 (18 item criteria

dengan nilai 1: absen, 7: berat) selama

skrining pasien dan setiap 2 minggu

selama 6 minggu fase dasar.

- Total skor Brief psychiatry rating scale

(BPRS) sebesar 45 (18 item criteria

dengan nilai 1: absen, 7: berat) selama

skrining pasien dan setiap 2 minggu

selama 6 minggu fase dasar.

- Clinical Global Impression (CGI) dari

keparahan penyakit dengan rating 4

atau lebih (4: sakit agak

parah/moderate) selama skrining dan

saat assesment fase dasar pra penelitian.

- Nilai 4 dengan 2 kriteria tambahan dari

BPRS: disorganisasi konseptual, rasa

curiga, halusinasi, ide/waham selama

skrining dan pada fase dasar.

- Terlihat adanya kegagalan respon

pengobatan dengan menggunakan HAL

(sampai dengan 60mg dengan sediaan

cair) ditambah BT untuk

mengkonfirmasi TRS

3

Psikiater yang bekerja pada douglas hospital memantau setiap pasien yang masuk untuk

dijadikan subjek penelitian berdasarkan kriteria yang sudah ditentukan dan pertimbangan

psikiater seperti persetujuan untuk mengikuti penelitian juga pertimbangan kepatuhan pasien

dalam mengikuti protocol.

Desain studi

Fase Preeliminari Penggunaan Obat- obat psikotropik selain anti

Parkinson, neuroleptic, antikolinergik agen,

dan chloral hydrate oleh pasien telah didapati

mengalami kegagalan respon pengobatan.

Pada 35 pasien telah terjadi kegagalan respon

pengobatan selama 4 minggu sebelum masuk

ke fase dasar (baseline)

Pada 4 pasien pengaturan penggunaan obat

neuroleptik diatur dalam jangka waktu 4

minggu sebelum masuk ke fase dasar. Pada

penelitian ini 2 pasien dilakukan pengaturan

dosis pada minggu ke 3 sebelum penelitian, 1

pasien pada minggu ke 2 sebelum penelitian

dan 1 orang lain 1 minggu sebelum penelitian

Fase I / baseline/ fase dasar (0-6 minggu) Pasien diberikan neuroleptic dan obat anti

parkinsonian antikolinergik sesuai dengan

dosis

Fase II (minggu ke 7-9) / fase transisi

pengobatan HAL +BT

Pasien diberikan HAL dalam sediaan cair

(untuk meminimalisir ketidaknyamanan)

Dosis dinaikkan 10 mg perhari dengan 4 dosis

terbagi pada minggu ke 7, 20mg/hari pada

minggu ke 8, 30mg/hari pada minggu ke 9.

Fase III (minggu ke 10-15)/ Fase HAL + BT Pasien diberikan HAL (40 mg/hari pada

minggu ke 10, 50 mg pada minggu ke 11, 60

4

mg pada minggu ke 12-15) ditambah BT

(4mg/hari pada minggu ke 10, 5 mg/ hari pada

minggu ke 11 dan 6 mg/hari pada minggu ke

12-15)

Fase IV (minggu ke 16-20)/ Fase transisi dari

LMP/CPZ (minggu ke 16-20)

Pasien dimulai dengan diberikan LMP/CPZ

100mg per hari dengan 4 dosis terbagi pada

minggu ke 16, dan dosis ini ditingkatkan secara

bertahap sampai 500 mg per hari pada minggu

ke 20, sedangkan dosis HAL dan BT

diturunkan bertahap 10 mg/ hari dan 2 mg/hari

sampai minggu ke 20.

Fase V (minggu ke 21-28)/ Fase optimasasi

LMP/CPZ

Pada minggu ke 2, pasien menerima dosis

sebanyak 600 mg baik LMP maupun CPZ.

Dosis dinaikkan 100 mg setiap minhhu sampai

dengan dosis maksimum 1000 mg/ hari

pemberian BT diizinkan berdasarkan penilaian

klinis dengan dosis maksimum 6mg/ hari

Fase VI (minggu ke 29-30)/ fase optimum Pengaturan dosis optimum LMP/CPZ

Fase I-III merupakan fase terbuka, pada akhir fase III, pasien yang masih memenuhi

criteria TRS dipilih secara acak dan dalam kondisi double blind untuk menerima LMP/CPZ.

Pengaturan jumlah pasien yang masuk ke dalam kelompok LMP maupun CPZ dilakukan oleh

ahli statistic dengan tidak berhubungan langsung dengan pasien. Pada pemberian sediaan obat

juga dilakukan oleh apoteker independen dengan pemberian label hanya berisikan nomer pasien

dan isi sesuai dari hasl randomisasi. Kedua kapsul dibuat mirip dengan kadar zat aktif 25 mg, 50

mg, 100mg. ekuivalensi dosis dari LMP dan CPZ sebesar 1 mg (1 mg CPZ = 1 mg LMP )

Pada pasien yang tidak bisa mentoleransi dosis tinggi dari HAL, dosis HAL diijinkan

untuk diturunkan. Jika pasien menglami deteriorasi klinis dari pemberian HAL, mereka diijinkan

untuk langsung masuk ke fase minggu ke 16 dan dosis terakhir pemberian HAL dimana pasien

5

masih bisa mengkompensasi bisa diresepkan kembali. Jika terjadi efek samping yang berlebih,

dosis bisa diturunkan

Skala Asesmen

Pada pasien sebagai tambahan dari uji BPRS, digunakan skala positive and negative

syndrome scale (PANSS). Untuk menilai diskinesia tardive digunakan Abnormal involuntary

Movement scale (AIMS). Untuk parkinsonisme digunakan ekstrapiramidal rating scale (ESRS).

Pengukuran subjek diukur pada minggu ke 0,2,4,6,9,11,13,15,16,18 dan kemudian mulai pada

minggu ke 20-30 dilakukan setiap minggu. Pemeriksaan tanda- tanda vital dilakukan tiap minggu

dan untuk pemeriksaan lab dilakukan pada minggu ke 0 dan 30.

Analisis data

Pengolahan data menggunakan ANOVA atau ANCOVA dengan perbandingan rata-rata

data pada minggu ke 0-6 sebagai dasar pembanding. Untuk data yang heterogen digunakan mann

whitney U test.

Hasil Penelitian

Terdapat 38 orang pasien yang mengikuti penelitian, 17 orang pada kelompok LMP dan

14 orang pada kelompok CPZ menyelesaikan penelitian. 2 pasien dari kelompok LMP keluar

dari penelitian karena kabur dank arena hipotensi ortostatik. Sedangkan dari kelompok LMP, 5

orang mengundurkan diri karena mengalami deteriorasi secara klinis (2 orang), kabur (1 orang),

gangguan pada fisik (2 orang). Secara statistic tidak ada perbedaan bermakna pada kedua

kelompok dengan jumlah pasien yang mengundurkan diri.

Pada akhir studi 10 dari 19 pasien dengan perlakuan LMP dan 8 dari 19 pasien dengan

perlakuan CPZ menunjukan 25 % penurunan dari total skor BPRS. Rata- rata dosis penggunaan

LMP pada pasien sebesar 799 mg/ hari sedangkan penggunaan CPZ sebesar 764 mg/ hari. Yang

berarti penggunaan CPZ cenderung lebih rendah Pada score instrumen PANSS terdapat

penurunan pada kelompok LMP dan CPZ yang hampir setara. Sedangkan pada score Instrumen

BPRS didapatkan hasil dari kelompok LMP mengalami penurunan dibanding kelompok CPZ,

namun secara statistik tidak bermakna.

6

Setelah dilakukan randomisasi, rata- rata baseline BPRS dan PANSS total score

ditemukan hasil yang lebih tinggi pada CPZ dibanding LMP. Sedangkan pada hasil analisis

covariance tidak ditemukan perbedaan yang bermakna pada kedua kelompok di akhir minggu

penelitian.

Longitudinal outcome

Dari hasil penelitian, CGI score untuk kedua kelompok mengalami kenaikan yang

bermakna pada kelompok LMP. Perbandingan nilai total BPRS selama minggu ke 21 sampai

dengan minggu ke 30, didapatkan hasil yang signifikan pada kedua kelompk baik CPZ maupun

LMP. Sedangkan pada penjabaran poin di BPRS pada kedua kelompok tidak terdapat

perbedaaan yang bermakna untuk factor 2,3,4,5. Sedangkan untuk factor 1 terdapat hasil yang

lebih baik pada LMP dan untuk 4-item kluster psikosis tidak didapatkan juga hasil yang

bermakna pada kedua kelompok.

Dari hasil PANSS didapatkan hasil yang signifikan pada penggunaan LMP di nilai total,

pada gejala negative, positive dan general psikopatologi pada LMP, sedangkan untuk CPZ hasil

yang bermakna didapatkan pada general psikopatologi. Pada akhir penelitian didapatkan tidak

7

ada perbedaan signifikan antara kedua grup terhadap terjadinya Parkinson.pada akhir pengujian

dilakukan test laboratorium dan EKG, hasilnya tidak ada perubahan yang bermakna pada setiap

pasien untuk kedua grup. Pada kedua grup dilaporkan terjadi penambahan berat badan pada

masing-masing pasien.

Diskusi

Pada perbandingan secara statistic, didapatkan hasil yang tidak begitu berbeda dari

perbandingan antara kelompok CPZ dan LMP pada hasil akhir. Sedangkan dari analisis

longitudinal terbukti bahwa penggunaan LMP menunjukkan tren yang lebih bagus dibanding

CPZ dalam pengeobatan resistan skizofrenia.

Dalam penelitian ini terdapat keterbatasan jumlah sample penelitian. Pembatasan lebih

lanjut tentang penggunaan HAL dalam penelitian ini menunjukkan paparan phenotiazine pada

reseptor otak mempengaruhi peningkatan respon pengobatan.

Idealnya dalam penelitian ini harus memasukkan kelompok pasien dengan TRS setelah

masuk ke fase haloperidol kemudian dikembalikan lagi ke fase dasar dan dengan dosis yang

sesuai untuk mengeliminasi kemungkinan perhatian dari staf penguji dan dan durasi observasi

yang lebih baik.

8

THERAPY WORKSHEET

Therapy worksheet : Critical Appraisal

What question did the study ask?

Patients - Pasien pria maupun wanita umur 20-55 tahun, yang masuk pada criteria dari

DSM III, untuk kategori kronik schizophrenia dan berdasarkan 2 psikiater

independen dan secara fisik layak untuk menjalani pengobatan dengan

Haloperidol (HAL),CPZ,LMP dan benzotrepine (BT).

Intervention - Pemberian LMP tunggal dibanding CPZ dalam pengobatan Treatment- resistant

schizophrenia

Comparison - Pemberian bethamethasone-neomycine

Outcome(s) - Kesembuhan masing-masing kelompok

Are the results of this harm study valid?Were there clearly defined groups of patients, similar in all important ways other than exposure to the treatment or other cause?

Pasien pria maupun wanita umur 20-55 tahun, yang masuk pada criteria dari DSM III, untuk kategori kronik schizophrenia dan berdasarkan 2 psikiater independen dan secara fisik layak untuk menjalani pengobatan dengan Haloperidol (HAL),CPZ,LMP dan benzotrepine (BT).

Were treatments/exposures and clinical outcomes measured in the same ways in both groups (was the assessment of outcomes either objective or blinded to exposure)?

Ya

Was the follow-up of study patients complete and long enough?

Ya, pada pasien diikuti perjalanan selama 30 minggu pengobatan

9

Do the results satisfy some “diagnostic tests for causation”?Is it clear that the exposure preceded the onset of the outcome?

-

Is there a dose-response gradient? Ya, pengaturan dosis dilakukan pada awal penelitian, dan pada saat

penelitian juga dilakukan penyesuaian pemberian obat pada

masing-masing pasien

Is the association consistent from study to study?

Ya, penelitian ini berdasar pada penelitian sebelumnya dengan

melihat efek LMP yang hampir sama dengan CLOZ dalam pengobatan

TRS

Should these valid, potentially important results change the treatment of your patient?Is your patient so different from those in the study that its results don’t apply?

Tidak, terdapat criteria sebelum penelitian untuk menyamakan kondisi pasien

What are your patient’s preferences, concerns and expectations from this treatment?

-

What alternative treatments are available? ya

10