Pembimbing: dr. Erica Simanjuntak, Sp.An

Co-Assistant : Duma Lamriris Panjaitan

(0961050002)

Joseph S. Cervia, Barry Wenz, and Girolamo A. Ortolano

Review Article

AbstrakMeskipun banyak kemajuan dalam skrining darah pendonor

terhadap risiko penularan infeksi virus, bakteri, dan protozoa, munculnya penyakit baru juga masih sulit dicegah. Pendekatan pengurangan leukosit (LR) yaitu mengambil leukosit dari darah pendonor dengan filtrasi. Bukti yang diterbitkan, meningkatkan manfaat LR dalam mengurangi risiko reaksi demam nonhemolitik, transmisi sitomegalovirus, dan alloimunisasi antigen leukosit menyebabkan penggunaannya untuk perawatan pasien dengan imunosupresi dan yang dianggap risiko tinggi komplikasi.

Literatur terbaru menunjukkan LR efektif dalam mengurangi risiko penularan sejumlah agen infeksi melalui transfusi, termasuk virus herpes, retrovirus, bakteri, protozoa, dan prion. Ada juga bukti, LR dapat mengurangi risiko imunomodulasi terkait transfusi, memberi kontribusi perlindungan akan infeksi yang mempersulit pengobatan. Dengan bukti manfaat yang meningkat, sejumlah negara dan RS serta pusat darah di AS, mengadopsi kebijakan LR terhadap semua darah yang didonor. Dokter yang merawat pasien imunosupresi dan institusi praktik pengendalian infeksi harus mengetahui perkembangan literatur tentang LR.

Pendahuluan Pembersihan leukosit dari darah donor (Leukocyte

Reduction) memberikan pendekatan tambahan dalam mengurangi risiko infeksi virus hepatitis B dan C serta HIV.

Pedoman federal menetapkan produk akhir (komponen darah) pada LR berisi <5x106 leukosit, dilakukan dengan penyaringan darah utuh (whole blood), sel darah merah (red blood cell), dan / atau konsentrat trombosit. LR menghilangkan >99,9% leukosit dalam 1 U darah dalam 30 menit, dengan kehilangan 10% volume darah.

Hampir 80% darah donor di Amerika Serikat sudah mengalami LR

Pendahuluan Manfaat LR :

o mengurangi risiko demam, reaksi nonhemolitik, transmisi sitomegalovirus (CMV), dan aloimunisasi HLA, yang menyebabkan perlawanan platelet

o efektif dalam mengurangi risiko beberapa penularan infeksi lewat transfusi tambahan, termasuk infeksi karena virus herpes (misalnya, Epstein Barr Virus [EBV] dan human herpesvirus-8 [HHV-8]), retrovirus (misalnya, human T cell lymphotropic virus type 1 [HTLV-1] dan HIV), bakteri (misalnya, Yersinia enterocolitica), protozoa (misalnya, spesies Leishmania dan Trypanosoma cruzi), dan prion menular.

o mengurangi risiko imunomodulasi terkait transfusi (TRIM), yang dapat mempengaruhi resipien akan infeksi pasca operasi. Bukti akan manfaat LR telah menyebabkan banyak negara melakukan LR pada seluruh suplai darah.

1. Cytomegalovirus (CMV)o Populasi infeksi CMV laten 40 – 100 % (ditentukan faktor

geografis & sosial ekonomi)o Faktor resiko :

ibu hamil dan bayi baru lahir esipien transplantasi sumsum tulang dari cangkok negatif CMV, individu dengan AIDS, dan individu imunosupresif lainnya. o Virus berada di leukosit (darah pendonor yang terinfeksi)

laten & reaktif setelah transfusi, tingkat infeksi 0,9% -12% (dewasa), 20% (neonatus), dan 57% (resipien transplantasi sumsum tulang)

o Infeksi CMV : menyebabkan retinitis, pneumonitis, hepatitis, gastroenteritis, & kematian.

LR pada Pencegahan Penularan Infeksi Virus via Transfusi

o "CMV-safe blood" : darah yang disaring terdapat antibodi anti-CMV. o Hambatan :

o pasokan yang terbatas dan tingkat skrining negatif palsu 4%. o Larson et al melaporkan korelasi yang buruk antara deteksi DNA CMV dan status serologis individu. o 55% sampel sel mononuklear donor seronegatif CMV mengandung DNA virus.

1. Lipson et al : LR mampu mengeliminasi infeksi CMV preparat kultur jaringan darah yang mengandung rata-rata 7,3 dosis CMV menular per mililiter.

2. Lau et al : PCR tidak bisa mendeteksi CMV pada spesimen darah yang telah dilakukan LR (dites : 1 x 10 6

sampai 2 x 106 sel transfeksi/U)3. Visconti et al. : LR mengurangi konsentrasi ~2.9 log CMV dalam darah utuh (whole blood) dan ~1.9 log

konsentrat trombosit.4. Bowden et al (meneliti 502 resipien transplantasi sumsum tulang) tidak ada perbedaan tingkat infeksi CMV pada pasien yang menerima produk darah baik disaring maupun LR (1,3% vs 2,4%) 5. Studi tambahan : tingkat statistik setara infeksi CMV antar resipien transplantasi sumsum tulang, pasien

leukemia, dan neonatus yang menerima produk darah saring atau produk darah LR.6. Canadian Consensus Conference : >6500 pasien diteliti secara statistik untuk konfirmasi perbedaan

signifikan (penurunan tingkat infeksi CMV dari 2,5% menjadi 1,5%) , merekomendasikan penyediaan darah skrining dan LR untuk pasien risiko tinggi penyakit dan infeksi CMV, LR untuk transplantasi.

LR untuk pencegahan penularan infeksi virus via transfusi

2. Infeksi Eptein Barr Virus o EBV merupakan agen penyebab mononukleosis yang menular,

limfoma Burkitt, dan karsinoma nasofaring dan penyakit limfoproliferatif post-transplantasi, limfoma Hodgkin, sindrom post-perfusi kardiopulmonal, dan oral hairy leukoplakia.

o Kejadian infeksi EBV laten ± 90%. o Faktor resiko :

o Imunokompromised o penyakit limfoproliferatif (penularan melalui transfusi,

jarang) o Konsentrasi genom EBV dalam darah 1-50 virus/juta

limfosit B dan setinggi 968 virus/juta limfosit B atau 135-72.630 virus /U darah donor

o LR mengeliminasi 15 dari 16 U darah yang terkontaminasi EBV, dan tidak ditemukan EBV dari 15 anak yang menerima transfusi darah LR (follow up 11 minggu)

LR untuk pencegahan penularan infeksi virus via transfusi

3. Infeksi HHV-8o Studi infeksi HHV-8 sekitar 3,2 % dari 1.295 wanita yang

menggunakan obat suntikan, menunjukkan HHV-8 dapat ditularkan melalui berbagi jarum.

o Hladik et all : risiko tinggi yang signifikan pada serokonversi HHV-8 (2,8%) di antara resipien darah seropositif HHV-8, dibandingkan dengan resipien darah seronegatif HHV-8, kemungkinan infeksi HHV-8 ditularkan melalui transfusi.

o Blajchman dan Vamvakas : sistem LR dapat mencegah penularan HHV-8 melalui transfusi, tapi keberhasilannya belum ditetapkan" (hal. 1304 -5).

o Lefrere et al : tidak menemukan DNA HHV-8 (PCR) pada 19 resipien multi transfusi yang menerima rata-rata 326,2 U darah LR, menyimpulkan bahwa HHV-8 tidak ditularkan karena frekuensi tinggi LR.

o LR sebagain pencegahan penularan infeksi HHV-8

LR untuk pencegahan penularan infeksi virus via transfusi

4. Infeksi HTLV-1o Ketika darah yang terinfeksi HTLV-1 diproses dengan filter

LR, konsentrasi sel yang terinfeksi berkurang sebesar 1-3 log

o Al et al : filtrasi leukosit darah yang terinfeksi HTLV-1 berpotensi berkontribusi mengurangi tingkat penularan infeksi virus lewat transfusi

o Zucker-Franklin dan Pancake : PCR tidak menemukan HTLV-1 dalam sel mononuklear residual yang telah dilakukan LR

o Cesaire et al menunjukkan penurunan (4,9-5,8 log) pada salinan HTLV-1 provirus di sel mononuklear komponen sel yang dilakukan LR

o LR mengurangi risiko penularan HTLV-1 melalui transfusi, meskipun penurunan ini tidak sampai dengan risiko nol

5. Infeksi HIVo Dua penelitian telah membahas penurunan dalam sel

yang terinfeksi HIV dalam darah donor LR.o Rawal et al (National Heart Lung and Blood Institute) :

sel darah merah yang terinokulasi HIV yang dilakukan LR menghasilkan penurunan rata-rata 5,9-log dalam dosis infeksius kultur jaringan. Filtrasi sel darah merah pasien yang terinfeksi HIV mengurangi infektivitas >2 log, sebagaimana ditentukan oleh kokultur dan teknik PCR.

o Bruisten et al : rata-rata pengurangan 2,5 log sel oleh LR, yang diukur dengan titrasi ID50 dan PCR.

o LR mampu proses mengurangi virus dalam produk darah.

LR untuk pencegahan penularan infeksi virus terkait transfusi

o 1 unit setiap 3000 U darah donor terkontaminasi bakteri. Meskipun sel darah merah yang disimpan dengan pendingin mengurangi potensi pertumbuhan bakteri, secara klinis sepsis signifikan ~1 dari setiap 250.000 unit RBC yang ditransfusi.

o Konsentrat trombosit yang disimpan pada 22°C menyebabkan sepsis (1 kasus per 25.000 transfusi).

o Studi adopsi yang menyaring konsentrat trombosit terhadap bakteri seharusnya mengurangi potensi sepsis bila mungkin waktu dan sensitivitas prosedur pemantauan tepat.

LR untuk pencegahan penularan infeksi bakteri terkait transfusi

1. Infeksi Yersinia nterocolitica, kriogenik, organisme gram negatif

o Menyebabkan : sepsis dan kematian bagi pasien yang menerima transfusi RBC.

o Studi : LR mampu mengeliminasi/mengurangi pertumbuhan bakteri dalam darah yang diproses.

o Studi (inokulasi in vitro) konsentrasi yersinia (batas inokulasi, 3-1000 unit pembentuk koloni/ml) dan penggunaan prestorage filter LR, menyebabkan pengurangan bakteri dalam 42 minggu penyimpanan

o Aubuchon et al : kemampuan LR mengeliminasi escherichia coli, pseudomonas putida, dan klebsiella pneumoniae rendah pada konsentrat trombosit maupun sel darah merah

o Waters et al, menggunakan kombinasi filter LR dan cuci sel, mampu mengurangi beban biologis dari hilangnya darah akibat pembedahan 97,6% -100% bila terdapat staphylococcus aureus, E. Coli, dan pseudomonas aeruginosa pada konsentrasi 2000-4000 unit pembentuk koloni/ml

o Dzik : sejumlah mekanisme yang bisa menjelaskan efek bermanfaat dari filter, termasuk eliminasi bakteri yang difagosit, kepatuhan bakteri akan media filter, dan aktivasi zat bakterisidal.

LR untuk pencegahan penularan infeksi bakteri via transfusi

2. Infeksi Leishmania

LR mengurangi konsentrasi Leishmania 3-4 log setelah penyimpanan selama 2 minggu, sehingga menyebabkan pengurangan substansial dalam jumlah organisme bebas dan intraseluler. Karena saat ini belum ada screening donor untuk infeksi Leishmania, penggunaan LR dapat meningkatkan keamanan transfusi darah.

3. Infeksi TrypanosomaCardo et al mengamati T. cruzi trypomastigotes secara efektif

diambil dari darah dengan penyaringan

LR untuk pencegahan penularan infeksi protozoa via transfusi

LR dapat mengurangi risiko penularan penyakit Creutzfeldt-Jakob varian dengan menghambat lewatnya WBC yang mengandung prion.

LR untuk pencegahan penularan penyakit prion via transfusi

• Signifikansi klinis masih kontroversial dan kontribusi leukosit (WBC) sebagai agen penyebab TRIM juga diperdebatkan.

• Opelz dan Terasaki et al : tingkat keberhasilan pencangkokan resipien transplantasi ginjal meningkat ketika menerima darah alogenik. Efek imunosupresif transfusi ini terjadi dengan transfusi darah tunggal. Bahkan dengan adanya obat imunosupresif.

• Studi menunjukkan bahwa komplikasi infeksi meningkat selama penyimpanan produk komponen darah yang belum dilakukan LR, menunjukkan bahwa akumulasi agen selama penyimpanan mungkin imunosupresif.

• Mediator potensial efek TRIM merupakan akumulasi produk imunosupresif leukosit dalam darah tanpa LR; termasuk ligan fas, TNF, dan HLA terlarut. Ligan fas dan TNF memediasi kematian sel terprogram /apoptosis dengan merangsang sistem caspase. TNF terlarut, ligan fas, molekul HLA terakumulasi dalam produk darah yang mengandung leukosit selama penyimpanan tetapi tidak dalam produk darah dengan LR sebelum disimpan. Oleh karena itu, mengganggu interaksi sel terkait HLA dan reseptor sejenis, akhirnya mencegah respon imun yang normal.

LR pada pencegahan TRIM(Transfusion associated Immunomodulation)

LR pada pencegahan TRIM(Transfusion associated Immunomodulation)• Terdapat penurunan signifikan akan risiko komplikasi infeksi di antara pasien yang menerima

produk darah yang mengalami LR, dibandingkan dengan resipien darah tanpa LR. Temuan klinis baru-baru ini menyebutkan produk darah dengan LR mengurangi tingkat infeksi terkait kateter, mengurangi lama rawat inap serta biayanya. Meskipun metaanalisis tidak menunjukkan manfaat LR pada penurunan komplikasi infeksi setelah pembedahan, kelemahan metodologis dalam pendekatan, menunjukkan bahwa kesimpulan ini tidak dibenarkan dan ketika dilakukan dengan benar, terdapat manfaat LR berkaitan dengan rendahnya komplikasi infeksi.

• Meskipun satu penelitian gagal menunjukkan manfaat LR yang signifikan secara statistik dalam mengurangi komplikasi infeksi akibat cedera, resipien transfusi darah tanpa LR tingkat komplikasi infeksinya 36%, sedangkan 30% pada kelompok darah LR.

• Dalam sebuah studi tambahan, pasien diberi sel darah merah dengan LR, namun transfusi leukosit melalui penerimaan konsentrat trombosit tidak terkontrol. Meskipun studi ini gagal untuk menunjukkan setiap nilai LR dalam hal komplikasi infeksi, penggunaan trombosit donor acak, leukosit menurun dengan filtrasi, dan ditransfusikan ke pasien kelompok non-LR dipasangkan dengan platelet dengan aferesis diberikan kepada pasien kelompok LR. Penelitian ini mendapat tingkat relatif tinggi (>12%) akan pelanggaran protokol LR, menunjukkan pengacakan yang gagal sebagai akibat masalah berkaitan dengan kecukupan pasokan. Tanpa disadari, penyediaan 2 produk ini bias hasilnya terhadap LR, karena produk yang mengalami apheresis diketahui mengandung tingkat fragmen protein imunosupresiflebih tinggi shg mengurangi manfaat LR.

KESIMPULAN• Terlepas dari kontroversi akan manfaat LR dalam mencegah komplikasi infeksi pada pasien

bedah, terdapat komitmen global jelas dengan konsep LR pada semua komponen produk darah, dikenal dengan program “Universal LR". Alasan substansial dan diterima untuk mengurangi demam, reaksi transfusi nonhemolitik, aloimunisasi, dan refrakter platelet konsekuen. Termasuk juga bukti dalam mengurangi risiko penularan infeksi CMV terkait transfusi dan infeksi lain akibat WBC yang mengandung patogen.

• Setidaknya 15 negara Eropa telah mengadopsi Universal LR. Laporan US Food and Drug Administration Workshop akan universal LR baru baru ini, American Red Cross and America’s Blood Centers, yang menyediakan >90% semua produk darah donor di AS, mempresentasikan 80% dari semua darah donor di AS mengalami LR. Spekulasi bahwa pelaksanaan LR terhadap seluruh darah donor akan menjadi praktek standar universal.

• Review saat ini tidak menunjukkan bahwa prosedur skrining serologis digantikan oleh penggunaan darah LR. Sebaliknya, tidak ada tes yang memiliki sensitivitas 100% atau benar-benar mengeliminasi risiko infeksi agen yang diskrining. Hal ini juga memberi fakta bahwa tidak semua agen infeksi menular disaring dalam darah donor dan belum diakui patogen yang muncul tidak dapat dideteksi. Keamanan transfusi darah secara konsisten ditangani oleh redundansi prosedur; dalam tulisan ini, pelaksanaan LR terhadap komponen darah memberi ukuran tambahan dan dibenarkan terhadap peringatan.