© Masson, Paris. Ann. Fr. Anesth. Reanim., 3 ' 151-152, 1984. ~=DITOFIIAL

Le midazolam

Une partie de ce num6ro est consacr6e ~t l'6tude du midazolam, premirre benzodiaz6pine hydrosoluble, qui, tout en pr6sentant les carat~res gdndraux de sa Camille d'origine, s'en d6marque par une 61imination rapide et donc une action de courte durde.

Rappelons que l'utilisation des benzodiaz6pines en anesth6sie est drj~t ancienne. D~s 1964, CAMPAN et ESPAGNO [7] mettent en 6vidence l ' intrrrt du diaz6pam (Valium ®) en tant qu'agent anxiolytique, amn6siant, myorelaxant, anti-convulsivant hypnotique et potentiali- sateur. En 1972, l'introduction de flunitrazrpam (Rohypnol ®, Narcozep ®) - - le plus puissant des agents hypnotiques connus - - oriente d'une faqon plus prrcise l'utilisation des benzodiazrpines vers l'obtention du sommeil anesth6sique. Le flunitraz6pam est d~s lors tr~s largement choisi comme l'agent du sommeil d'une neuroleptanalg6sie ou d'une diazanalg6sie. Cependant son action de tr~s longue durde limite son emploi aux anesth6sies prolongres.

Le midazolam est la 8-chloro-6-(2-fluorophrnyl)- 1-mrthyl-4H-imidazo[ 1,5-a][ 1,4]benzodiaz6pine, com- mercialisre h l'6tranger sous le nom Dormicum ®, et bient6t en France sous le nom Hypnovel ®. Depuis 1978, date des premiers travaux en anesth6sie auxquels sont attach6s les noms de REVES et coll. [15], FRAGEN et coll. [11] et CONNER et coll. [8], plus de 400 rrfrrences concernant ce sujet trmoignent de l ' immense intrr~t suscit6 par cette nouvelle mol6cule dans tousles pays du monde. La France n'est pas restre 6trangrre a cette recherche, puisqu'elle est h l'origine des premibres 6tudes de l'administration par voie orale du midazolam, qui se comporte dans ce cas comme un excellent agent d'induction du sommeil', d'action rapide et brrve [2, 13]. Deux symposiums ont 6t6 organisds en Europe sur le midazolam. Le premier, dO h l'initiative de GEMPERLI~ dont le groupe a tr~s vivement contribu6 ~ l'6tude de cette benzodiazrpine, s'est tenu ~ Genrve en 1980; le deuxirme a eu lieu h Saint-Moritz en 1981. Les travaux de ces rencontres ont donn6 lieu ~t la publication de deux m6moires riches d'informations [14, 17]. Par la suite, de tr~s nombreux travaux, dont certains ont 6t6 publi6s dans les Annales, ont prrcis6 l'int6r~t et la bonne tolrrance de cette nouvelle mol6cule, administrre par vole intramusculaire comme agent de prrm6dication [16] ou par voie intraveineuse comme agent hypnotique d'induction ou de maintien du sommeil perop6ratoire [6], et soulign6 sa bonne tolrrance dans le mauvais risque cardiocirculatoire [2, 13].

Plus rrcemment, s'est tenue ~ Marseille en juin 1983, dans le cadre des Journres Mdditerranrennes d'Anes- thrsie-Rranimation, une table ronde dont le prrsent

numrro rapporte quelques publications originales. Les deux premirres 6tudes, dues aux chercheurs du Labora- toire HOFFMAN-LA ROCHE de Bfile, font le point sur les donn6es chimiques, pharmacologiques et pharmacocinr- tiques du midazolam dont l'originalitr, pour un profil pharmacologique et une puissance comparables au diaz6pam, tient h u n d61ai d'action bref et ~ une dur6e d'action courte. En effet, ainsi que l 'a pr6cis6 CANO au cours de cette rrunion, ta demi-vie du midazolam est seulement de 2 ~ 2,5 h et celle de son principal m6tabolite (l'c~-hydroxym6thyl-midazolam) de 0,7 h, alors que les demi-vies des m6tabolites actifs du diaz6pam sont de plusieurs jours. De ce fait, le mrtabolite du midazolam, bien qu'actif, ne modifie pas sa dur6e d'action et aucune accumulation de midazolam ne devrait intervenir lots d'une administration prolong6e. Par ailleurs, l 'effet clinique a pu &re corrrl6 /t la concentration plasrnatique : il commence ~ se manifester imm6diatement aprrs l'administration i.v. et 10 min aprrs l'injection i.m. ou la prise orale. Aprrs administration orale, le maximum de l'effet de la concentration plasmatique est atteint au plus tard en 30 min. Deux heures aprrs la prise orale de 10 mg ou 4 h aprrs la prise de 20 mg chez l'adulte, les tests de performance sont revenus ~t la valeur normale. Notons par ailleurs que le midazolam est la seule benzodia- z6pine qui permette d'obtenir, chez le singe, le stade d'anesth6sie chirurgicale. Les effets de tol6rance cardio- circulatoire sont 6tudi6s par deux 6quipes. FRANgOIS et coll., complrtant un travail antrrieur [13], comparent les effets de deux posologies de midazolam administrres chez des patients dont l 'rtat cardiovasculaire est prr- caire. Les variations hrmodynamiques constatres sont modestes et indrpendantes de la posologie. Cette bonne tolrrance h6modynamique est confirm6e par l 'rtude de SCHOEFFLER et coll., qui drmontrent qu'il n 'y a pas de diffrrence significative ~t ce plan entre le midazolam et le flunitraz6pam dont la neutralit6 cardiocirculatoire est connue depuis longtemps. Trois communications sont consacr6es ~t des indications cliniques. Le travail de SAINPY et coll. met l'accent sur une indication de choix du midazolam : la s6dation au cours de l'endoscopie digestive otace produit se montre suprrieur au diaz6pam au plan de la tol6rance veineuse et de l 'amnrsie, notion confirmre dans la m~me indication par BERGGREN et coll. [1]. Enfin, SMNT-MAuRICE et coll. d'une part, JULIA et coll. d'autre part, montrent l 'intrrrt chez le nourrisson et l'enfant du lavement de midazolam dont l'efficacit6 est comparre ~ celle du flunitrazrpam administr6 par la mrme voie.

D'autres communications intrressantes ont 6t6 prdsen-

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t6es lors de cette rencontre ~ Marseille. Parmi celles-ci, citons les deux 6tudes du groupe de GEMPERLI~ de Gen6ve qui, publides par ailleurs, ne sont pas repro- duites ici. L 'une [9] concerne l'effet sur la ventilation du midazolam dont on note, pour une posologie de 0 , 1 5 m g " kg - l , une d6pression semblable ~t celle provoqude par 0,30 m g . kg -1 de diazdpam; il est d6montr6 dans les deux c a s q u e l'effet est dti ~ une d6pression directe du centre respiratoire. Dans l 'autre communication consacr6e ~t l 'effet du midazolam sur le flux sanguin c6r6bral [10], nos coll6gues suisses montrent que le midazolam entra~ne, comme le thio- pental, une augmentation des r6sistances cdr6brales avec diminution du d6bit sanguin, facteurs favorables chez le malade neuro-chirurgical. Citons 6galement l '6tude de GASPARETTO et coll., de Rome, qui mettent en 6vidence une diminution de 30 ~ 40 % du tonus oculaire 3 min apr~s l 'administration de 0,15 mg • kg -1 de midazolam. Cette 6tude sera publi6e prochainement, ainsi que celle pr6sent6e par LAXENAIRE et coll., d6montrant que l 'administration de midazolam n'entraine que de tr~s faibles variations de l 'histamin6mie plasmatique.

Peu de m6dicaments auront connu avant leur commer- cialisation autant de recherche,~, que le midazolam. Mais les effets d 'un produit sont-ils vraiment jamais tous connus et le midazolam a-t-il fini de nous 6tonner ? Je n ' en suis pas stir, apr~s la parution dans Anes thes io logy d 'un remarquable abstract qui d6montre que chez le

• chien le midazotam h doses subanesth6siques bloque l 'augmentation des cat6cholamines et du cortisol not6e habituellement au cours du stress chirurgical [12]. Ces faits, h ma connaissance, n 'ont pas encore 6t6 ddmontr6s chez l 'homme.

Au total, il est permis de penser que la prochaine mise sur le march6 de l 'Hypnovel ® sera accueillie favora- blement par les anesthdsiologistes franqais. Le mida- zolam n'est pas appel6 ~ r6volutionner les concepts de l'anesth6sie. Mais les qualit6s que nous avons souli- gn6es ici le feront sans nul doute pr6f6rer dans de nombreuses indications ~ d'autres s6datifs hypnotiques utilis6s jusqu'~ ce jour et dont il pr6sente les avantages pour des inconv6nients moindres.

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J. DU CAILAR

D6partement d'Anesth6sie-R6animation A Centre Hospitalier de Montpellier F 34059 Montpellier C6dex