kanker adalah penyakit genetika 2013

FAKULTAS KEDOKTERAN

UNIVERSITAS KRISTEN DUTA WACANA

1TUMs-PAFKUGM

2TUMs-PAFKUGM

Dasar Molekuler Kanker

Kerusakan genetika nonletal adalah inti dari

karsinogenesis

Agen- agen lingkungan (kimiawi, radiasi atau

virus)

Defek didapat dari agen eksogen atau produk-

produk endogen dari metabolisme sel.

Tidak semua mutasi diinduksi oleh lingkungan,

beberapa terjadi spontan.

Kelainan sel embrional / sel ovum dan sperma/

germ line yang diwariskan

3TUMs-PAFKUGM

4TUMs-PAFKUGM

DNA Structure

DNA molecule

Chemicalbases

GC

TA

5TUMs-PAFKUGM

6TUMs-PAFKUGM

DNA Mutation

Additions

Deletions

Normal gene

Single base change

DNA

C

T

A G C G A A C TAC

A G G C G C T AAC A C T

A G C T A A C TAC

A G A A C TAC

7TUMs-PAFKUGM

Chromosomes are DNA molecules

Heredity

RadiationChemicals

Viruses

8TUMs-PAFKUGM

9TUMs-PAFKUGM

10TUMs-PAFKUGM

11TUMs-PAFKUGM

12TUMs-PAFKUGM

Suatu tumor dibentuk oleh ekspansi klonal dari satu

sel prekursor dengan kerusakan genetika yang

tidak dapat diperbaiki (Tumor adalah monoklonal)

Empat kelompok gen regulator normal

1. Protoonkogen pendorong pertumbuhan,

2. Gen pensupresi tumor penghambat pertumbuhan,

3. Gen yang meregulasi kematian sel terprogram

(apoptosis),

4. Gen yang terlibat dalam perbaikan DNA – adalah

target prinsip dari kerusakan genetika

Karsinogenesis adalah proses bertahap- tahap baik di

level fenotipe dan genetika.

13TUMs-PAFKUGM

Proto-Oncogenes and Normal Cell Growth

Receptor

Normal Growth-Control Pathway

DNA

Cell proliferation

Cell nucleus

Transcriptionfactors

Signaling enzymes

Growth factor

14TUMs-PAFKUGM

Oncogenes

Mutated/damaged oncogene

Oncogenesacceleratecell growthand division

Cancer cell

Normal cell Normalgenes

regulatecell growth

15TUMs-PAFKUGM

Oncogenes areMutant Forms of Proto-Oncogenes

Cell proliferation driven by internal oncogene signaling

Transcription

Activated gene regulatory protein

Inactive intracellular signaling protein

Signaling protein from active oncogene

Inactive growth factor receptor

16TUMs-PAFKUGM

Tumor Suppressor Genes

Normal genes prevent

cancer

Remove or inactivate tumor suppressor genes

Mutated/inactivated tumor suppressor genes

Damage to both genes leads to

cancer

Cancer cell

Normal cell

17TUMs-PAFKUGM

Tumor Suppressor GenesAct Like a Brake Pedal

Tumor Suppressor Gene Proteins

DNACell nucleus

Signalingenzymes

Growth factor

Receptor

Transcriptionfactors

Cell proliferation

18TUMs-PAFKUGM

p53 Tumor Suppressor ProteinTriggers Cell Suicide

Normal cell Cell suicide

(Apoptosis)

p53 protein

Excessive DNA damage

19TUMs-PAFKUGM

DNA Repair Genes

Cancer

No cancer

No DNA repair

Normal DNA repair

Base pair mismatch

T CATC

A GTCG

T CAGC

A GTCG

A GTG A GTAG

T CATCT CATC

20TUMs-PAFKUGM

21TUMs-PAFKUGM

Perubahan Esensial Transformasi

Maligna Mampu memproduksi signal pertumbuhan: tumor

mampu berproliferasi tanpa stimuli eksternal,

biasanya sebagai konsekuensi aktivasi onkogen

Insensitifitas terhadap sinyal inhibisi pertumbuhan:

tumor tidak berespon terhadap molekul yang

menginhibisi proliferasi sel normal dan inhibisi

langsung dari cyclin-dependent kinases (CDKIs)

Mengelak apoptosis: tumor resisten terhadap

kematian sel terprogram, sebagai konsekuensi

dari inaktifasi p53 atau aktifasi gen anti apoptosis.

22TUMs-PAFKUGM

Potensial replikasi tidak terbatas: menghindari

cellular senescence dan kekacauan mitosis

Angiogenesis yang terus menerus

Kemampuan menginvasi dan bermetastasis

Gangguan dalam perbaikan DNA. Tumor gagal

memperbaiki kerusakan DNA menyebabkan

instabilitas genom dan mutasi protonkogen dan

gen pensupresi tumor

23TUMs-PAFKUGM

Siklus Sel Normal

Untuk memahami sifat alamiah dan fungsi onkoproteindan perannya dalam kanker, perlu memahami tahapanproloferasi sel normal.

Ikatan growth factor pada reseptornya

Aktivasi sementara dan terbatas reseptor faktorpertumbuhan, di mana , pada gilirannya, mengaktifkanbeberapa protein transduksi sinyal pada bagian dalammembran plasma.

Transmisi dari sinyal transduksi dari sitosol ke dalamnukelus melalui second messengers atau melaluikaskade melekul- molekul transduksi sinyal

Induksi dan aktivasi nuclear regulatori factors yang menginisiasi transkripsi DNA.

Sel memasuki dan bergerak maju dalam siklus sel, yang akhirnya menghasilkan pembelahan sel. 24TUMs-PAFKUGM

25TUMs-PAFKUGM

Siklus sel berperan dalam rangkaian kejadian

menghasilkan duplikasi DNA dan pembelahan sel.

Fase siklus sel telah diketahui selama 40 tahun,

tetapi hanya tahun- tahun terakhir gen yang terlibat

dalam siklus sel diidentifikasi.

Siklus sel dibagi menjadi 4 tahap: fase gap

pertama (G1), replikasi DNA (S), fase gap kedua

(G2), fase mitosis (M).

Panjang siklus sel bervariasi, sekitar 16- 24 jam.

26TUMs-PAFKUGM

Pada fase G1, sel- sel dipersiapkan mensitesis DNA dan biositesis RNA dan protein

Fase S, DNA bereplikasi dan sintesis histon. Akhirfase S DNA sel menjadi dua, dan kromosombereplikasi.

Fase G2, sel- sel bersiap- siap untuk pembelahansel, replikasi komplek DNA.

Fase mitosis inti dan sitoplasma membelah, menghasilkan dua sel turunan. Yang kemudianmasuk dalam siklus sel baru jika kondisinyamenunjang pertumbuhan selanjutnya.

27TUMs-PAFKUGM

Tanpa adanya mitogen atau deplesi nutrisi, sel

masuk dalam fase istirahat disebut fase G0.

Transisi dari satu fase ke fase berikutnya

diregulasi, beberapa checkpoint yang mencegah

dimulainya fase berikutnya sel secara prematur

dari siklus sel.

28TUMs-PAFKUGM

Saat sel berkomitmen untuk membelah, mencapai

akhir fase G1, menjadi refrakter terhadap faktor

pertumbuhan penginduksi sinyal dan inhibitor faktor

pertumbuhan seperti TGF dan bergantung pada kerja

protein- protein siklus sel untuk meregulasi progresi.

Progresi dari 1 tahap ke tahap berikutnya dikontrol

secara ketat oleh pembentukan, aktivasi dan degradasi

atau modifikasi dari rangkaian siklin dan pasangannya,

the cyclin-dependent kinase inhibitor (CKIs) penting

untuk transduksi sinyal dan koordinasi dari setiap

tahap siklus sel.

29TUMs-PAFKUGM

Beberapa checkpoint yang telah diketahui yang

mengevaluasi integritas DNA dan pembentukan

spindle dan spindle pole.

Defek DNA itu sendiri menyebabkan penyusunan

ulang kromosomal dan pengiriman DNA yang

rusak,

Kerusakan spindel dapat menyebabkan mitotic

nondisjunction, suatu proses menghasilkan

perolehan atau kehilangan seluruh kromosom

30TUMs-PAFKUGM

Check poin I. START atau restrictionpoint (R) danterjadi pada akhir dari fase G1.

Pada tahap ini sel harus mempersiapkan untukreplikasi DNA dan pada poin ini setiap kerusakan DNA dapat dimonitor dan jika perlu siklus selnya dihentikansampai telah diperbaiki.

Hilangnya checkpoint ini dapat menyebabkaninstabilitas genomik dan ketahanan hidup sel yang rusak.

Chekpoin lanjut II terjadi selama fase S dan pada G2 sampai transisi M pada monitor sintesis DNA danpembentukan dari spindel fungsional

31TUMs-PAFKUGM

Checkpoint terakhir melindungi segregasi

kromosom jika kromosom tidak intak.

Degradasi dari berbagai siklin terjadi pada setiap

checkpoint dan mekanisme ini bersamaan dengan

interaksi CKI yang memungkinkan sel memasuki

fase berikutnya.

32TUMs-PAFKUGM

33TUMs-PAFKUGM

34TUMs-PAFKUGM

35TUMs-PAFKUGM

36TUMs-PAFKUGM

Mampu Menstimulasi Sinyal

Pertumbuhan

Onkogen: gen yang mengalami mutasi, pendorong

pertumbuhan sel secara autonom dalam sel kanker

Protoonkogen: gen yang tidak mengalami mutasi

Onkoprotein: protein produksi onkogen tanpa

elemen regulasi interna yang penting, dan proses

produksinya tanpa tidak bergantug pada faktor-

faktor pertumbuhan atau sinyal eksternal lainnya

Dengan jalan inilah pertumbuhan sel menjadi

autonom lepas dari pengontrolan dan

ketergantungan terhadap sinyal eksternal.

37TUMs-PAFKUGM

Protoonkogen memiliki berbagai peran, dalam fungsiseluler berhubungan dengan pertumbuhan danproliferasi.

Protein mengkode protoonkogen mungkin berfungsisebagai faktor pertumbuhan yang berikatan denganreseptornya, transduksi sinyal, faktor- faktortranskripsi, atau komponen siklus sel.

Onkoprotein dikode oleh onkogen umumnya berfungsimirip dengan protein sejenis.

Mutasi mengubah protoonkogen menjadi onkogenseluler yang aktif yang terlibat dalam pertumbuhantumor, karena onkoprotein mengkode sel denganpertumbuhan yang tercukupi sendiri.

38TUMs-PAFKUGM

Oncogenes are mutated forms of normal cellular genes involved in growth signalling

pathways (proto-oncogenes). When these genes become mutated the cell does not

require the presence of pro-growth signals (e.g. growth factors) in order to undergo cell

division. 39TUMs-PAFKUGM

ACTIVATION of ONCOGENE

Mechanism by which protooncogenes are

transformed into oncogenes

Changes in the structure of the gene abnormal gene

product (oncoprotein)

- Point mutations

- Insertion and deletion

Changes of regulation: gene expression enhanced /

inappropriate production of the structurally normal

growth-promoting protein

- Chromosomal translocations

- Gene amplification

TUMs-PAFKUGM 40

INITIATOR

Initiator alone is not sufficient for tumor formation (Group 1)

Initiation results from exposure of cells to an appropriate dose of initiator (carcinogenic agents)

Initiation irreversible mutation (DNA damage) memory months later +promoter tumor (Group 2&3)

TUMs-PAFKUGM 41

PROMOTER

TUMs-PAFKUGM 42

• Non-tumorigenic by itself

• Induce tumors in initiated cells (Group 5)

• When promoter is applied before initiator, no

tumor developed (Group 4)

• When the time between multiple application

is extended the effect of promoter is

reversible tumors failed to develop

(Group 6)

Major Chemical Carcinogen

Direct-acting Carcinogens

Alkylating Agents

Acylating agents

Procarcinogen that Require Metabolic activation

Polycyclic & Heterocyclic Aromatic Hydrocarbons

Aromatic Amines, Amides, Azo Dyes

Natural Plant and Microbial Products

Others

TUMs-PAFKUGM 43

Initiation of Carcinogenesis

1. Direct acting compound do not require chemical transformation for their carcinogenicity

2. Indirect acting compound / procarcinogen, require metabolic conversion in vivo to produce ultimat carcinogen

Property in common:

= They are highly reactive electrophiles that can react with nucleophilic sites in the cell electrophilic

reaction sub-lethal damage to DNA

= Molecular “fingerprint”

TUMs-PAFKUGM 44

Carcinogen tumor types (fingerprinting)

TUMs-PAFKUGM 45

TUMs-PAFKUGM 46

Events in Chemical Carcinogenesis

Promotion of Carcinogenesis

Promoters: phorbol esters, hormone, phenols, drugs

Not mutagenic how do they contribute to

tumorigenesis study of TPA

TPA: - phorbol esters

- powerful activator for protein kinase C, an

enzyme that phophrylates several substrates

involved in signal transduction pathways

TUMs-PAFKUGM 47

Initiation

&

Promotion

TUMs-PAFKUGM 48

Initiation & promotion

TUMs-PAFKUGM 49

CANCER SUPPRESSOR GENES

Misnomer

Physiologic function: regulate cell growth

apply brakes to cell proliferation

Discovered by studying rare disease such as

retinoblastoma

TUMs-PAFKUGM 50

The central role of the pRB in regulating

the cell cycle

TUMs-PAFKUGM 51

Tumour suppressor genes are genes often involved in the apoptotic pathway. Normally

tumour suppressors detect breaks or defects in the DNA – if present in low

concentrations these proteins will pause the cell cycle and active DNA repair

mechanisms. If present in high concentrations, tumour suppressors shut down the cell

cycle or cause apoptosis. When these genes are mutated to be dysfunctional then the

cell does not undergo either of these events52TUMs-PAFKUGM

Sub-cellular location of protein product of tumor

suppressor genes

2 broad categories regarding the functions:

Molecules that regulate nuclear transcription and cell cycle

Cell surface: TGF-receptor, E-cadherin

Under plasma mebrane: NF-1

Cytoskeleton: NF-2

Cytosol: APC

Molecules that regulate signal tranduction

Nucleus: Rb, p53, WT-1, p16(INK4a), BRCA-1,

BRCA-2

TUMs-PAFKUGM 53

Selected tumor-suppressor gene involved in human

neoplasm

TGF-β receptor

Function: Growth inhibition

Tumors associated with somatic mutation:

Carcinoma of colon

Tumors associated with inherited mutation:

Unknown

TUMs-PAFKUGM 54

Selected tumor-suppressor gene involved in

human neoplasm

E-cadherin

Function:

Cell adhesion


Ca. gaster & breast


Familial gastric cancer

TUMs-PAFKUGM 55


neoplasm

NF-1

Function:

Inhibition of ras signal transduction


Schwannoma


Neurofibromatosis type 1 and

sarcomas

TUMs-PAFKUGM 56


neoplasm

NF-2

Function:

Unknown


Schwannoma and meningioma


Neurofibromatosis type 2,

acoustic schwannoma & meningioma

TUMs-PAFKUGM 57


neoplasm

APC

Function:

Inhibition of signal transduction


Ca. of stomach, colon, pancreas;

melanoma


Familial Adenomatous Polyposis coli;

colon cancer

TUMs-PAFKUGM 58


neoplasm

Rb

Function:

Regulation of cell cycle


Retinoblastoma, osteosarcoma,

Ca breast, colon, lung


Retinoblastoma, osteosarcoma

TUMs-PAFKUGM 59


neoplasm

p53

Function:

Regulation of cell cycle & apoptosis in response

to DNA damage


Ca. gaster & breast


Li-Fraumeni syndrome

Multiple carcinoma and sarcoma

TUMs-PAFKUGM 60


neoplasm

WT-1

Function:

Nuclear transcription


Wilms tumor


Wilms tumor

TUMs-PAFKUGM 61


human neoplasm

p16(INK-4a)

Function:

Regulation of cell cycle by inhibiting

CDK


Pancreatic, esophageal cancer


Melanoma

TUMs-PAFKUGM 62


neoplasm

BRCA-1

Function:

DNA repair


Unknown


Ca of female breast and ovary

TUMs-PAFKUGM 63


human neoplasm

BRCA-2

Function:

DNA repair


Unknown


Ca of male and female breast

TUMs-PAFKUGM 64

The role of p53 in maintaining the integrity of

the genome

TUMs-PAFKUGM 65

66TUMs-PAFKUGM

67TUMs-PAFKUGM

68TUMs-PAFKUGM

Apoptosis(programmed cell death)

Internally programmed and coordinated death / loss of

single cells spread among healthy cells,

in a form of cell death designed to eliminate unwanted

cells,

through the serial event activities,

by a set of responsible gene product.

TUMs-PAFKUGM 69

Genes that Regulate Apoptosis

bcl-2 family:

Antagonists

bcl-2 and bcl-xL

Agonists

bax, bcl-xS,

bad, bid

TUMs-PAFKUGM 70

Regulation of cell death

TUMs-PAFKUGM 71

Kesimpulan1. Laten

• Interval laten periodenya lama (antara paparan

karsinogen dan manifestasi klinis) tumor ->

proliferasi klonal dari satu sel yang butuh waktu

lama transformasi dari satu sel tumbuh menjadi

nodul yang tampak secara klinis yang menyebabkan

tanda dan gejala klinis.

• Perubahan sel- sel normal menjadi neoplasma yang

tumbuh dan berpotensi letal memerlukan lebih dari

satu perubahan genetika.

72TUMs-PAFKUGM

2. Inisiasi dan Promosi

Inisiasi

• Kejadian yang menginduksi lesi dari genom sel

yang memberikan potensi metastatik

Promosi• Kejadian yang menstimulasi proliferasi klonal dari

sel yang telah mengalami transformasi insiasi.

73TUMs-PAFKUGM

3. Persisten

• Tahap persisten dicapai saat proliferasi klonal dari

sel- sel tumor tidak lagi membutuhkan adanya

inisiator atau promoter, dan sel- sel tumor

menunjukkan pertumbuhan terautonomisasi.

• Pada awalnya terjadi perubahan ekspresi genetika

(seluler atau protoonkogen) menyebabkan sel tidak

berfungsi dengan baik dan menyebabkan sel

mampu tumbuh dengan stimulasi autokin.

74TUMs-PAFKUGM

Tahap lanjut, proses yang melibatkan

induksi pertumbuhan vaskuler ke dalam

tumor melalui faktor angiogenik tumor,

sehingga pertumbuhan tumor dapat

ditopang ole perfusi dengan nutrisi, dan jika

tumor maligna, pembentukan tumor

sekunder oleh proses metastasis.

75TUMs-PAFKUGM

76TUMs-PAFKUGM

kanker adalah penyakit genetika 2013

Documents