Hubungan antara Kolestasis Intrahepatik dalam Kehamilan terhadap Gestasi : Sebuah Studi Prospektif terhadap Populasi Berdasarkan Case Control

Kolestasis intrahepatik dalam kehamilan (ICP) adalah merupakan gangguan pada hati dalam kehamilan yang ditandai dengan adanya pruritus dan peningkatan kadar bilirubin serum. Biasanya muncul pada trimester ketiga dengan resolusi gejala yang cepat dan kelainan biokimia menjadi normal segera setelah melahirkan. Studi kasus retrospektif serial sebelumnya menyatakan bahwa ICP dikaitkan dengan peningkatan risiko yang merugikan pada janin, termasuk persalinan prematur spontan, bercampurnya mekonium dengan cairan amnion, skor Apgar rendah, dan kematian intrauterin , tetapi masih terdapat bias publikasi dan diperlukan pemastian teradap kasus dalam mempertimbangkan efek ICP terhadap populasi pada umumnya.1,2 Beberapa data menunjukkan bahwa risiko komplikasi janin berhubungan dengan kadar asam empedu.3-10 Sebuah studi kohort prospektif di Swedia menguji hubungan antara dampak negatif ICP pada janin dengan kadar asam empedu serum ibu; didapatkan 1% -2% peningkatan risiko kelahiran prematur spontan,peristiwa asphyxial, dan cairan ketuban yang bercampur mekonium sebanding dengan setiap 1 mol / L peningkatan asam empedu serum ibu, tetapi ini tidak signifikan secara statistik sampai kadar asam empedu serum pada saat puasa melebihi 40 mol / L. Namun, hanya 96 wanita (19%) memiliki asam empedu melebihi kadar tersebut. Meskipun temuan ini telah direplikasi sebagian pada populasi lain, 6-8,10 tidak ada penelitian yang cukup besar untuk mengevaluasi hubungan antara asam empedu serum ibu dan bayi lahir mati. Selanjutnya, belum ada studi prospektif meneliti hubungan antara kadar asam empedu serum sewaktu ibu dan hasil perinatal.Kami berhipotesis bahwa hasil perinatal yag negatif termasuk lahir mati, meningkat pada wanita dengan kadar asam empedu sewaktu melebihi 40 lmol / L, dan tingkat kenaikan asam empedu tersebut dapat digunakan untuk memprediksi kemungkinan hasil yang merugikan .

Bahan dan MetodeSebuah studi kohort prospektif berbasis populasi dilakukan di atas 12 bulan (Juni 2010 sampai Mei 2011). Kasus ICP berat diidentifikasi melalui UK Obstetric Surveillance System (UKOSS). UKOSS adalah sistem nasional yang memungkinkan pengumpulan informasi tentang gangguan kehamilan spesifik yang jarang (yaitu, kondisi yang mempengaruhi tidak lebih dari 1 dari 2.000 kelahiran) dari semua rumah sakit dengan unit bersalin yang dipimpin konsultan di Inggris; 209 dari 213 memenuhi syarat kasus untuk penelitian ini. ICP berat didefinisikan sebagai kadar asam empedu serum 40 mol / L setiap saat selama kehamilan. Kriteria eksklusi meliputi wanita dengan pruritus tetapi tidak ada elevasi asam empedu serum, dan kehamilan berakhir sebelum usia kehamilan 24 minggu. Biokimia, manajemen dan hasil dikumpulkan (www.npeu. ox.ac.uk/ukoss/dcf). Data anonim dan double entered ke dalam database disesuaikan. Insiden keseluruhan dengan interval kepercayaan (CI) 95% dari ICP yang berat dihitung menggunakan kelahiran nasional yang paling baru 11-13 sebagai denominator untuk jumlah maternities selama periode penelitian (n 5 798634), dikurang jumlah maternities di empat unit yang tidak ikut berpartisipasi (n 521.922). Data kontrol diperoleh dari tiga sumber. Studi kohort dengan subjek wanita dengan kehamilan tunggal tanpa komplikasi (n 52.205) atau kembar (n 5 27) diidentifikasi dari database UKOSS dengan wanita kontrol dari penelitian lain digunakan untuk sebagian besar perbandingan (https: www.npeu.ox.ac.uk/ukoss/completed-surveillance). Semua kasus dilaporkan ke Unit pengumpulan data pusat oleh dokter tanpa memerlukan riwayat dahulu, sementara kontrol diambil dari database UKOSS, untuk meminimalkan bias informasi. Hasil dibatasi untuk orang-orang yang bisa melaporkan tanpa interpretasi subjektif untuk meminimalkan Bias pewawancara. Respon bias juga harus diminimalkan dengan menggunakan alat survei nasional (UKOSS), dengan 98% kontribusi data dari unit bersalin. Sebagai kontrol, karena UKOSS tidak memiliki informasi tentang meconium stained pada airan amnion, St Mary Maternities Information System (SMMIS) digunakan; Data bersalin rutin dikumpulkan prospektif dari seluruh kehamilan (585291) pada 15 unit bersalin di North West London, dari tahun 1988 ke 2000.14,15 Data Nasional yang diperoleh dari Kantor Statistik Nasional, Inggris,untuk 2010-2011 (n 5 668.195) .16 Etnis dikategorikan menjadi kelompok-kelompok seperti yang didefinisikan oleh Kantor Statistik Nasional (Inggris). Hasil perinatal yang diteliti adalah usia kehamilan saat melahirkan, kelahiran prematur spontan dan iatrogenik, lahir mati, cara persalinan, berat lahir ,Apgar skor 5 menit kurang dari 7, unit rawatan neonatal, dan cairan ketuban yang bercampur mekonium.Data demografi ibu, kebidanan, dan riwayat medis dikumpulkan untuk semua perempuan; databiokimia serum, manajemen, dan pemantauan dikumpulkan untuk kasus ICP. Data hilang karenapelaporan tidak lengkap ditunjukkan dalam catatan kaki dengan tabel yang relevan.Jumlah studi 700 kasus telah ditetapkan sebelumnya di protokol sebagai ukuran yang cukup untuk memungkinkan estimasi hasil perinatal yang jarangdan merugikan (Dengan kematian intrauterine diperkirakan 0,5% hingga 3%). Analisis statistik dilakukan dengan menggunakan Stata v. 11.2 (StataCorp, College Station, TX). Oyang disesuaikan rasio atau rata-rata perbedaan dan 95% CI dihitung. Data hasil perinatal disesuaikan untuk usia ibu, indeks massa tubuh (BMI), pekerjaan, etnis, dan paritas. Data yang tersedia pada> 99% dari kasus untuk semua variabel demografis kecuali BMI(91,7%) dan kelompok kerja (83%). Data BMI hilang sebanyak 247 (24 kasus dan 223 kontrol) dari 2.963 wanita, imputasi multipel (50 diulang) dan indikator proxy yang digunakan untuk memperkirakan asosiasi antara ICP dan perinatal hasil, berdasarkan berat lahir, cara persalinan kelompok etnis, dan paritas. Hanya data dari model beberapa imputasi disajikan di sini, sebagai hasil dari kedua metode yang sangat mirip. Tidak ada imputasi digunakan untuk kelompok okupasional. Jumlah nilai untuk tes biokimia disediakan. Regresi logistik (LR) digunakan untuk membangun hubungan antara hasil yang merugikan perinatal dan parameter biokimia ibu (tingkat puncak serumasam empedu, alanin transaminase [ALT], aspartat transaminase [AST], bilirubin, dan glutamyl gamma transferase [GGT]). Korelasi antara parameter biokimia ibu yang berbeda diperiksa menggunakan Korelasi Spearman.HasilInsiden dan Karakteristik IbuSelama periode penelitian ada 713 kasus yang dikonfirmasi sebagaiICP berat(Gbr. 1)dari sekitar 776.712 persalinan, diperkirakan terdapat 9,2 kejadian per 10.000 maternities (95% CI 8,5-9,9 per 10.000). Untuk kehamilan tunggal, yang kehamilan rata-rata adalah32 4 minggu (SD 5,3 hari) untuk timbulnya gejala dan 33 4 minggu (SD 5,2 hari) untuk diagnosis. Tiga persen (23 kasus) didiagnosis sebelum kehamilan 20 minggu. Mean kehamilan untuk timbulnya gejala dan diagnosis lebih dahulu timbul pada kehamilan kembar (31 0 dan 31 6, minggu, SD 4,7 dan 6.1 hari). Karakteristik demografi dan kebidanan dari wanita dengan ICP berat ditunjukkan pada Tabel 1. Perempuan dengan ICP lebih mungkin merupakan orang Asia (OR 1,93, 95% CI 1,50-2,49) dan ada kehamilan kembar lebih banyak(6.2%, 44 perempuan) daripada populasi kontrol (1.2%, 27 perempuan). Mengingat bahwa tingkat dari hasil perinatal yang cenderung lebih tinggipada kehamilan kembar, kita hanya memasukkan data dari kehamilan tunggal di semua analisis berikutnya (ICP n 5 669, kontrol n 5 2205). Data membandingkan karakteristik demografi dan klinis ICP kembar, ICP tunggal, dan kontrol kehamilan kembar digambarkan dalam Tabel 1 dan 2 dan Pendukung Gambar. 1. Dari sisa 669 kehamilan tunggal, 4,9% (33 perempuan) memiliki riwayat batu empedu dan 1,2% (8 perempuan) memiliki infeksi hepatitis B. Ada seorang wanita dengan infeksi hepatitis C dan seorang wanita dilaporkan terdapat gangguan hati dan penggunaan pil kontrasepsi oral. Dari 349 wanita multipara, 42% (145 perempuan) memiliki sejarah ICP dan 9,7% (34 perempuan) memiliki preeclampsia sebelumnya atau HELLP (hemolisis, peningkatan enzim hati,trombositopenia) sindrom. Biokimia serum ibu dari kasus ICP adalah ditunjukkan pada Tabel 2 dan Tabel 3. Selanutnya tidak ada korelasi yang signifikan antara biokimia hati (ALT, AST, bilirubin, dan GGT) dan kadar asam empedu serum ibu (data tidak ditampilkan).Manajemen ICP berat Asam ursodeoxycholic diberikan kepada 72% (481 perempuan) dari kasus (Tabel 3); dosis yang digunakan berkisar antara 150 mg sampai 2 g per hari. Obat yang paling umum kedua yang digunakan adalah vitamin K, diberikan kepada 55% (368 perempuan) kasus. Rifampisin digunakan dalam tujuh kasus untuk gejala atau penanda biokimia yang memburuk meskipun pengobatan dengan UDCA. Rincian lebih lanjut dari pemantauan janin antenatal, manajemen farmakologis dan nonfarmakologi ICP ditunjukkan pada Tabel 3.Hasil kehamilan pada ICP berat Wanita dengan ICP berat disampaikan lebih awal dari kontrol (rata-rata perbedaan di usia kehamilan 22,12 minggu; 95% CI 21,98 untuk 22.27) (Tabel 4). Ada peningkatan yang signifikan antara persalinan yang diinduksi atau secara elektif (Gambar 2;. Pendukung Tabel 4). Perbedaan dalam tingkat kelahiran prematur tetap signifikan setelah koreksi data untuk faktor pembaur (usia ibu, BMI, pekerjaan, etnis, dan paritas). Dalam analisis yang kami sesuaikan, terdapat hasil yang signifikan dimana tingkat mortalitas lahir mati pada populasi ICP lebih tinggi (1,5%,10/664 vs 0,5%, 11 / 2.205) (OR 3.05; 95% CI 1,29-7,21) (Tabel 4). Ada juga peningkatan risiko masuk ke unit neonatal (OR 2,34; 95% CI 1,74-3,15). Perbedaan-perbedaan ini tetap signifikan berupa penyesuaian untuk faktor potensi pembaur dan bila dibandingkan dengan data nasional. Alasan utama untuk masuk ke unit perawatan neonatal yaitu persalinan prematur (45%, 36 bayi) dan gangguan pernapasan (30%, 24 bayi). Tidak ada kasus aspirasi mekonium. Durasi rata-rata tinggal di unit neonatal adalah 7 hari (IQR 2,25 untuk 13,75). Cairan ketuban mekonium diamati pada 16% (106 perempuan) kasus ICP, dan terjadi pada minggu kehamilan lebih rendah daripada populasi kontrol (Gbr. 3). Rasio odds untuk adanya campuran mekonium pada cairan ketuban pada wanita dengan ICPberat dibandingkan dengan kontrol secara signifikan lebih besar pada setiapkehamilan usia sampai dengan 38 minggu. Dari mereka yang memiliki sampel darah tali pusat diambil, pH arteri tali pusat 7.1 terdapat pada 8,5% (24 / 283) dan pH 7,0 pada 3,5% (10/283). Untuk keperluan penelitian ini pH arteri dengan prognosis lebih baik adalah > 7.1,sehingga penurunan pH arteri umbilikalis dibawah 7,1 dan khususnya di bawah 7,0 terkait dengan hasil pernatal jangka panjang yang buruk .17 Cardiotocography direkam pada 28% (163 kasus). Kelainan yang paling umum dilaporkan adalah variabel deselerasi / prelabor deselerasi (80 kasus, 49,1%), deselerasi dini (14 kasus, 10,3%), bradikardia ( 160 denyut per menit; 11 kasus, 6,7%) (Tabel 5). Hubungan Antara Bile Acid dan Komplikasi janinHubungan signifikan yang ditemukan antara tingkat asam empedu serum ibu dan persalinan prematur, kelahiran prematur spontan, lahir mati, dan cairan amnion yang tercampur mekonium (Gambar 4;. Gambar Pendukung. 2). Analisis regresi logistik menunjukkan peningkatan asam empedu serum dua kali lipat meningkatkan risiko semua kelahiran prematur sebesar 68%, persalinan preterm spontansebanyak 66%, pewarnaan cairan ketuban oleh mekonium pada 55%, dan lahir mati 200%. Hubungan yang masih lemah tapi signifikan juga ditemukan antara ALT serum dan kelahiran prematur, tapi tidak dengan hasil yang merugikan lainnya (Gambar. 3, 4). Tak satu pun dari parameter biokimia lainnya memiliki hubungan yang signifikan dengan setiap komplikasi perinatal. Karakteristik Kasus lahir mati Ada 10 lahir mati dalam populasi ICP dan 11 pada populasi kontrol, memberikan kejadian masing masing 1,5% dan 0,5%. Usia kehamilan rata-rata pada persalinan lahir mati ICP adalah 36 2 (IQR 35 4-38 1 hari), dibandingkan dengan 30 5 (IQR 284-380 hari) pada kelompok kontrol dengan kelahiran mati. Enam dari 10 ICP lahir mati terjadi sebelum usia kehamilan 37 minggu.Sebanyak 50% dari persalinan dengan bayi lahir mati pada ICP merupakan kulit putih, sedangkan kelompok etnis dominan merupakan etnis Asia (55%). Tujuh dari sepuluh kasus ICP mengalami komplikasi kehamilan termasuk dua kasus dengan preeklamsia, tiga dengan diabetes gestasional, dan dua dengan komplikasi tidak spesifik. Kelahiran prematur spontan diamati dalam tiga kasus lahir mati ICP dan satu kontrol. Tidak ada kasus berat badan lahir rendah untuk usia gestasional pada ICP kasus lahir mati, tapi ada tiga kasus berat badan lahir besar untuk usia gestational; tidak ada kasus kehamilan dengan diabetes. Kadar asam empedu puncak secara signifikan lebih tinggi pada kasus lahir mati (median 137 lmol / L; IQR 104-159) daripada kelahiran hidup dari kasus ICP (median 72 lmol / L; IQR 53-107; P 5 0,0021). Ada satu kematian neonatal pada kasus ICP, setelah lahir dengan cairan ketuban bercampur mekonium dan berat badan lahir normal.DiskusiIni adalah studi prospektif terbesar dari hasil perinatal pada wanita dengan ICP berat, menunjukkan adanya hubungaantara n peningkatan signifikan resiko kelahiran prematur spontan dan iatrogenik, unit perawatan neonatal, dan lahir mati. Insiden ICP berat adalah 1 kasus per 1.000 kelahiran. Insiden keseluruhan ICP di Inggris telah diperkirakan 0,7%, 1,18 dan ICP berat berjumlah 15% dari semua ICP di Inggris. Korelasi positif yang signifikan antara kadar asam empedu serum ibu dan dampak negatif pada janin, termasuk kelahiran prematur, kelahiran prematur spontan, pewarnaan cairan ketuban dengan mekonium, dan lahir mati. ALT juga memiliki korelasi yang signifikan meski lemah dengan kelahiran prematur.Proporsi yang relatif besar (17%) perempuan dengan ICP berat dengan persalinan pada usia kehamilan sebelum 37 minggu.Hal ini mungkin mencerminkan kekhawatiran berkaitan dengan risiko kematian janin atau hasil yang merugikan pada kehamilan oleh asam empedu serum ibu yang tinggi, dan oleh karena itu dokter yang mengelola kehamilan ini mungkin lebih suka strategi manajemen induksi sebelum 37 minggu meskipun kekhawatiran muncul tentang perlunya pendidikan khusus dan performance yang jelek di sekolah pada bayi yang lahir prematur akhir. Ini adalah studi pertama dari ICP yang berat untuk menunjukkan hubungan yang signifikan dengan bayi lahir mati. Perlu dicatat bahwa sebagian besar (7 dari 10) dari wanita dengan kelahiran mati juga memiliki komplikasi kehamilan lainnya. Yang penting, ini mungkin menunjukkan bahwa wanita dengan ICP parah dan kondisi lain yang ada memerlukan pemantauan lebih dekat dibandingkan dengan ICP sendiri, sebagai etiologi kematian dalam kasus ini mungkin multifaktorial. Penggunaan sistem pengumpulan data nasional UKOSS menambah berat badan yang cukup besar untuk temuan, mengingat cakupan yang luas dari unit bersalin Inggris oleh surveilans iniMetode (https://www.npeu.ox.ac.uk/ukoss/ tahunan-laporan), yang telah informatif sebelumnya untuk penelitian.21,22 kohort yang sama juga memungkinkan perekrutan kohort prospektif kasus ICP dengan asam empedu serum 40 lmol / L yang lebih dari tujuh kali lebih besar dari jumlah kasus ICP berat di satu-satunya cohort sebelumnya yang bertujuan untuk membangun hubungan antara kadar asam empedu serum ibu dan hasil kehamilan yang merugikan. Selain itu, cakupan luas dari unit bersalin yang disediakan oleh UKOSS menyingkirkan bias publikasi terkait dengan serangkaian kasus sebelumnya di mana yang dipilih pemastian dan pelaporan telah menyebabkan ketidakpastian estimasi perinatal yang merugikan. Oleh karena itu mungkin bahwa temuan ini digeneralisasikan untuk unti bersalin di Inggris, dan untuk populasi lain yang sejenis.Kekuatan lain dari studi kami adalah pemeriksaan hubungan antara kadar asam empedu serum sewaktu ibu dan komplikasi perinatal.Seperti kebanyakan wanita tidak puasa ketika mereka menghadiri untuk perawatan antenatal, ini berarti bahwa hasil yang disajikan di sini adalah langsung diterapkan untuk semua unit bersalin Inggris dan untuk populasi lain dimana kadar asam empedu serum non fasting digunakan untuk pemantauan ICP. Sedangkan keterbatasan penelitian ini adalah kurangnya langsung data kontrol yang sebanding untuk beberapa hasil sekunder, seperti cairan ketuban yang bercampur mekonium. Meskipun kemungkinan bahwa ini tidak akan mengubah kesimpulan dari penelitian, penelitian masa depan harus bertujuan untuk menangkap lengkap data kasus dan kontrol.Keterbatasan menggunakan sistem UKOSS untuk memperoleh data dalam penelitian ini adalah ketidakmampuan untuk mendapatkan calon data dari kehamilan dengan ICP dimana kadar asam empedu 10-39 lmol / L. Kriteria untuk dimasukkan dalam studi Program UKOSS bahwa kondisi adalah gangguan umum kehamilan yang mempengaruhi tidak lebih dari 1 di 2.000 kelahiran per tahun di Inggris(Https://www.npeu.ox.ac.uk/ukoss/survey-applications). Ketika kami memulai penelitian terdapat jumlah kasus ICP 1 dari 2.000 wanita hamil di Inggris. Tapi kami tidak dapat menggunakan sistem ini untuk mempelajari ICP dengan kadar asam empedu yang lebih rendah seperti kejadian di Inggris sekitar 0,7% .18 Namun, literatur yang diterbitkan mengenai hasil perinatal pada wanita dengan ICP dan tingkat yang lebih rendah dari asam empedu umumnya meyakinkan, tapi 3 studi lebih lanjut diperlukan untuk sepenuhnya membangun risiko dalam subpopulasi ini. Temuan kami dari peningkatan risiko perinatal yang merugikan akibat ICP konsisten dengan studi sebelumnya yang juga dilaporkan kelahiran prematur, asfiksia janin, dan pewarnaan mekonium pada etnis putih-Eropa dan populasi Latin.4-8,23 Terdapat perbedaan pada hasil penelitian sebelumnya; studi awal menemukan peningkatan risiko tetapi dianggap terdapat bias pemastian pada kasus lahir mati, sedangkan laporan setelahnya menunjukkan angka kelahiran mati lebih rendah, sebagian besar disebabkan kebijakan manajemen aktif, dengan peningkatan pemantauan janin antenatal dan persalinan elektif pada usia kehamilan sekitar 37 minggu.Menariknya, studi terbaru dari hasil janin pada kehamilan dengan ICP tidak menunjukkan peningkatan yang signifikan dalam jumlah lahir mati pada populasi ICP yang dikelola secara aktif dibandingkan dengan kontrol selama masa studi (19972009) .24 Namun, studi epidemiologi ini berdasarkan data registri, yang sama dengan banyak orang lain, tidak dapat mempertimbangkan tingkat kenaikan asam empedu serum ketika mengevaluasi risiko bayi lahir mati pada ICP. Selanjutnya, data yang disajikan di sini menunjukkan bahwa meskipun tingginya tingkat kelahiran prematur iatrogenik (17%), menunjukkan penggunaan kebijakan manajemen aktif, ICP berat tetap berhubungan dengan peningkatan risiko kelahiran mati yang signifikan di Inggris.Mekanisme yang mendasari komplikasi janin pada ICP tidak jelas, tetapi tampaknya berhubungan dengan efek tingginya kada asam empedu dalam kompartemen janin. Persalinan prematur spontan dapat dijelaskan kontraktilitas miometrium yang dipengaruhi kadar asam empedu, seperti ditunjukkan pada penelitian dengan rodents.25 Selanjutnya,sel miometrium dari wanita dengan ICP adalah lebih responsif terhadap oksitosin dengan adanya asam empedu yang meningkat.26,27 Cairan amnion yang tercampur mekonium dapat dijelaskan oleh peningkatan motilitas kolon sekunder akibat asam empedu; 100% dari studi pada domba yang mengandung diberikan asam kolat didapatkan adanya mekonium pada cairan amnion tetapi tidak ada tanda-tanda lain dari gawat janin. 28 Bukti keterlibatan asam empedu pada etiologi gangguan pernapasan neonatal datang dari penelitian kelinci yang mendapat injeksi asam empedu intra trakeal, 29 yang menghasilkan atelektasis, eosinophilic infiltrasi, dan pembentukan hialin membran, yang semuanya dapat dinormalkan dengan pemberian surfaktan. Menariknya, seri terbaru dari bayi dengan gangguan pernapasan yang tak terduga dalam hubungan dengan ICP dilaporkan adanya peningkatan kondisisetelah pengobatan dengan terapi surfaktan intratrakeal. 30 Mekanisme penyebab lahir mati oleh ICP masih kurang dipahami. Pada otopsi bayi tidak ditemukan tanda-tanda insufisiensi uteroplasenta kronis, tapi terdapat bukti adanya anoxia.31 Perubahan histologis akut dijelaskan pada plasenta wanita dengan ICP memunculkan hipotesis perubahan akut secara mendadak pada jaringan menyebakan kematian janin intra uteri.32 Mekanisme yang mungkin akan adanya aritmia pada jantung janin dan ada laporan kasus ini dalam literatur. 33 Bukti lebih lanjut untuk hipotesis ini datang dari studi tikus mengenai kardiomiosit neonatal, yang memiliki tingkat penurunan kontraksi saat terkena asam empedu dan juga mengembangkan aritmogenik activity.34,35Implikasi dari penelitian ini adalah bahwa perempuan dengan ICP berat meningkatkan pengawasan untuk munculnya efek perinatal yang buruk. Dokter perlu membuat penilaian individual apakah risikopersalinan awal lebih besar dari risiko yang terkait dengan penyakit. Sebuah uji kelayakan sebelumnya membandingkan persalinan lebih awal terhadap manajemen hamil pada wanita denganICP, 18 namun studi ini tidak memiliki kekuatan yang cukup untuk memberikan jawaban definitif tentang manajemen terbaik. Juga ditemukan bahwa bayi perempuan dengan ICP berat memiliki persentil berat lahir normal dan pertumbuhan tidak terbatas menunjukkan bahwa strategi manajemen yang melibatkan penilaian USG pertumbuhan janin untuk identifikasi disfungsi plasenta tidak akan berguna dalam mengidentifikasi bayi berisiko. Namun, risiko perinatal merugikan dikaitkan dengan peningkatan empedu serum, menunjukkan bahwa asam empedu harus rutin digunakan untuk pengawasan, bertentangan dengan pedoman nasional terbaru tentang pengelolaan penyakit.2Temuan peningkatan lahir mati pada wanita dengan ICP dan asam empedu serum 40 lmol / L memberikan bukti dasar pertama untuk melakukan persalinan pada usia kehamilan 37 minggu, dimana manfaat dari intervensi cenderung lebih besar daripada risiko kelahiran prematur untuk janin.Penelitian di masa depan diperlukan untuk fokus pada prediksi dan pengobatan ICP berat. Wanita dengan varian genetik di transporters 36,37 empedu dan reseptor 38 telah meningkatkan kerentanan terhadap ICP. Biomarker baru mungkin juga berguna dalam mengidentifikasi wanita dengan ICP.Senyawa tertentu yang menarik yaitu sulfat progesteron,asam ursodeoxycholic metabolites.39-41 telah ditunjukkan untuk meningkatkan pruritus pada wanita dengan ICP9,18,40 tetapi bukti definitif dari efek perlindungan pada janin tetap sulit dipahami sampai percobaan yang lebih besar dilakukan.Singkatnya, ICP berat di Inggris mempengaruhi 0,1% dari wanita hamil dan berhubungan dengan peningkatan risiko kelahiran prematur, perawatan neonatal, dan lahir mati. Risiko komplikasi perinatal meningkat dengan meningkatnya kadar asam empedu serum ibu. Temuan ini mendukung utuk pemantauan antenatal dan menunjukkan kebutuhan untuk studi acak controlled trial dengan tujuan menilai manfaat pengobatan untuk mengurangi risiko terjadinya kelahiran preterm spontan dan iatrogenik.