Terapi Clozapine Tunggal dibandingkan Clozapine dan

Risperidone pada Skizofrenia Refrakter

ABSTRAK

Latar BelakangTerapi skizofrenia menggunakan obat-obatan antipsikotik multipel merupakan hal yang umum, tetapi manfaat dan risikonya tidak diketahui.

MetodeDalam sebuah studi randomized, double-blind, kami mengevaluasi pasien dengan skizofrenia dan respons yang buruk terhadap terapi clozapine. Pasien-pasien tersebut tetap melanjutkan terapi clozapine dan secara acak menerima augmentasi harian dengan risperidone 3 mg atau plasebo selama 8 minggu. Terapi ini diikuti opsional 18 minggu augmentasi dengan risperidone. Hasil utama dari studi ini adalah penurunan skor total untuk keparahan gejala pada Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS). Hasil sekunder dari studi ini melibatkan fungsi kognitif.

HasilSebanyak 68 pasien secara acak mengikuti terapi. Pada fase double-blind, total skor rata-rata untuk gejala keparahan menurun dari baseline hingga 8 minggu pada kedua kelompok yaitu risperidone dan plasebo. Tidak ada perbedaan statistik yang signifikan pada manfaat simptomatik antara augmentasi menggunakan risperidone dan plasebo: 9 dari 34 pasien yang menerima plasebo dan 6 dari 34 yang menerima risperidone merespons terhadap terapi (P=0,38). Perbedaan rata-rata pada perubahan skor PANSS dari baseline hingga 8 minggu diantara penerima plasebo adalah 0,1 (95% confidence interval, -7,3 sampai 7,0). Indeks verbal working-memory menunjukkan penurunan kecil pada kelompok risperidone dan peningkatan kecil pada kelompok plasebo (P=0,02 untuk perbandingan antara kedua kelompok dalam perubahan dari baseline). Peningkatan gula darah puasa sedikit lebih tinggi pada kelompok risperidone dibandingkan kelompok plasebo (16,2 vs 1,8 mg/dL [0.90 vs. 0.10 mmol per liter], P = 0.04). Insidens dan keparahan efek samping tidak ada perbedaan di antara kedua kelompok.

KesimpulanDalam studi jangka pendek ini, penambahan risperidone pada terapi clozapine tunggal tidak memperbaiki gejala pada pasien dengan skizofrenia yang parah.

1

Meskipun dengan perawatan yang adekuat, hanya sekitar 20 persen pasien dengan

skizofrenia mengalami resolusi sempurna dari gejala-gejala yang ada sedangkan sepertiga

dari penderita skizofrenia menunjukkan respon klinis yang tidak adekuat. Respon yang buruk

dari gejala psikotik terhadap obat anti psikotik tunggal seringkali menjadi alasan untuk

pemberian beberapa obat anti psikotik secara bersamaan, atau disebut juga polifarmasi.

Polifarmasi anti psikotik menjadi semakin umum, meskipun beberapa studi randomized-

controlled trial mengatakan bahwa tingkat keberhasilannya terbatas atau bahkan

bertentangan, selain itu dapat terjadi peningkatan resiko eksaserbasi efek samping dan

implikasi biaya yang cukup besar. Jika pemberian polifarmasi anti psikotik memang

bermakna, maka kombinasi obat yang bersifat complementary receptor-binding memiliki

tingkat kemungkinan keberhasilan yang terbesar. Clozapine tidak berikatan dengan reseptor

D2 dopamine meskipun diberikan dalam dosis tinggi, namun risperidone dapat berikatan

dengan reseptor D2 dopamin dengan proporsi yang tinggi saat diberikan sesuai dosis anjuran.

Menggabungkan obat yang memiliki sifat memperbaiki fungsi kognitif mungkin dapat

memiliki manfaat lebih lanjut. Baik clozapine maupun risperidone dapat meningkatkan

fungsi dari lobus frontalis, meskipun risperidone lebih memiliki manfaat untuk memori kerja

verbal. Kami menyelidiki apakah pemberian tambahan risperidone dapat mengurangi gejala

psikotik pada pasien dengan respon yang tidak sempurna yang mendapatkan terapi clozapine

sesuai dosis anjuran selama periode waktu tertentu. Hipotesis sekunder adalah bahwa

pemberian tambahan risperidone akan meningkatkan fungsi kognitif dan efek samping dari

pemberian clozapine ditambah risperidone akan mirip dengan efek samping pada hanya

pemberian clozapine.

Metode

Sampel yang digunakan adalah sebanyak 71 pasien dari 7 institusi di Kanada, Jerman,

Cina dan Inggris yang memiliki standar sistem dan kualitas pelayanan seperti fasilitas

kesehatan di Amerika Serikat, baik pasien rawat jalan maupun rawat inap.

Kriteria inklusi adalah diagnosis skizofrenia atau gangguan skizoafektif berdasarkan

kriteria dari American Psychiatric Association’s Diagnostic and Statistical Manual of Mental

Disorders, edisi ke 4 (DSM-IV), berusia antara 18-65 tahun, mendapatkan pengobatan

dengan clozapine (Clozaril, Novartis) atas indikasi adanya respons yang kurang dengan terapi

anti-psikotik lainnya, selama minimal 12 minggu dengan dosis 400 mg atau lebih setiap

harinya (kecuali pada kasus dimana dosis dibatasi karena efek samping), nilai Positive and

2

Negative Syndrome Scale (PANSS) adalah minimal 80 (dari rentang 30-210, nilai yang lebih

tinggi menunjukkan gejala yang lebih berat), skor Clinical Global Impressions (CGI) adalah

4 atau lebih (dari rentang 1-7, nilai yang lebih tinggi menunjukkan gejala yang lebih berat)

dan nilai Social and Occupational Functioning Assessment Scale (SOFAS) adalah 40 atau

kurang (rentang dari 1-100, skor yang semakin rendah mengindikasikan fungsi yang semakin

terganggu)

Kriteria eksklusi adalah pengguna obat/alkohol secara signifikan dalam 3 bulan

terakhir, cacat perkembangan, mendapatkan clozapine sebagai terapi utama gangguan

motoric atau karena kemunculan efek samping dari terapi lainnya atau pernah diterapi

sebelumnya dengan clozapine dan risperidon. Pasien diharuskan untuk menghentikan obat-

obat anti psikotik lainnya diluar clozapine, obat-obat mood stabilizer/antidepresan, anti

kejang selama minimal 2 minggu sebelum studi dimulai. Untuk fluoxetine dan terapi

elektrokonvulsif dihentikan minimal 4 minggu sebelumnya.

Desain studi

Sejak Juni 2001 sampai Januari 2004, pasien didaftar dan menjalani satu minggu fase

single-blind placebo augmentation. Pada hari ke-7, pasien dengan peningkatan PANSS skor

20 persen atau lebih ditarik dari penelitian; lainnya dilakukan double-blind random study

dengan pengobatan risperidone atau plasebo. Pengacakan dilakukan oleh komputer dengan

desain permutasi-blok. Satu blok berukuran empat orang. Para peneliti tidak tahu ukuran

blok. Orang yang melakukan pengacakan tidak terlibat dalam menentukan kelayakan pasien,

pemberian obat, atau menentukan hasil. Selama penelitian, pasien, peneliti, dan penilai tetap

blinded. Risperidone (Risperdal, Janssen Pharmaceutica) diberikan 1 mg tablet; Dosis itu

meningkat menjadi 3 mg per hari setelah 15 hari pertama. Para peneliti diizinkan untuk

menurunkan dosis satu tablet per hari jika efek samping tidak bisa ditoleransi. Kepatuhan

terhadap pengobatan dipantau dengan menghitung jumlah pil obat, yang bernomor di

bungkus blister. Kadar serum clozapine dan metabolit norclozapine ditentukan pada hari ke 7,

63, dan 189; tingkat risperidone tidak diukur. Lorazepam (dengan dosis maksimal 6 mg per

hari) atau chloral hidrat (dosis maksimum, 2 g per hari) diizinkan untuk pengobatan agitasi

atau gejala lainnya. Tidak ada lorazepam atau chloral hidrat yang diizinkan selama 48 jam

sebelum uji kognitif. Obat antikolinergik diizinkan hanya untuk pengobatan efek samping

akut. Setelah fase doubleblind, pasien ditawarkan pilihan menerima terapi unblinded

clozapine dengan risperidone untuk tambahan 18 minggu.

3

Janssen-Ortho, Kanada, menggunakan risperidone dan plasebo. Satu-satunya data

studi yang diberikan kepada Janssen-Ortho terdiri dari laporan efek samping yang serius.

Data dianalisis dan naskah itu ditulis sendiri oleh penulis yang terdaftar. Persetujuan etika

diperoleh dari tinjauan kelembagaan di setiap situs. Persetujuan tertulis diperoleh dari semua

pasien.

Dasar Penilaian dan Pengukuran Efektivitas

Hasil utama adalah tingkat keparahan gejala, diukur dengan total PANSS skor pada

hari 7, 35, dan 63. PANSS adalah instrumen yang banyak digunakan dalam uji klinis

pengobatan skizofrenia, dengan sifat psikometrik, termasuk reliability.19 Para penilai,

semuanya dilatih dalam administrasi PANSS, ulasan standar rekaman video wawancara. Para

penilai fasih berbahasa Inggris, dan masing-masing pusat adalah dipimpin oleh seorang

psikiater penelitian akademik. Pengukuran sekunder adalah PANSS positif dan skor gejala

negatif dan keparahan CGI skor. Pasien dengan penurunan total skor PANSS 20 persen atau

lebih diklasifikasikan sebagai memiliki tanggapan.

Fungsi kognitif lobus frontal, merupakan pengukuran hasil sekunder, dinilai pada hari

7, 63, dan 189. Pengujian dilakukan di bawah pengawasan neuropsychologists. Fungsi kerja

memori didefinisikan secara operasional sebagai terbatas kapasitas, fasilitas jangka pendek

untuk penyimpanan simultan dan pengolahan informasi. Pengukuran dari verbal working

memory menggunakan Brown-Peterson.21,22 dan Letter-number Sequencing.23 Kedua tugas

memerlukan penyimpanan informasi dan penghitungan mundur (Brown-Peterson) atau Letter

Number Sequencing (LNS). Sebuah Indeks komposit agregat lisan memori dibentuk dengan

menggabungkan standar skor z tugas dari setiap titik waktu. Sarana dasar dan standar deviasi

untuk dua tugas kerja-memori yang digunakan untuk standarisasi skor di semua sesi. Bekerja-

lisan Indeks memori memiliki rata-rata nol, dan masing-masing poin penuh atas atau di

bawah nol mewakili 1 SD dari skor standar. Nilai-nilai positif mewakili fungsi memori yang

lebih baik, dan nilai-nilai negatif fungsi yang buruk. Lima belas pasien tidak bisa

memberikan data yang valid setidaknya dari salah satu tugas karena dari tingkat keparahan

psikosis atau gangguan global.

4

Efek samping

Gangguan gerak dinilai dengan Extrapiramidal Symptom Rating Scale (ESRS) dan

Barnes Akathisia Scale (BAS). Skor ESRS memiliki rentang dari 0 hingga 246, dengan

subskala untuk parkinsonisme (0-108), distonia (0-96), dan diskinesia (0-42). Skor BAS

memiliki rentang antara 0 hingga 5. Semakin tinggi nilai dari kedua skor diasosiasikan

dengan semakin parahnya gejala yang timbul. Efek samping secara umum dinilai berdasarkan

skala 42 item yang telah distandarkan, yaitu Udvalg for Kliniske Undersøgelse (rentang skor

dari 0-126), dengan skor yang lebih tinggi mengindikasikan efek samping yang lebih parah.

Berat badan, lingkar pinggang, dan tinggi badan perlu diukur. Sebab clozapin dapat

mengakibatkan gangguan metabolik, maka gula darah puasa, kolesterol total, LDL, HDL, dan

trigliserida diukur pada hari ke-7, 63, dan 189. Hitung jenis leukosit dilakukan setiap minggu

selama fase double-blind dan setelahnya berdasarkan anjuran dokter.

Analisa Statistik

Direkomendasikan penggunaan sampel sejumlah 40 hingga 100 pasien dalam studi

mengenai penambahan obat pada terapi skizofrenia, dengan dasar ekspektasi besar efek dari

0,5 hingga 0,8. Besar efek ditentukan dengan menggunakan Cohen’s d statistic, yang

menyediakan ukuran untuk membedakan nilai rerata dari perubahan keparahan gejala antar

kelompok dalam hubungannya dengan standar deviasi. Besar efek dikategorikan sebagai

kecil (0,2-0,4), sedang (0,5-0,7), atau besar (>0,8). Sebagai contoh, pada kelompok pasien

yang resisten terhadap terapi skizofrenia, merubah terapi dari antipsikotik tipikal menjadi

terapi clozapine optimal memiliki efek yang besar (0,8) terhadap perbaikan gejala secara

keseluruhan, dan efek sedang (0,5) terhadap perbaikan dari gejala positif dan negatif yang

spesifik. Kelebihan antipsikotik atipikal dari antipsikotik tipikal terhadap efek disfungsi

ingatan jangka panjang pada skizofrenia memiliki besar efek kecil (0,2). Pada studi terbaru,

analisa utama berpusat pada prinsip keinginan untuk mengobati. Hasil utama dihitung

berdasarkan total skor PANSS. Analisa model campuran digunakan, dimana seluruh data

yang tersedia pada setiap titik waktu dimasukan. Analisa ini termasuk efek tetap untuk tiap

kelompok (risperidone dan placebo) dan waktu (hari 7, 35, dan 63) dan struktur kovarian

yang belum terstruktur. Statistik yang dianalisa untuk signifikansi adalah jangka waktu

interaksi, yang kemudian dibandingkan kelompok terapi pada setiap waktu. Untuk tujuan

deskriptif, kami juga menyediakan informasi perbedaan antar kelompok dalam perubahan

baseline hingga delapan minggu dan pada besar efek. Pada analisa sekunder, proporsi pasien

5

yang merespon (yang memiliki pengurangan skor PANSS hingga setidaknya 20%) pada tiap

grup dibandingkan dengan uji kai kuadrat.

6

HASIL

Populasi Studi

Para peneliti menilai 595 pasien untuk kelayakan penelitian; 458 pasien (77 persen)

tidak memenuhi kriteria inklusi, dan 69 pasien (12 persen) menolak untuk berpartisipasi

sebanyak 71 pasien yang terdaftar, 2 diantaranya mengundurkan diri sebelum dilakukan

pengacakan. Satu pasien membaik selama tujuh hari pertama dilakukannya single-blind

augmentation dengan plasebo dan tidak lagi memenuhi kriteria untuk pengacakan. Tujuh

puluh dua persen (49 pasien) menggambarkan diri mereka sebagai kulit putih, 1 persen (1

pasien) sebagai kulit hitam, 18 persen (12 pasien) sebagai orang Asia, dan 9 persen (6 pasien)

sebagai kelompok ras atau etnis lain. Jumlah rata-rata minggu pengobatan clozapine

sebelumnya lebih besar pada kelompok acak untuk risperidone (P = 0,04). Tidak ada

perbedaan yang signifikan antara kelompok perlakuan dalam karakteristik demografi atau

klinis (Tabel 1). Tidak ada perbedaan yang signifikan antara pasien di tujuh lembaga yang

berpartisipasi dalam total skor PANSS pada baseline, usia, rasio jenis kelamin, tingkat

pendidikan, usia saat pertama kali dirawat di rumah sakit , atau jumlah rawat inap

sebelumnya.

Primary Outcome Measures

Total skor PANSS tidak berbeda antara kelompok risperidone dan kelompok plasebo

pada awal atau setelah delapan minggu follow-up. Terdapat sebuah peningkatan yang

signifikan antara baseline dan follow-up terjadi pada kedua kelompok (P <0,001). Tidak ada

perbedaan augmentasi antara kelompok risperidone dan kelompok plasebo dalam jumlah

peningkatan (Tabel 2 dan Gambar 1). Rata-rata perbedaan dalam perubahan skor PANSS dari

awal sampai delapan minggu antara kedua kelompok adalah 0,1 (95 persen interval

kepercayaan, -7,3 sampai 7,0). Efek yang dihasilkan oleh perkiraan ini berkisar dari -0,50

sampai 0,49. Perubahan skor PANSS tidak memiliki hubungan yang signifikan dengan durasi

pengobatan clozapine sebelumnya atau dengan durasi penyakit. Ketika data untuk pasien

rawat inap dan rawat jalan dianalisis secara terpisah, jumlah peningkatan total skor PANSS

tidak berbeda antara pasien rawat inap (rata-rata 13,5) dan pasien rawat jalan (rata-rata 10,5)

atau antara mereka yang menerima risperidone dan mereka yang menerima plasebo dalam

kedua kelompok.

7

Secondary Outcome Measures

Gejala positif dan negatif −¿ skor keparahan menunjukan profil yang sama, sama

seperti dengan jumlah skor, dengan perbaikan signifikan antara baseline dan delapan minggi

pada kedua kelompok (positif P< 0.001, negatif P<0.001), namun tidak ada perbedaan

signifikan antara risperidone dengan kelompok plasebo. Tidak ada perbedaan signifikan

antara risperidone dan kelompok plasebo pada keparahan CG! atau skor perbaikan. Secara

keseluruhan, 26 persen pasien pada kelompok plasebo (9 dari 34) diklasifikasi memiliki

respon, dibandingkan dengan 18 persen (6 dari 34) pada kelompok risperidone (P=0.38).

Untuk memori verbal jangka pendek, tidak ada perbedaan antara dua kelompok pada

baseline atau pada delapan minggu follow-up dalam skor yang berbeda (Tabel 2).

Bagaimanapun, jumlah perubahan antara baseline dan delapan minggu berbeda secara

signifikan antara kelompok plasebo dan kelompok risperidone (P=0.02); performa sedikit

meningkat pada kelompok plasebo dan sedikit menurun pada kelompok risperidone.

8

Dosis

Pada baseline dan delapan-minggu follow-up, dosis clozapine dan level clozapine

dalam serum dan narclozapine tidak berbeda antara kelompok risperidone dan kelompok

plasebo (Tabel 3). Dosis rata-rata risperidone atau tablet plasebo yang ekuivalennya tidak

berbeda antara dua kelompok pada hari ke 35 dan 63.

Efek samping dan reaksi yang tidak diinginkan

Tidak ada perbedaan signifikan secara statistik pada keparahan gangguan gerak yang

diamati antara kelompok plasebo dan risperidone (Tabel 3). Berat badan, lingar pinggang,

dan BMI tidak berbeda secara signifikan antara dua kelompok. Tidak ada perbedaan

signifikan gula darah puasa antara kedua kelompok pada nilai bawah rata-rata atau pada

delapan-minggu follow-up. Namun, gula darah puasa (GDP) lebih meningkat pada kelompok

risperidone daripada kelompok plasebo (16.2 vs. 18 mg per desiliter [0.90 vs. 0.10 mmol per

liter], P=0.04 sebagai perbandingan perubahan dari nilai normal antara kedua kelompok).

Pada kelompok risperidone, 6 dari 25 pasien dengan GDP <126 mg/dl (7.00 mmol per l) pada

batas bawah memiliki GDP ≥126 mg/dl atau lebih dari delapan minggu, dibandingkan

dengan 4 dari 25 pasien pada kelompok plasebo (P=0.73). Tidak ada perbedaan durasi terapi

9

sebelumnya dengan clozapine antara pasien dengan GDP yang meningkat sampai 126 mg/dl

dan pasien dengan GDP yang tidak meningkat. Nilai kolesterol total, trigliserida, kolesterol

LDL, dan kolesterol HDL tidak berbeda secara signifikan antara dua kelompok pada batas

bawah atau selama delapan minggu, dan tidak ada perbedaan signifikan antara kedua

kelompok pada perubahan dengan pengukuran-pengukuran ini antara batas bawah dan terapi

delapan minggu. Total sel darah putih dan neutrofil tidak berbeda antara kedua kelompok.

Tidak ada perbedaan yang signifikan secara statistik antara kedua kelompok pada kejadian

efek samping (Tabel 4).

10

Terdapat 3 pasien (4 persen) yang berhenti berobat sebelum follow-up pada minggu

kedelapan. Satu pasien pada kelompok risperidone dan plasebo membatalkan persetujuan.

Pasien ke tiga, pada kelompok risperidone, menunjukkan efek samping yang serius. Status

mental pasien tersebut memburuk selama satu dan dua minggu, memerlukan pengekangan,

dan kadar kreatin kinase meningkat (tanpa demam, rigiditas atau instabilitas otonom). Pasien

tersebut mempunnyai riwayat sindrom neurotik maligna berhubungan dengan haloperidol.

Pengobatan dengan medikasi penelitian diberhentikan, dan pasien dirawat dibangsal.

Penyembuhan berhasil dengan penuh, dengan status mental kembali pada saat sebelum

diberikan pengobatan pada riset. 2 efek samping berat lainnya juga ditemukan, keduanya

pada fase berkepanjangan dari penelitian, saat clozapine dan open label risperidone

diberikan. Terjadi eksaserbasi dari halusinasi auditorik dan ide bunuh diri pada satu pasien,

memerlukan rawat inap di rumah sakit. Terdapat kecurigaan terhadap ketaatan pasien tersebut

dalam menjalankan pengobatan, dan gejala-gejala tersebut terjadi sebelum pasien memasuki

11

penelitian. Pasien kedua mengalami laserasi akibat perbuatan sendiri yang membutuhkan

jahitan. Terdapat riwayat suka menjedukkan kepala pada pasien tersebut sebelum penelitian.

Fase Perpanjangan

Total sejumlah 46 pasien melengkapi fase perpanjangan selama 18 minggu. Pada

akhir fase ini, rerata (±SD) dosis clozapine adalah 490±159mg per hari dan rerata dosis

risperidone adalah 2.8±0.8mg per harinya. Kami membandingkan perbaikan saat fase

perpanjangan pada pasien yang secara acak memasuki kelompok plasebo dan yang secara

acak masuk kedalam kelompok risperidone saat fase double-blind. Tidak terdapat perbedaan

menyeluruh terkait penambahan dosis sebelumnya pada kelompok plasebo maupun

kelompok risperidone. Semua pasien berlanjut membaik pada fase perpanjangan (P = 0.001

untuk efek dari waktu) (Fig 2). Tidak terdapat perbedaan pada perbaikan yang berkaitan

dengan waktu pada kedua kelompok. Rerata perbaikan menurut skor PANSS adalah 7.7 pada

kelompok yang sebelumnya mendapatkan tambahan plasebo dan 5.0 pada kelompok yang

sebelumnya mendapatkan tambahan risperidone. Pola dari hasil tersebut serupa untuk gejala

positif dan negatif.

Hasil dari fase perpanjangan juga memberikan informasi tentang penambahan dan

kognisi dari risperidone jangka panjang. Perbandingan dari fungsi berbahasa jangka pendek

antara hari ke 7 dan hari ke 189 tidak terdapat perbedaan pada skor.

12

DISKUSI

Penambahan risperidon pada pasien yang memiliki respon terbatas terhadap

clozapine, dibandingkan dengan plasebo, tidak menunjukan keuntungan tambahan pada

minggu ke delapan pada double-blind portion dari penelitian ini. Menurut confidence

interval dalam penelitian ini, kita dapat mengeksklusikan keuntungan penambahan risperidon

yang sering dikatakan memiliki efek signifikan (moderat-besar), dengan kata lain, jika

penambahan risperidon benar memiliki keuntungan maka bisa dikatakan efeknya sangat kecil

atau tidak lebih baik dari mengubah pengobatan pasien resisten anti-psikotik atipikal dengan

clozapine. Penelitian ini mungkin belum berhasil menemukan keuntungan-keuntungan lain

yang ditemukan dalam pengobatan jangka panjang. Hasil penelitian ini menunjukan

konsistensi yang lebih pada penelitian kelompok kecil yang melaporkan keuntungan yang

didapatkan dari plasebo dibandingkan dengan penambahan risperidon pada terapi clozapine.

Kedua penelitian menganalisis data menggunakan metode dan sampel poin secara

menyeluruh. Walaupun demikian, ada juga penelitian yang menunjukan keuntungan yang

didapatkan dengan penambahan risperidon pada terapi clozapin. Penelitian ini hanya

menganalisa data yang diambil pada baseline, midpoint, dan end point, ditambah dengan

sampel yang lebih kecil mungkin berpengaruh pada hasil penelitian awal.

Setiap pasien dalam tiga penelitian terkontrol ini mengalami perbaikan selama

penelitian, khususnya pada minggu ke 2 sampe 6. Perbaikan ini dihubungkan dengan

penambahan penggunaan plasebo pada pasien dengan penyakit kronis dan refraktor

dibandingkan dengan penggunaan plasebo saja pada meta-analisis randomized clinical trials

dari pengobatan anti-psikotik pada pasien schizofrenia dengan jangka waktu yang kurang

lebih sama. Efek non-spesifik pada penelitian pengobatan mungkin lebih terlihat pada pasien

schizofrenia kronis dan refraktor dibandingkan dengan pasien schizofrenia eksaserbasi akut

atau schizofrenia onset awals. Secara statistik penelitian ini signifikan tetapi derajat perbaikan

yang dialami pasien cenderung moderat karena sebagian besar tetap masuk dalam kategori

sakit berat bahkan setelah pengobatan selama empat bulan dengan clozapine ditambah

risperidon.

Anti-psikotik atipikal cenderung memberikan perbaikan pada fungsi kognitif atau

setidaknya tidak menimbulkan kerusakan lebih lanjut. Risperidon menunjukan keuntungan

lebih dibandingkan dengan clozapine untuk fungsi kognitif yang melibatkan lobus frontal

khususnya memori jangka pendek verbal, tetapi pada penelitian terbaru, penggunaan

13

risperidon justru menyebabkan gangguan pada fungsi tersebut. Peneltian lain yang

menguatkan hasil penelitian tersebut juga menemukan bahwa penambahan risperidon pada

pengobatan clozapine menyebabkan peningkatan produksi prolaktin yang mengakibatkan

peningkatan okupansi reseptor dopamin D2, walaupun peranan reseptor dopamine D2

terhadap fungsi kognitif masih belum jelas, peningkatan okupansi reseptor ini memiliki

dampak merugikan.

Fungsi regulasi glukosapun mengalami penurunan dengan pengobatan anti-psikotik

yang bersifat polifarmasi daripada yang bersifat monoterapi. Monoterapi clozapine

dihubungkan dengan peningkatan resiko diabetes, dan pada penelitian terbaru membuktikan

bahwa penambahan risperidon justru akan menyebabkan kerusakan regulasi glukosa lebih

lanjut. Penemuan ini hanya berdasarkan penelitian pada subgrup tertentu yang sudah

memiliki faktor resiko maka harus dianggap faktor resiko awal.

Sebagai konklusi, penemuan pada penelitian ini tidak menjukan dukungan untuk

polyfarmasi anti-psikotik untuk pengobatan schizofrenia refraktor dengan respon tidak baik

terhadap clozapine.

14