INTERAKSI OBAT-OBAT Interaksi yang menyertakan Clopidogrel Clopidogrel dimetabolisme secara umum oleh CYP1A2, 2C9, dan 2C19 untuk memproduksi metabolit intermediet dan oleh CYP3A4, 2B6, dan 2C19 untuk menyusun bentuk metabolit aktifnya. Subfamily dari CYP1A merupakan enzim yang paling besar mempengaruhi dalam bioaktivasi clopidogrel (Savi et al, 1994). CYP1A bekerja dengan meningkatkan efek antiplatelet (dibuktikan dengan berbagai penelitian pada tikus dan manusia yang menderita penyakit kardiovaskuler). CYP2C19 mempengaruhi dua langkah bioaktivasi dari clopidogrel. Jika ada obat yang menghambat atau mengurangi enzim CYP ini kemungkinan dapat berpotensi untuk mengganggu metabolism dari clopidogrel.

jalur metabolisme clopidogrel (Pereillo JM, Maftouh M, Andrieu A, Uzabiaga MF, Fedeli O,Savi P, Pascal M, Herbert JM, Maffrand JP, Picard C (2002). "Structure and stereochemistry of the active metabolite of clopidogrel".)

Mekanisme aktivasinya yaitu terjadi reaksi oksidasi oleh CYP2C19 (gambar kiri bawah). Tahap terakhir adalah hidrolisis, yaitu penambahan atom H. dan didapat hasil metabolit aktifnya (gambar kanan atas). Salah satu senyawa yang dapat mengganggu metabolisme ini adalah PPI, tetapi dari berbagai macam literature hal ini masih diperdebatkan. Nyatanya PPI biasanya digunakan bersamaan dengan clopidogrel untuk mencegah terjadinya pendarahan pada usus terkait dengan terapi antiplateletnya. PPI yang sering digunakan yaitu omaprazole, esomeprazole, lanzoprazole (paling poten sebagai inhibitor), rabeprazole, dan pantoprazole (paling kurang poten sebagai inhibitor).

Berdasarkan berbagai macam penelitian yang sudah dilakukan, dan adanya berbagai macam pendapat dari para peneliti, hingga saat ini PPI dan clopidogrel interaksi dan manfaatnya masih diperdebatkan. Tetapi melalui beberapa penelitian disarankan jika menggunakan pengobatan kombinasi PPI dan clopidogrel yaitu dengan menggunakan clopidogrel dan omeprazol dengan formulasi yang delayed-release (penelitian COGENT trial). Fungsi dari PPI ini yaitu untuk mengurangi pendarahan gastrosintestinal. Dalam penelitian ini, kardiovaskular juga dipantau. Penelitian ini terpaksa dihentikan karena masalah biaya. Dan hasil penelitian tersebut yaitu terjadi penurunan yang signifikan terhadap insiden pendarahan gastrointestinal, sedangkan tidak terjadi peningkatan penyakit pada kardiovaskularnya terhadap kombinasi obat ini. Tetapi FDA menyarankan untuk menggunakan PPI yang berinteraksi secara minimal dengan clopidogrel yaitu pantoprazole. Rekomendasi ini juga disarankan oleh EMEA (European Medicines Agency) dan MHRA (Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency). Substrat atau inhibitor CYP3A (3A4 dan 3A5) juga dapat berinteraksi dengan clopidogrel dan sangat penting pada tahap kedua dari bioaktivasi clopidogrel. Contohnya Calsium Channel Blockers (CCBs) yang merupakan substrat dan inhibitor dari CYP3A. adanya CCB ini dapat menunjukan respon yang lemah dari clopidogrel (didapat dari penelitian dengan hasil pasien yang mengkonsumsi CCB lebih banyak terkena penyakit kardiovaskuler yang berkelanjutan dibanding dengan yang tidak). Clopidogrel bekerja pada reseptor P2Y. reseptor ini merupakan salah satu jenis dari GPCR (G Protein Coupled Receptors) yang dapat ditemukan di sel-sel dan jaringan-jaringan. P2Y ini bekerja untuk mengumpulkan platelet, pengaturan imun, pengaturan keluar masuk ion pada jaringan epitel yang lembut dan proliferasi sel otot yang halus. Reseptor P2Y memiliki berbagai macam jenis, dan clopidogrel bekerja pada reseptor P2Y12. Dimana mekanismenya clopidogrel akan menghalangi reseptor P2Y12, sehingga ADP tidak dapat menempel. Dan jika ADP tidak dapat menempel, maka tidak terjadi penurunan jumlah cAMP dan tidak terjadi kenaikan Ca2+, sehingga proses agregasi platelet dapat berkurang (Anonim, 2012). http://www.alomone.com/system/uploadfiles/dgallery/docs/p2y%20receptors.pdf

(Anonim, 2012) http://www.alomone.com/system/uploadfiles/dgallery/docs/p2y%20receptors.pdf

Mekanisme aksi dari P2Y12 dalam proses agregasi platelet: Biasanya mekanisme proses agregasi platelet membutuhkan stimulant dari P2Y1 dan P2Y12 oleh ADP. P2Y1 berikatan dengan subunit G protein alfa (q), sehingga teraktivasi. Aktivasi ini akan memediasi aktivasi dari enzim C-fosfolipase dengan akibat peningkatan dari kalsium di dalam sel dan aktivasi cinvensional dari protein kinase Cs (PKC). Dengan adanya keadaan ini menyebabkan perubahan bentuk platelet dan agregasi yang lemah. P2Y12 berikatan dengan subunit G-protein alfa (i) sehingga teraktivasi dimana menghambat enzim adenil siklase dan menurunkan cAMP ke level basal. Kedua reaksi ini mengakibatkan terjadinya agregasi platelet yang diinduksi oleh pelepasan ATP/ADP (Anonim, 2012)

http://www.sigmaaldrich.com/life-science/your-favorite-gene-search/pathwayoverviews/p2y-receptor-signaling.html

P2Y1 + G protein alfa (q)

P2Y12 + G protein alfa (i)

teraktivasi

teraktivasi

C-fosfolipase teraktivasi

Adenil siklase terhambat

Ca2+ meningkat

cAMP menurun ke level basal

Agregasi platelet

Mekanisme dari clopidogrel yaitu:

Aktivasi clopidogrel (Sangkuhl, 2011)http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3086847/pdf/nihms286401.pdf

Mekanisme penghambatan (Anonim, 2012) http://eurheartjsupp.oxfordjournals.org/content/8/suppl_G/G3/F3.expansion

Dapat dilihat pada gambar, yang pertama terjadi yaitu aktivasi dari clopidogrel, karena clopidogrel merupakan prodrug, sehingga perlu diaktivasi oleh CYP1A2, 2C9, dan 2C19 menjadi 2 oxo clopidogrel dan oleh CYP3A4, 2B6, dan 2C19, diubah menjadi metabolit yang aktif. Kemudian metabolit aktif ini, akan berikatan dengan P2Y12, dan akan menghalangi ADP untuk berikatan denga P2Y12, sehingga tidak terjadi penurunan cAMP, dimana dengan tidak terjadi penurunan cAMP maka terjadi peningkatan jumlah PKA (protein kinase), sehingga VASP tidak terfosforilasi, dan reseptor GP IIb/IIIa tidak teraktivasi. Reseptor GP IIb/IIIa merupakan suatu resptor yang digunakan untuk aktivasi fibrinogen dan membantu aktivasi platelet. Karena GP IIb/IIIa tidak teraktivasi, maka agregasi dari platelet berkurang (hanya terjadi perubahan bentuk) (anonim, 2012) http://eurheartjsupp.oxfordjournals.org/content/8/suppl_G/G3/F3.expansion Efek samping dari clopidogrel yaitu sakit pada bagian dada, diare, ruam, dan pusing (anonim, 2012) http://reference.medscape.com/drug/plavix-clopidogrel-342141#4 Interaksi obat dengan obat lain (berdasarkan jurnal): 1. Clopidogrel dengan lanzoprasole Lanzoprasol dapat menurunkan efek dari clopidogrel dengan berpengaruh pada enzim hepatic yaitu CYP2C19. Interaksi ini bersifat non signifikan. Rata-rata AUC dari clopidogrel (metabolit aktifnya) berkurang sebanyak 14% ketika lansoprazole dikonsumsi bersamaan (anonim, 2012) http://reference.medscape.com/drug/plavixclopidogrel-342141#3