Yosi FebriantiLaboratorium Farmakoterapi dan Keterampilan Klinik

What did you know about drug interaction ??

Introduction

• Interaksi obat merupakan salah satu faktor yang mempengaruhi respons tubuh terhadap pengobatan.

DEFINISI• Interaksi obat dapat didefinisikan sebagai modifikasi efek

suatu obat akibat adanya obat lain yang diberikan secara terpisah atau diberikan bersamaan; atau bila dua atau lebih obat berinteraksi sedemikian rupa sehingga efektivitas atau toksisitas satu obat atau lebih berubah (Fradgley, 2003)

• Perubahan efek obat karena adanya obat lain, herbal, makanan, minuman, maupun senyawa kimia lain (Stockley, 2008)

• Contoh : Interaksi antara gol statin vs gol azole - antifungal, dapat mengakibatkan kerusakan otot berat ; interaksi obat antidepresan vs makanan tinggi tiramin (mis.keju) dpt mengakibatkan krisis hipertensi

Insidensi

Penelitian di sebuah RS• 7 % pada pasien yang mendapatkan obat 6-10 obat• 40% pada pasien yang mendapatkan 16-20 obat• Kelemahan : Penelitian tsb termasuk kajian teori• Dilakukan penelitian hanya pada IO yang bermakna

klinis, ditemukan kejadian IO 8.8%

Faktor Risiko

a. Usia (khususnya pediatrik (neonatus, infant, balita) dan geriatri (>60 tahun)).

b. Jumlah obat yang digunakan (orang yang minum lebih dari satu obat)

c. pasien yang mempunyai gangguan fungsi hati dan ginjal

d. pasien yang punya karakteristik penyakit genetik tertentu, dan

e. pasien yang dirawat oleh lebih dari satu dokter

• Banyak pasien yang sakit kronik memperoleh bermacam-macam obat dan ini akan sulit membedakan antara toksisitas dan gejala atau tanda-tanda penyakit yang dideritanya (Fradgley, 2003).

Kemaknaan Klinis Interaksi Obat• Tidak semua interaksi obat

bermakna secara klinis• IO dianggap penting secara klinik

bila berakibat meningkatkan toksisitas dan/atau mengurangi efektivitas obat yang berinteraksi

• Beberapa obat secara teoritik mungkin terjadi IO ; interaksi obat yang lain harus dihindari kombinasinya atau ; memerlukan pemantauan yang cermat.

• Waktu timbulnya reaksi dapat bervariasi tergantung dosis, rute pemberian, adanya metabolit aktif dan waktu paruh obat yang bersangkutan

• Mekanisme interaksi juga dapat mempengaruhi waktu mulai munculnya reaksi/onset

Definisi IO bermakna Klinis• Bilamana kombinasi terapi mengakibatkan perubahan

yang tidak diinginkan atau komplikasi terhadap kondisi pasien

• Kejadian interaksi obat yang bermakna klinis biasanya kecil, namun sejumlah pasien mempunyai risiko yang besar terhadap morbiditas dan mortalitas

• Interaksi obat dapat merugikan baik dengan meningkatkan toksisitas obat atau dengan mengurangi khasiatnya

• Namun interaksi beberapa obat juga dapat menguntungkan dengan meningkatkan sinergisitas efek obat (Fradgley, 2003)

INTERAKSI OBAT

• Menguntungkan • Merugikan

Interaksi yang menguntungkan :1. Penisilin dengan Probenesid.

Probenesid hambat sekresi Penisilin di tubuli ginjal kadar penisilin Efektivitas

2. Kombinasi obat Hipertensi Efektivitas ES

INTERAKSI OBAT

3. Kombinasi obat Antiasma Efektivitas4. Kombinasi obat Antidiabet Efektivitas5. Kombinasi Antibiotik antipseudomonas Efektivitas6. Kombinasi obat Antikanker Efektivitas7. Kombinasi obat Antituberkulosa Efektivitas8. Kombinasi obat Antik HIV Efektivitas9. Kombinasi obat Antihepatitis Efektivitas10. Kombinasi obat untuk H pylori Efektivitas11. Kombinasi obat Antibiotik laktam Efektivitas dengan laktamase 12.Kombinasi Sulfametoksazol dengan Efektivitas Trimetoprim

Klasifikasi Interaksi Obat

• Interaksi Farmasetik• Interaksi Farmakokinetika• Interaksi Farmakodinamika

INTERAKSI OBAT

1.Interaksi farmaseutik/inkompatabilitas • terjadi diluar tubuh• obat saling tidak tercampur• interaksi secara fisika/kimia• kadang dapat diamati [endapan, perubahan warna, timbul gas, lembab pada serbuk dll.] -------- in aktivasi obat

Dokter : interaksi antar obat suntik [obat/vehicle] interaksi obat suntik dgn cairan infus [lebih 100 macam obat tidak dapat dicampur]

INTERAKSI OBAT

Obat A Obat B Efek

Gentamisin Karbenisilin Inaktif

Penisilin G vitamin C Inaktif

Amfoterisin B garam fisiologis/ringer Endapan

Fenitoin dekstrosa 5 % Endapan

INTERAKSI OBAT

2.Interaksi farmakokinetik

terjadi jika salah satu obat mempengaruhi ADME obat kedua, sehingga kadar plasma obat kedua meningkat atau menurun toksisitas efektivitas

Interaksi fk ini tidak dapat diekstrapolasikan dengan obat lain yang segolongan, karena terdapat variasi sifat sifat fisikokimia variasi sifat farmakokinetik

Contoh : Simetidin tdk = H2 Bloker lainnya

Nasib Obat dalam Tubuh

INTERAKSI OBAT

Interaksi Farmakokinetik dibagi dalam :

a. Interaksi dalam Absorbsib. Interaksi dalam Distribusic. Interaksi dalam Metabolismed. Interaksi dalam Eksresi

IO PADA TAHAP A D M E• Absorpsi- menurunkan kecepatan absorpsi- mempengaruhi jumlah obat yang

terabsorpsi- Contoh : obat diberikan multiple

dose regimen vs single dosis, mana yang lebih “bermakna”dalam IO?

- Interaksi melalui merubah pH; mekanisme kelasi, atau pembentukan kompleks, perubahan motilitas sal malabsorbsi akibat obat

INTERAKSI OBAT

1. Interaksi langsungInteraksi fisika atau kimia antar obat dlm lumen GI sebelum abs dpt mengganggu proses penyerapan obat (Umumnya abs obat akan menurun)

Ini dpt diatasi dgn mengatur jarak pemberian ke dua obat

Contoh : Tetrasiklin dgn kation polivalen (Ca, Mg, Al, Fe) terbentuk kelat yang tidak diabsorpsi jumlah absorpsi tektrasiklin berkurang

A. INTERAKSI DALAM ABSORBSI

INTERAKSI OBAT

Obat A (dalam lambung) Obat B Efek

Antasid, H2 BlokerPnghmbt pompa proton

Aspirin, Glibenklamid, Gliplizid, Tolbutamid

Kelarutan obat BAbsorbsi obat B

Antasid Fe pH lambung Abs obat B

Vitamin C Fe pH lambung Abs obat B

Cairan GI yang alkalis (akibat antasida, H2 Bloker atau penghambat pompa Proton kelarutan obat brsft asam

kelarutan obat brsft basa

2. Perubahan pH cairan GI

Contoh :

INTERAKSI OBAT

Obat A Obat B Efek

Metoklopramid, Mg(OH)2 dlm antasid

Parasetamol, Diazepam, Propanolol

Obat A memperpendek PLMempercpat absobsi obat B

laksan Digoksin, Prednison, Dikumarol

Obat A memperpendek WTUBioavailabilitas obat B

Semakin cepat obat sampai di usus (cpt pengosongan lambung)Semakin cepat pula obat di absorbsi kdr dlm drh cpt

Obat yang memperpendek waktu transit usus (WTU) akan mengurangi jumlah absorbsi obat (biovavailabilitas )

3. Perubahan wkt pengosongan lambung dan transit usus

Contoh :

INTERAKSI OBAT

Obat A Obat B Efek

Neomisin Vitamin B12, Penisilin V, Digoksin

Obat A mengurangi absorbsi obat B

Cari contoh lainnya………….!!!

Terapi dengan Asam mefenamat, Neomisin dan Kolkisin sindrom malabsorbsi absorbsi obat lain trgnggu

4. Efek toksik pada saluran GI

Contoh :

INTERAKSI OBAT

Beberapa obat mengurangi absorbsi obat lain dengan mekanisme kerja yang tidak diketahui

5. Mekanisme tidak diketahui

Contoh : Obat A Obat B Efek

Al(OH)3 Propanolol, Indometazin, INH

Obat A mengurangi jmlh absorbsi obat B

Antasid Fenitoin, simetidin, Ranitidin dan Klorpromazin

sda

Furosemid Fenitoin sda

B. INTERAKSI DALAM DISTRIBUSI

1. Obat terikat pada protein plasma2. Obat yang bersifat asam terikat terutama pada albumin, dan yang

bersifat basa terikat terutama pada asam α1-glikoprotein3. Jumlah protein plasma terbatas, maka akan terjadi kompetisi antara

obat yang bersifat asam /basa untuk berikatan dengan protein yang sama

4. Tergantung kadar dan afinitas obat terhadap protein, maka ikatan obat A dg protein dapat digeser oleh obat B peningkatan obat bebas meningkatkan efek farmakologinyas sehingga efek/toksisitas obat A dpt meningkat.

5. Keadaan ini hanya berlangsung sementara kerena peningkatan obat bebas akan diikuti peningkatan eleminasinya sehingga kadar obat bebas kembali seperti sebelumnya (mekanisme kompensasi).

Con’t…….

Sifat-sifat obat yang berpotensi mengalami Interaksi dalam fase Absorpsi :1.Mempunyai ikatan dengan protein > 85% dan VD kecil2.Obat dengan index terapi sempit 3.Obat dengan klirens rendah

Interaksi ini lebih nyata pada penderita dengan hipoalbuminemia, gagal ginjal, atau penyakit hati berat/sirosis hati.

1. Interaksi Dalam Ikatan Protein Plasma- Ikatan obat dengan protein plasma amat tergantung dari sifat

keasaman atau kebasaan obat tersebut.- Terjadi kompetisi obat untuk berikatan dengan protein yang

sama karena jumlah protein darah terbatas

Contoh : Obat A Obat B Efek

Warfarin Fenilbutazon, Salisilat, Fenitoin, as. Mefenamat, Sulfinpirazol dll

Pendarahan

Tolbutamid, Klorpropamid Fenilbutazon, Salisilat Hipoglikemik

Fenitoin Fenilbutazon, Salisilat, valproat Toksisitas Fenitoin

• Metabolisme

- induksi enzim mikrosom hati CYP450 , stimulasi enzim pemetabolisme metabolisme obat dipercepat

- Contoh obat-obat yang termasuk dalam induktor/inducer enzim CYP450: fenobarbital, fenilbutazon, rifampisin

- Setiap reaksi metabolime dikatalisis oleh jenis enzim yang berbeda dalam spesifitas substratnya dan kemampuannya untuk diinduksi suatu obat induktor dapat mempercepat metabolisme beberapa obat tetapi tidak mempengaruhi metabolisme obat-obat yang lain.

Lanjutan induksi enzim

Do you know???

• Apabila metabolit dari suatu obat itu lebih aktif daripada bentuk awalnya adanya obat-obat yg bersifat induktor/inducer dapat mengakibatkan???

• Akan mengakibatkan ketoksikan karena karena yang aktif adalah metabolit yaitu hasil dari obat

• Inhibitor enzim- terjadi penurunan metabolisme

obat, dapat mengakibatkan terjadinya akumulasi kadar obat (efek yg dihasilkan umumnya hampir sama dengan ketika dosis obat ditingkatkan)

- Contoh obat2 yg bersifat inhibitor cimetidin, eritromisin, ketokonazol.

• Variasi Faktor Genetik dalam metabolisme obat

Contoh waktu timbul efek akibat IO pada mekanisme metabolisme• Tergantung dosis dan obatnya, penginduksi

enzim/inducer menstimulasi produksi enzim metabolisme dan ini memerlukan waktu antara 2 sampai 3 minggu sebelum efek interaksinya maksimum

• Sebaliknya penghambat enzim biasanya mempengaruhi metabolisme hepatik dalam 24 jam

Ekskresi

• Perubahan pH urin• Kompetisi sekresi aktif di

tubulus ginjal• Eksresi melalui empedu

dan sirkulasi enterohepatik

Perubahan PH akan menghasilkan perubahan bersihan ginjal (melalui perubahan jumlah reabsorpsi pasif di tubuli ginjal

Con’t….

Obat A Obat B Efek

Amfetamin, efedrin (basa) Amonium Klorida Obat B mengasamkan urin bersihan ginjal obat A me efek obat A menurun

Salisilat, fenobarbital (asam)

Natrium bicarbonat Obat B membasakan urin bersihan ginjal obat A efek obat A meningkat

Cont’t…

• Penghambatan sekresi di tubulus ginjal terjadi akibat kompetisi antara obat dengan metabolit obat untuk sistem transport yang sama Obat A Obat B Efek

Probenesid Penisilin, metotreksat Obat A menghambat sekresi obat B kedalam tubuli ginjal - Bersihan ginjal obat B efek/toksisitas obat B

Con’t..

• Banyak metabolit obat yang terbentuk di hati diekskresi ke dalam usus melalui empedu, kemudian dibuang melalui feses, tetapi lebih sering diserap kembali di saluran cerna dan akhirnya dieksresi melalui ginjal.

1. Gangguan dalam ekskresi melalui empedu terjadi akibat kompetisi antara obat dan metabolit obat untuk sistem transport yang sama (sekresi aktif ke dalam empedu)

2. Sirkulasi enterohepatik dapat diputuskan dengan mengsupresi bakteri usus yang menghidrolisis konyugat obat tidak dapat di reabsorpsi

Con’t…Obat A Obat B Efek

Probenesid Rifampisin, indometasin Obat A mengurangi eksresi obat B melalui empedu efek obat B meningkat

Neomisin Kontrasepsi oral Obat A mengsupresi bakteri usus menghambat sirkulasi enterohepatik obat B efek obat B menurun

BREAK 5 Menit

Interaksi Farmakodinamika

DEFINISI

• Interaksi farmakodinamik adalah interaksi dimana efek suatu obat diubah oleh obat lain pada tempat aksi

• Terjadi kompetisi pada reseptor yang sama atau interaksi obat pada sistem fisiologi yang sama.

• Jenis interaksi yang tidak mudah dikelompokkan seperti interaksi-interaksi yang mempengaruhi konsentrasi obat dalam tubuh (interaksi farmakokinetika), tetapi terjadinya interaksi tersebut lebih mudah diperkirakan

Mekanisme Interaksi Farmakodinamika

A. Sinergisme/aditive: Yang paling umum terjadi adalah sinergisme antara dua obat yang bekerja pada sistem, organ, sel atau enzim yang sama dengan efek farmakologi yang sama

B. Antagonisme : Terjadi bila obat yang berinteraksi memiliki efek farmakologi yang berlawanan. Hal ini mengakibatkan pengurangan efek yang diinginkan dari satu atau lebih obat

Interaksi farmakodinamik

1. Interaksi pada reseptor Interaksi pada sistem reseptor yang sama baisanya merupakan antagonisme yaitu antara agonis dan antagonis/bloker dari reseptor yang bersangkutan

2. Interaksi fisiologi Interaksi pada sistem fisiologi/organ yang sama dapat menghasilkan peningkatan atau penurunan respons (reseptor mungkin berbeda)

Contoh 1.Reseptor Agonis Antagonis

Adrenergik beta 2 Epinefrin, salbutamol, terbutalin

Beta-bloker non selektiv (propanolol, nadolol, pindolol dll).

Reseptor Agonis Antagonis

Histamin H2

Dopaminergik

Histamin

Dopamin

Simetidin, ranitidin, nizatidineHaloperidol, Fenotiazin

Contoh 2

OBAT A OBAT B EFEK

Hipnotik/sedatif

Aminoglikosid

Analgesik narkotik

Cisplatin, amfoterisin B

Depresi SSP meningkat

Nefrotoksisitas meningkat

• Perubahan keseimbangan cairan dan elektrolit – Terutama berpengaruh pada obat jantung,

transmisi neuromuskular dan ginjal

OBAT A OBAT B EFEK

Digitalis

Antihipertensi

Diuretik, amfoteresin B

AINS

Hipokalemi oleh obat B

toksisitas obat A

Retensi air dan garam oleh B

Efek obat A

C. Interaksi obat atau uptake neurotransmiter

Sinergisme

Antagonisme

Interaksi lain-lain

• Interaksi obat dan makanan 1. interaksi obat antidepresan (inhibitor MAO, monoamin oksidase) vs

makanan tinggi tiramin (mis.keju) dpt mengakibatkan krisis hipertensiTiramin dalam makanan akan mengalami inaktivasi “first pass” yang ekstensif oleh MAO yang ada di dinding usus dan hati. Tiramin yang tidak termetabolisir akan masuk kedala sirkulasi sistemik, sebagian akan dimetabolisir oleh MAO yang ada di sel endotelial vaskuler. Jika asupan tiramin cukup tinggi, maka tiramin akan di up-take oleh saraf adrenergik dan memicu pelepasan noradrenalin yang menyebabkan efek vaskuler spt hipertensi.

Klasifikasi Interaksi Obat

Tatro, 2001

Klasifikasi

1. Berdasarkan level kejadiannya, interaksi obat terdiri dari established (sangat mantap terjadi), probable (interaksi obat bisa terjadi), suspected (interaksi obat diduga terjadi), possible (interaksi obat mungkin terjadi/belum pasti terjadi), serta unlikely (interaksi obat tidak terjadi).

2. Berdasarkan onsetnya, interaksi obat dapat dibedakan menjadi dua yaitu interaksi obat dengan onset cepat (efek terlihat dalam 24 jam), dan interaksi obat dengan onset lambat (efek terlihat setelah beberapa hari bahkan beberapa minggu

3. Berdasarkan keparahannya, interaksi obat dapat diklasifikasikan menjadi tiga yaitu : mayor (dapat menyebabkan kematian), moderat (efek sedang), dan minor (tidak begitu bermasalah dan dapat diatasi dengan baik

Berdasarkan signifikansinya, interaksi obat dapat dibagi menjadi lima, yaitu

a. Signifikansi Tingkat 1, Interaksi dengan signifikansi ini memiliki keparahan mayor dan terdokumentasi suspected, probable, established

b. Signifikansi Tingkat 2, Interaksi dengan signifikansi kedua ini memiliki tingkat keparahan moderat dan terdokumentasi suspected, probable, established

c. Signifikansi tingkat 3, Interaksi ini memiliki tingkat keparahan minor dan terdokumentasi suspected

d. Signifikansi tingkat 4, Interaksi ini memiliki keparahan mayor/ moderat dan terdokumentasi possible

e.Signifikansi tingkat 5, Interaksi dalam signifikansi ini dapat dibedakan menjadi dua tingkat yaitu tingkat keparahan minor yang terdokumentasi possible dan yang terdokumentasi unlikely

Penatalaksanaan Interaksi Obat

1. Waspada terhadap pasien yang memperoleh obat-obat yang mungkin dapat berinteraksi dengan obat lain

2. Perlu dinilai apakah terjadi kondisi yang bermakana secara klinis dan ditemukan kelompok-kelompok pasien yang berisiko mengalami interaksi obat, ( bila ya , pertimbangkan langkah 3 - 5)

3. Menghindari kombinasi obat yang berinteraksi4. Melakukan penyesuaian dosis5. Melakukan pemantauan pasiena. Pemantauan klinis untuk menemukan berbagai efek yang tidak

diinginkan. Hal ini dilakukan oleh seorang dokter dan informasi ditulis pada catatan medik pasien

b. Pengukuran kadar obat dalam darah.c. Pengukuran indikator interaksi. Sebagai contoh, pemantauan

international normalized ratio (INR) untuk pasien yang memperoleh pengobatan dengan warfarin

Peran Farmasis

Seorang farmasis lebih memperhatikan kemungkinan terjadinya interaksi obat bila pasien tersebut memperoleh obat yang berpotensi munculnya IO.

Banyak zat yang berinteraksi tidak dianggap sebagai obat oleh pasien dan meliputi obat-obat yang dibeli untuk pengobatan sendiri, obat tradisonal dan sediaan homeopati (Peran Farmasis perlu penggalian informasi pada tahap building px database secara detail)

Semuanya memiliki kemungkinan berinteraksi dengan obat yang telah diresepkan untuk pasien. Beberapa jenis makanan tertentu dapat menyebabkan interaksi (Fradgley, 2003)

Games…