Polimorfisme N-Asetiltransferase Tipe 2 (NAT2) terhadap Kecepatan Asetilasi dan Toksisitas Isoniazid (Isonicotinic Acid Hydrazide, INH)Raja Ahmad Rusdan Musyawir Bin Raja Abdul Malek102012505F3

Rumusan MasalahSeorang perempuan berusia 30 tahun, ras Kaukasian, menderita neuropati perifer karena INH.

Hipotesis Seorang perempuan berusia 30 tahun menderita neuropati perifer karena INH, adalah disebabkan oleh pasien berasal dari ras Kaukasian.

Pendahuluan Farmakogenetik: ilmu yang mempelajari tentang pengaruh faktor genetik terhadap respons suatu obat dalam tubuh

Anamnesis Identitas: nama lengkap, umur atau tanggal lahir, alamat lengkap, pekerjaan, rasKeluhan utama: gatal-gatal di lengan & kaki stocking-and-glove distributionRiwayat penyakit sekarang, penyakit dahulu, penyakit keluarga, dan sosial 7 layers questions

Stocking-and-glove distribution pada neuropati perifer

Pertanyaan KeteranganSistem saraf apakah yang terkena (berdasarkan gejala)? Sensorik, motorik, autonomik, campuranBagian manakah dari sistem saraf perifer yang terkena (berdasarkan bagian tubuh yang terkena)?Akar (radikulopati), pleksus (pleksopati), saraf tunggal (mononeuropati), saraf multipel (polineuropati)Saraf sensorik apa yang terkena?Serabut saraf kecil jika hilang sensasi suhu atau nyeri seperti terbakar atau ditusuk, serabut saraf besar jika hilang rasa getar atau rasa posisi (proprioseptif)Bagaimanakah perjalanan waktu penyakit?Akut, subakut, kronik, progresif, hilang timbul, ketika ada pencetus sajaAdakah penyakit yang mendasari?Diabetes mellitus, penyakit ginjal, autoimun (GBS, Sjogren, lupus, vaskulitis), infeksi (Lyme disease, varicella-zoster, Epstein-Barr virus, hepatitis C, lepra, difteria, HIV), keganasan, penyakit hati, dan hipotiroidisme.Adakah riwayat penyakit herediter atau keluarga?Neuropati, penyakit Charcot-Marie-Tooth, toksisitas obat, alergi obatAdakah penyebab lain yang mendasari?Toksin (logam berat, zat kimia), obat (kemoterapi, INH), trauma tekan pada saraf (gerakan berulang misalnya menaip), defisiensi vitamin B, alkoholisme, malnutrisi

Pemeriksaan FisikKeadaan umumTingkat kesadaranTanda-tanda vitalPemeriksaan neurologis (sensorik)NyeriPerabaanSuhurasa getarrasa posisi (proprioseptif)stereognosis

Pemeriksaan penunjang

Tes lini pertamaTes lini keduaTes yang jarang dilakukanHematologiPemeriksaan darah lengkapLaju endap darah (LED)Vitamin B12 dan folatBiokimiaUreum, elektrolit, kalsium, kreatininLipid dan lipoprotein serum, kryoglobulinAssay vitamin ETes fungsi hati, glukosa darahSkrining obat dan logam toksik, prostate-specific antigen (PSA)Asam fitanat (penyakit Refsum)Tes fungsi tiroidPorfirin urinElektroforesis plasma proteinProtein Bence-Jones urinDarah samar fekalImunologiVenereal Diseases Research Laboratory (VDRL)Antibodi antigangliosidaAutoantibodi serum (ANA, ANCA, dsDNA, faktor rheumatoid)Antibodi antineuronalLain-lainElektromiografi (EMG)Skrining genetik (neuropati herediter)Biopsi sarafFoto Rntgen toraks

Diagnosis kerjaNeuropati perifer karena INH

Neuropati diabetikPenyebab tersering neuropati periferPersamaan: gejala sensoris stocking-and-glove distributionPemeriksaan gula darah

Neuropati toksikAkibat agen terapeutikstocking-and-glove distributionTermasuk INH

Chronic Inflammatory Demyelinating Polyradiculoneuropathy (CIPD)

InflamasiKronik progresifstocking-and-glove distributionCSF: protein tinggi, pleositosis

Manifestasi klinispolineuropati distal, difus, simetristergantung bagian saraf yang terkenaSensorik: anestesia, parestesia, dan disestesia pada tangan dan kaki yang menjalar ke lengan dan tungkai (stocking-and-glove distribution)Motorik: kurangnya koordinasi, sering terjatuh tanpa penyebab fisik eksternal, kelemahan atau kelumpuhan ototAutonomik: intoleransi suhu, sering berkeringat, gangguan saluran pencernaan atau saluran kemih, dan pusing yang dikarenakan perubahan tekanan darah

Epidemiologi Semakin meningkat usia, semakin besar risiko neuropati perifer2-5% (3-5 mg/kg/hari ), 17% (6 mg/kg/hari )Asetilator lambat: 60% Afrika-Amerika dan Kaukasian52% dari 14.000 orang yang menjalani terapi INH menderita neuropati perifer

Etiologi

PenyebabContohGenetikSindrom Charcot Marie Tooth (neuropati sensorimotor herediter), hereditary neuropathy with pressure palsies (HNNP), familial amyloid neuropathy (FAP), Diabetes mellitusNeuropati diabetikInflamasiSindrom Guillain-Barr (acute inflammatory demyelinating polyneuropathy, AIDP), chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy, CIDP)InfeksiLepra (morbus Hansen), human immunodeficiency virus (HIV) ToksinAgen terapeutikAntimikroba dan antiparasitIsoniazid (INH), dapson, klorokuin, metronidazol, nitrofurantoin, podofilinAntiretroviralLamivudin, zidovudinObat kardiovaskularStatin, amiodaronKemoterapiVinkristin, cisplatinImunomodulatorTalidomid Vitaminhipervitaminosis B6 (piridoksin)Penyalahgunaan zatOpioid, sedatif, amfetamin, nitrous oxide, heksakarbonLingkunganLogam beratPlatinum, emas, merkuri, talium, timahRacun hewanUlar, kala jengking, laba-laba, kutu, makanan lautRacun tumbuh-tumbuhanCassava root, lathyrus sativus, climbing lily (kolkisin)Lain-lainArsenik, akrilamid, organofosfat, trikloroetilen, etilen oksida, dioksin, alkoholNutrisi (defisiensi)Tiamin (vitamin B1), kobalamin (vitamin B12), piridoksin (vitamin B6), niasin (vitamin B3), alfatokoferol (vitamin E)ParaneoplastikSmall cell lung cancer (SCLC), kanker ovarium, kanker prostat, limfoma

Patofisiologi

Patofisiologi

Tabel 4. Parameter Farmakokinetik Isoniazid (INH) dalam plasma antara asetilator cepat, intermediat, lambat.7 Nota: C6 = konsentrasi INH dalam serum 6 jam setelah diberikan, Ke = laju eliminasi INH (1/jam), T0,5 = waktu paruh eliminasi INH, Cmaks = konsentrasi maksimum INH dalam serum.

AsetilatorC6KeT0,5CmaksCepat0,270,511,593,39Intermediat0,70,411,855,80Lambat 2,200,273,147,09

Penatalaksanaan Tidak ada pengobatan spesifikPiridoksin 100-200 mg/hari

Pencegahan Profilaksis piridoksin 10 mg/hariOlahragaMakan makanan rendah lemak & kaya dengan vitamin B12 (daging, ikan, telur, sereal terfortifikasi)Berhenti merokok & minum alkoholkontrol glukosa darah jika menderita diabetes mellitus

Kesimpulan neuropati perifer karena INH pada pasien perempuan berusia 30 tahun adalah disebabkan pasien berasal dari ras Kaukasian, yang berhubungan dengan polimorfisme NAT2 tipe asetilasi lambat