HORMON KONTRAREGULATOR INSULINPengaturan kadar glukosa darah dilakukan melalui mekanisme metabolic dan hormonal. Pengaturan tersebut termasuk bagian dari homeostatic. Aktivitas metabolic yang mengatur kadar glukoda darah dipengaruhi oleh beberapa factor antara lain : mutu dan jumlah glikolisis dan glukoneogenesis, aktivitas enzim seperti glukokinase dan heksokinase. Hormon penting yang memainkan peranan sentral dalam pengaturan kadar gula darah adalah insulin. Insulin dihasilkan oleh sel-sel beta dari pulau Langerhans pancreas dan disekresikan langsung ke dalam darah sebagai reaksi langsung bila keadaan hiperglikemia. Proses pelepasan insulin dari sel beta pulau Langerhans pancreas dijelaskan sebagai berikut :a. Glukosa dengan bebas dapat memasuki sesl-sel beta langerhans karena adanya transporter glut 2. Glukosa kemudian disfosforilasi oleh enzim glukokinase yang kadarnya tinggi. Konsentrasi glukosa darah mempengaruhi kecepatan pembentukan ATP dari proses glikolisis, glukoneogenesis, siklus kreb dan electron transport system di mitokondria.b. Peningkatan produksi ATP akan menghambat pompa kalium (K+ pump) sehingga membrane dan mendorong terjadinya eksositosis insulin. Selanjutnya insulin dibawa darah dan mengubah glukosa yang kadarnya tinggi menjadi glikogen.c. Enzim yang kerjanya berlawanan dengan insulin adalah glucagon. Glucagon dihasilkan sel-sel alfa langerhans pancreas. Sekresi hormone ini distimulasi oleh keadaan hipoglikemia. Bila glucagon yang dibawa darah sampai di hepar makan akan mengaktifkan kerja enzim fosforilase sehingga mendorong terjadinya glukoneogenesis.

Glukosa merupakan bahan metabolisme obligat untuk otak pada keadaan fisiologi. Otak tidak dapat mensintesis glukosa ataupun menyimpan glukosa lebih dari beberapa menit, sehingga otak membutuhkan glukosa yang terus menerus dan berlanjut dari sirkulasi arteri. Jika glukosa plasma arteri turun di bawah batas fisiologis, transport glukosa darah ke otak mengalami gangguan sehingga tidak dapat memenuhi metabolisme energi dan fungsinya. Sehingga dengan adanya mekanisme kontra regulator dapat menjaga dan memperbaiki keadaan hipoglikemia secara tepat. Glukoneogenesis dibutuhkan untuk menjaga kebutuhan glukosa melalui prekusor dari otot dan jaringan lemak ke hati dan ginjal. Otot menghasilkan lactate, pyruvate, alanine, glutamine, dan asam amino lainnya. Trigliserida pada jaringan lemak akan dipecah menjadi asam lemak dan gliserol. Ini merupakan prekusor glukogenik. Asam lemak merupakan energi oksida alternatif untuk jaringan selain dari otak. Keseimbangan glukosa sistemik keadaan dimana konsentrasi glukosa plasma dalam keadaan normal dipengaruhi oleh hubungan dari hormone, signal neuron, dan efek substrat endogen yang akan meregulasi produksi glukosa dan penggunaan glukosa oleh jaringan selain dari otak. Dalam regulasi gaktor yang paling berperan adalah insulin. Jika level plasma menurun di bawah fisiologis pada keadaan puasa maka sekresi insulin pancreas mengalami penurunan, kemudian terjadi peningkatan glikogenolisis dan glokoneogenesis di hati. Penurunan level insulin juga menurunkan penggunaan glukosa pada jaringan peripheral, menginduksi lipolisis dan proteolisis, dengan demikina terjadi pelepasan prekusor glukoneogenik. Penurunan sekresi insulin merupakan pertahanan pertama dalam merespon keadaan hipoglikemia. Mekanisme kontraregulator dimana glucagon dan epinefrin merupakan dua hormone yang disekresikan pada kejadian hipoglikemia akut. Glucagon hanya bekerja di hati. Glucagon mula-mula meningkatkan glikogenolisis dan kemudian glukoneogenesis, epinefrin selain meningkatkan glikogenolisis dan glukoneogenesis di hati, juga menyebabkan lipolisis di jaringan jaringan lemak serta glikogenolisis dan proteolisis di otot. Gliserol, hasil lipolisis, serta asam amino merupakan bahan baku (prekusor) glukoneogenesis hati. Epinefrin juga meningkatkan glukoneogenesis di ginjal, yang pada keadaan tertentu merupakan 25% produksi glukosa tubuh. Pada keadaan hipoglikemia yang berat, walaupun kecil hati juga menunjukkan kemampuan otoregulasi. Kortisol dan growth hormone berperan pada keadaan hipoglikemia yang berlangsung lama, dengan cara melawan kerja insulin di jaringan perifer (lemak dan otot) serta meningkatkan glukoneogenesis. Defisiensi growth hormone dan kortisol pada individu kemungkinan menimbulkan hipoglikemia yang umumnya bersifat ringan. Sel beta pancreas terhadap hipoglikemia adalah dengan menghambat sekresi insulin dan turunnya kadar insulin di dalam sel beta berperan dalam sekresi glucagon oleh sel alfa. Respon fisiologi utama terhadap hipoglikemia terjadi sesudah neuron di VMH yang sensitive terhadap glukosa teraktivasi dan kemudian mengaktifkan system saraf otonomik dan melepaskan hormone-hormon kontraregulator

Pada keadaan hipoglikemia, hormon kontraregulatorakan disekresikan, yaitu glukagon, epinephrin, growth hormone, dan kortisol (Soemadji, 2007). Hormon kontraregulator yang utama adalah glukagon. Glukagon akan mengaktifkan adenil siklasedi membran sel hepatosit dan mengaktifkan aktivitas enzimatik untuk membentuk fosfoenolpiruvat. Melalui kedua hal itu glukagon akan menyebabkan terjadinya peningkatan glikogenolisis dan glukoneogenesis sehingga dalam beberapa menit kadar glukosa darah dapat meningkat untuk mengatasi hipoglikemi (Sherwood, 2001).Selain aktivitas glukagon, pada saat hipoglikemi, hipotalamus akan terstimulasi dan meneruskan respon melalui sistem saraf simpatis. Hormon epinephrin akan disekresikan sebagai respon stimulus saraf simpatis. Epinephrin merupakan hormon andrenergik yang akan mengakibatkan peningkatan produksi glukosa di hati. Hormon kortisol dan growth hormone juga akan disekresikan dan berefek pada peningkatan produksi gula di hati. Hormon-hormon tersebut merupakan faktor-faktor yang mempertahankan kadar gula darah normal terutama saat hipoglikemi (Sherwood, 200; Vander, 2001).Studi eksperimental pada hewan coba menunjukkan bahwa aktivitas hormon-hormon kontraregulator pada keadaan hipoglikemik dipengaruhi oleh neuron-neuron di ventromedial hypothalamus (VMH). Pada keadaan hipoglikemik, neuron-neuron VMH akan menjadi responsif kemudian memproyeksikan stimulus ke area pituari-adrenal dan sistem simpatis (Soemadji, 2007). Dalam pengaturan kadar glukosa darah, hati berperan penting sebagai suatu sistem penyangga. Ketika asupan gula meningkat setelah makan, sekitar dua pertiga kadar glukosa akan dimobilisasi dan disimpan di hati dalam bentuk glikogen. Kemudian, selama beberapa jan setelah makan, ketika kadar glukosa darah mulai berkurang, glukosa akan dilepas dari hati sehingga fluktuasi glukosa darah tetap terjaga. Penyakit hati akan mengakibatkan proses untuk menjaga fluktuasi tersebut terganggu (Guyton dan Hall, 2007).Kadar glukosa normal pada orang dewasa adalah80 -90 mg/dl. Pada pengukuran plasma vena, secara klinis, kadar glukosa darah puasa (GDP) < 100mg/dl merupakan kadar bukan DM. Sedang, kadar GDP 126mg/dl merupakan patokan diagnosa DM. Kadar rentang GDP 100-125 mg/dl didefinisikan sebagai kadar Gula Darah Puasa Terganggu (GDPT) (PERKENI,2006; Guyton dan Hall, 2007)