HYPOXIC ISCHEMIC ENCEPHALOPHATY

Hipoxic ischemic encephalopathy (HIE) adalah suatu sindrom yang ditandai dengan adanya kelainan klinis dan laboratorium yang timbul karena adanya cedera pada otak yang akut yang disebabkan karena asfiksia.1 Walaupun telah banyak dicapai kemajuan teknologi di bidang teknologi monitoring dan patofisiologi perinatal asfiksia pada janin dan neonatus, HIE masih merupakan penyebab mortalitas dan morbiditas jangka panjang.2 HIE terutama di picu oleh keadaan hipoksik otak, iskemik oleh karena hipoksik sistemik dan penurunan aliran darah ke otak.2Di Amerika Serikat, asfiksia perinatal terjadi 1,0-1,5% bayi lahir hidup. Insiden semakin menurun dengan bertambahnya umur kehamilan dan berat lahir. Insiden HIE di AS terjadi 2-9 per 1000 bayi aterm yang lahir hidup.1,3 Angka kejadian di negara berkembang per 1000 kelahiran aterm lahir hidup masing-masing Malaysia 18, Kuwait 18, India 59, Nigeria 265. Di RS Soetomo Surabaya 12,25% dari 3405 bayi yang dirawat tahun 2004 menderita asfiksia. Angka kematian tinggi sekitar 50%, angka kecacatan berhubungan dengan beratnya penyakit.1Diagnosis HIE dibuat berdasarkan anamnesis dan pemeriksaan fisik. Tidak ada satupun test yang spesifik untuk menyingkirkan atau menegakkan diagnosis HIE. Semua pemeriksaan ditujukan untuk mengetahui beratnya cedera otak yang terjadi dan memonitor fungsi dari organ sistemik lainnya.1Di samping mengatasi kejang, pengobatan suportif dengan resusitasi dan penanganan organ lainnya yang mengalami kelainan sangat diperlukan.1 Hipoksia iskemik perinatal merupakan penyebab penting brain injury pada neonatus dan disertai dengan sekuele neurologis yang lama seperti disfungsi kognitif, keterlambatan perkembangan, kejang, gangguan sensorik maupun motorik. Presentasi kasus ini bertujuan untuk melaporkan kasus Hipoksik Iskemik Ensefalopati, mengingat diagnosis dan penatalaksanaannya.

HYPOXIC ISCHEMIC ENCEPHALOPHATYDefinisiHypoxic ischemic encephalopathy (HIE) adalah suatu sindrom yang ditandai dengan adanya kelainan klinis dan laboratorium yang timbul karena adanya cedera pada otak yang akut yang disebabkan karena asfiksia.1 Definisi HIE menurut The Neonatology Clinical Care Unit (NCCU) adalah berkurangnya suplai oksigen ke otak dan berkurangnya aliran darah ke otak sehingga menyebabkan supresi aktivitas listrik dan depresi kortikal.4Hipoksia merupakan istilah yang menggambarkan turunnya konsentrasi oksigen dalam darah arteri, sedangkan iskemia menggambarkan penurunan aliran darah ke sel atau organ yang menyebabkan insufisiensi fungsi pemeliharaan organ tersebut.2 Ensefalopati adalah istilah klinis dimana bayi mengalami gangguan tingkat kesadaran pada waktu dilakukan pemeriksaan.1,5

EpidemiologiDi Amerika Serikat, asfiksia perinatal terjadi 1,0-1,5% bayi lahir hidup. Insiden semakin menurun dengan bertambahnya umur kehamilan dan berat lahir. Insiden HIE di AS terjadi 2-9 per 1000 bayi aterm yang lahir hidup.1,3 Angka kejadian di negara berkembang per 1000 kelahiran aterm lahir hidup masing-masing di Negara Malaysia 18, Kuwait 18, India 59, Nigeria 265. Di RS Soetomo Surabaya 12,25% dari 3405 bayi yang dirawat tahun 2004 menderita asfiksia.1Hypoxic ischemic encephalopathy (HIE) merupakan penyebab penting kerusakan permanen sel pada susunan saraf pusat (SSP), yang berdampak pada kematian atau kecacatan berupa palsi serebral atau retardasi mental. Angka kejadian HIE di dunia berkisar 0,3-1,8%. Data di Australia (1995), angka kematian antepartum berkisar 3,5/1000 kelahiran hidup, sedangkan angka kematian intrapartum berkisar 1/1000 kelahiran hidup, dan angka kejadian kematian masa neonatal berkisar 3,2/1000 kelahiran hidup. Apgar Score 1-3 pada menit pertama terjadi pada 2,8% bayi lahir hidup dan AS 5 pada menit ke 5 pada 0,3% bayi lahir hidup. Lima belas hingga 20% bayi dengan HIE meninggal pada masa neonatal, 25-30% yang bertahan hidup mempunyai kelainan neurodevelopmental permanent.2EtiologiAsfiksia perinatal adalah akibat berbagai kejadian selama periode perinatal yang menyebabkan penurunan bermakna aliran oksigen, menyebabkan asidosis dan kegagalan fungsi minimal 2 organ (paru, jantung, hati, otak, ginjal dan hematologi) yang konsisten.2American Academy of Pediatrics (AAP) dan American College of Obstetricians and Gynaecologist (ACOG), membuat definisi asfiksia perinatal sebagai berikut: (1) Adanya asidosis metabolik atau mixed academia (Ph5 menit, (3) Manifestasi neurologis segera pada waktu perinatal dengan gejala kejang, hipotonia, koma, HIE, dan (4) Adanya gangguan fungsi multiorgan segera pada waktu perinatal.1,6 Sedangkan menurut WHO, asfiksia perinatal adalah kegagalan bernafas saat lahir. Menurut The National Neonatal Perinatal Database (NNDP), dikatakan asfiksia sedang bila bernafas lambat atau apgar score 4-6 pada 1 menit pertama dan asfiksia berat bila bayi lahir tidak bernafas atau apgar score 0-3 pada 1 menit pertama.6 Asfiksia perinatal merupakan penyebab utama kejang. Kejang biasanya terjadi pada 24 jam pertama pada sebagian besar kasus dan berprogresi menjadi status epileptikus.7Berbagai macam penyebab yang dapat menyebabkan asfiksia perinatal yaitu:1,8,9a. Gangguan oksigenasi pada ibu hamilb. Penurunan aliran darah ibu ke plasenta atau dari plasenta ke fetusc. Gangguan pertukaran gas yang melalui plasenta atau fetus.d. Peningkatan kebutuhan fetal oksigen.Faktor risiko yang dapat menyebabkan asfiksia perinatal yaitu faktor maternal, plasenta & tali pusat dan fetus/neonatus:1,5,8 Kelainan maternal: hipertensi, penyakit vaskuler, diabetes, drug abuse, penyakit jantung, paru dan susunan saraf pusat, hipotensi, infeksi, ruptur uteri, tetani uteri dan panggul sempit. Kelainan plasenta dan tali pusat: infark dan fibrosis plasenta, solusio plasenta, prolaps atau kompresi tali pusat, kelainan pembuluh darah umbilikus, insufisiensi plasenta, plasentitis, tali pusat yang sangat panjang. Kelainan fetus atau neonatus: anemia, perdarahan, hidrops, infeksi, pertumbuhan janin terhambat (intrauterine growth retardation), serotinus. Faktor intrapartum: distosia, inersia uteri, induksi oksitosin, sectio caesaria (anestesi umum, efek obat anestesi terhadap janin, berkurangnya aliran darah umbilikal), kala II yang memanjang.

PatofisiologiFetus dan neonatus lebih tahan terhadap asfiksia dibandingkan dengan dewasa. Hal ini dibuktikan bahwa pada saat terjadi hipoksik iskemik, fetus berusaha mempertahankan hidupnya dengan mengalihkan darah (redistribusi) dari paru-paru, gastrointestinal, hepar, ginjal, limpa, tulang, otot dan kulit, menuju ke otak, jantung dan adrenal (diving reflex). Pada fetal distress, peristaltik usus meningkat, spinter ani terbuka, mekonium akan keluar bercampur dengan air ketuban, skuama, lanugo, akan masuk ke trakea dan paru-paru, sehingga tubuhnya berwarna hijau dan atau kekuningan. Kombinasi antara hipoksia fetal yang kronis dengan cedera hipoksik iskemik akut setelah lahir akan mengakibatkan kelainan neuropatologi yang sesuai dengan umur kehamilannya.1,10Pada hipoksia yang ringan, timbul detak jantung yang menurun, meningkatkan tekanan darah yang ringan untuk memelihara perfusi pada otak, meningkatkan tekanan vena sentral, dan curah jantung. Bila asfiksianya berlanjut dengan hipoksia yang berat dan asidosis, timbul detak jantung yang menurun, dan menurunnya tekanan darah sebagai akibat gagalnya fosforilasi oksidasi dan menurunnya cadangan energi. Selama asfiksia timbul produksi metabolik anaerob yaitu asam laktat. Selama perfusinya jelek, maka asam laktat tertimbun dalam jaringan lokal. Hipoksia akan mengganggu metabolisme oksidatif serebral sehingga asam laktat meningkat dan pH menurun. Jaringan otak yang mengalami hipoksia akan meningkatkan penggunaan glukosa. Cadangan glukosa menjadi berkurang, cadangan energi berkurang, timbunan asam laktat meningkat. Selama hipoksia berkepanjangan, curah jantung menurun, aliran darah otak menurun dan adanya kombinasi proses hipoksik-iskemik menyebabkan kegagalan sekunder dari oksidasi fosforilasi dan produksi ATP menurun. Karena kekurangan energi, maka ion pump terganggu sehingga timbul penimbunan Na+, Cl-, H2O, Ca2+ intraseluler, K+, glutamat dan aspartat ekstraseluler.1,10Berkurangnya pasokan glukosa ke otak akan memicu terjadinya influx Ca2+ ke dalam sel dan ekspresi glutamat yang meningkat. Hal ini didukung oleh hilangnya keseimbangan potensial membran dan terbukanya saluran ion yang voltage-dependent (VDCC = Voltage Dependent Calsium Channels). Metabolisme glukosa beralih ke proses yang anaerobik. ATP terkuras dan terjadinya asidosis laktat. Glutamat memicu reseptor N-Methyl-D-Aspartate (NMDA) dengan efek membuka reseptor tersebut untuk Ca2+ masuk. Ion kalsium yang masuk di dalam neuron mengaktifkan enzim-enzim seperti protease, lipase, endonuklease dan berakibat pada fosfolipid sebagai konstituen sel membran. Terjadi mobilisasi asam arakhidonat yang diproses oleh lipoksigenase dan siklo-oksigenase dalam sitosol menjadi leukotriens, prostaglandin dan tromboksan. Proses ini disertai pelepasan radikal oksigen bebas yang berakibat terjadinya peroksidasi membran sel yang kemudian pecah dan isi sel mengalir keluar. Neuron mengalami kematian akibat nekrosis. Proses peroksidasi diperberat dengan terbentuknya nitric oxide (NO) sebagai akibat enzim NO Syntase diaktifkan oleh kadar ion Ca2+ intraseluler yang meningkat tajam. NO dengan radikal oksigen bebas membentuk leukosit polimorfonuklear dan timbulnya intercellular adhesion molecules (ICAM), leukosit beragregasi di dinding kapiler dan efek menyumbat ini berakibat no-reflow phenomena yang menyebabkan secondary ischemia. Proses reperfusi yang terjadi spontan maupun karena upaya teurapetik membuat pembentukan radikal oksigen bebas reactive oxygen species (ROS) meningkat karena pengaliran kembali darah ke jaringan dimana taraf ekstraksi oksigen sudah meningkat tajam. Kedua hal ini menyebabkan meningkatnya kerusakan jaringan yang dikenal sebagai reperfusion injury.1,10,11

Gambar 1. Mekanisme Hipoksik Iskemik Ensefalopati10

Manifestasi Klinis Pada asfiksia perinatal dapat timbul gangguan fungsi pada beberapa organ yaitu otak, jantung, paru, ginjal, hepar, saluran cerna dan sumsum tulang. Didapatkan satu atau lebih organ yang mengalami kelainan pada 82% kasus asfiksia perinatal. Susunan saraf pusat merupakan organ yang paling sering terkena (72%), ginjal 42%, jantung 29%, gastrointestinal 29%, paru-paru 26%. Pucat, sianosis, apnea, bradikardia dan tidak adanya respon terhadap stimulasi juga merupakan tanda-tanda HIE. Edema serebral dapat berkembang dalam 24 jam kemudian dan menyebabkan depresi batang otak. Selama fase tersebut, sering timbul kejang yang dapat memberat dan bersifat refrakter dengan pemberian dosis standar obat anti konvulsan.2,12 HIE merupakan penyebab tersering kejang pada bayi baru lahir (60-65%), biasanya terjadi dalam 24 jam pertama dan sering dimulai 12 jam pertama. Dapat terjadi pada bayi cukup bulan maupun bayi kurang bulan dengan asfiksia. Bentuk kejang bersifat subtle atau multifokal klinik serta fokal klonik.13,14 Walaupun kejang sering merupakan akibat HIE, kejang pada bayi juga dapat disebabkan oleh hipokalsemia dan hipoglikemia.2,12Ensefalopati klinis puncaknya timbul pada hari ke 3-4 setelah lahir dan sekuele neurologis yang timbul secara langsung berhubungan dengan keparahan ensefalopati.11 Ensefalopati atau kejang tanpa adanya kelainan kongenital atau sindrom, biasanya berhubungan dengan kejadian prenatal atau perinatal.5Manifestasi klinis pada organ lainnya tersebut adalah:1,3a. Ginjal Oliguria-anuria, hematuria, proteinuria. Bisa timbul gagal ginjal akut dan acute tubular necrosis.b. Sistem kardiovaskuler Hipotensi, nekrosis, iskemik miokardial, syok, disfungsi ventrikel.c. Paru Edema paru, perdarahan paru, respiratory distress syndrome, meconeal aspiration syndrome.d. Sistem saluran cerna Fungsional intestinal obstruction, ileus paralitik, ulkus, perforasi, necrotizing enterocolitis.e. Metabolik Asidosis, hipoglikemia, hipokalsemia, hiponatremia.f. Hepar Gangguan fungsi hati, pembekuan darah, metabolism bilirubin, dan albumin.g. Hematologi Perdarahan, DIC (disseminated intravascular coagulation)h. Kematian Otak Berdasarkan kriteria AAP.

Tabel 1. Pembagian Gejala Klinis HIE pada Bayi Aterm (Kriteria Sarnat & Sarnat) 2,15Tanda klinis

Derajat 1Derajat 2Derajat 3

Tingkat kesadaran

Tonus otot

Postur

Refleks tendon/klonus

Myoclonus

Refleks Moro

Pupil

Kejang

EEG

Durasi

Hasil akhir

Iritabel

Normal

Normal

Hiperaktif

Tampak

Kuat

Midriasis

Tidak ada/jarang

Normal