Tugas Baca Divisi Infeksi dan Penyakit Tropis

Pembimbing : Dr. dr. Djatnika Setabudi, Sp.A(K), MCTM

Guideline untuk Manajemen Demam dan Neutropenia pada Anak dengan Kanker dan/atau Melalui Transplantasi Sel Induk Hematopoetik

Pendahuluan

Fever dan neutropenia (FN) merupakan komplikasi umum pada anak-anak yang menerima kemoterapi untuk kanker. Walaupun beberapa guideline untuk manajemen telah dikembangkan, tidak ada yang didedikasikan untuk anak-anak. Guideline FN dengan spesifik fokus pada anak-anak dengan kanker penting. Untuk menangani celah kritis ini, kami mengumpulkan dewan kanker pediatrik dan pakar penyakit infeksisu, sekaligus juga advokat pasien, untuk mengembangkan sebuah guideline yang evidence-based untuk manajemen empiris FN pediatrik.

Metode

The International Pediatric Fever and Neutropenia Guideline Panel melibatkan perwakilan dari advokat onkologi, penyakit infeksius, keperawatan dan farmasi, serta pasien dari 10 negara yang berbeda (Supplemen Data 1). Partisipan (selain advokat pasien) dipilih berdasarkan publikasi peer-review mengenai FN pediatrik dengan mempertimbangkan keseimbangan geografis.

Kami sebelumnya mengikuti prosedur yang telah divalidasi untuk menciptakan guideline yang evidence-based dan menggunakan instrumen Appraisal of Guidelines for Research and Evaluation II sebagai kerangka kerja. Anggota dibagi menjadi kelompok kerja yang menangani masing-masing dari tiga bagian utama (presentasi inisial, manajemen berkelanjutan, dan terapi antifungal empirik). Maasing-masing kelompok kerja mengembangkan pertanyaan klinis kunci untuk ditangani oleh guideline dan diidentifikasi dan menilai kepentingan hasil keularan yang relevan dengan pertanyaan-pertanyaan pada skala 9 poin (Supplemen Data 2). Nilai 7 hingga 9 mengindikasikan bahwa hasil keluaran kritis untuk membuat keputusan atau rekomendasi; 4 hingga 6, bahwa itu penting; dan 1 hingga 3, bahwa itu tidak penting. Nilai median dari anggota kelompok kerja menetapkan kepentingan hasil keluaran dan rekomendasi yang terpadu.

1

Untuk masing-masing pertanyaan, tinjauan sistematik dari literatur yang telah diterbiatkan dilakukan hingga Maret 2011 (tersediaa saat ada permintaan), dan masing-masing kelompok kerja membuat rangkuman bukti. Pengobatan empirik fokus pada intervensi farmakologis dan tidak memasukkan terapi seperti faktor pertumbuhan. The Grades of Recommendation Assessment, Development, and Evaluation Approach digunakan untuk membuat ringkasam, dan bukti diklasifikasikan sebagai tinggi, sedang, rendah, atau sangat rendah berdasarkan pertimbangan metodologis. Supplemen Data 3 menggambarkan rincian tambahan dari metodologi guideline.

Rekomendasi dan Penjelasan

Ringkasan dari rekomendasi tercantum pada Tabel 1, dan profil bukti yang terkait digambarkan pada Supplemen Data 4 hingga 10. Celah penelitian yang teridentifikasi dan rekomendasi untuk penelitian di masa depan dicantumkan pada Tabel 2.

Bagian 1: Presentasi Inisial FN

Pertanyaan

Fitur klinis dan marker laboratorium apa yang dapat digunakan untuk mengklasifikasi pasien pediatrik dengan FN yang berada pada risiko rendah atau tinggi untuk hasil keluaran buruk?

Rekomendasi

Ambil sebuah strategi stratifikasi risiko yang tervalidasi (Tabel 3) dan gabungkannya ke manajemen klinis rutin (1C; rekomendasi kuat, bukti kualitas rendah).

Penjelasan

Penelitian mengenai prediksi risiko pada anak-anak melibatkan penelitian kohort pengamatan retrospektif dan prospektif yang bervariasi dalam kriteria inklusi, definisi spesifik FN, dan hasil keluaran tepat diukur. Penelitian mengenai kajian risiko pada populasi FN tidak dimasukkan dalam formulasi rekomendasi.

Elemen umum yang bersifat informatif untuk stratifikasi risiko termasuk faktor spesifik pasien (termasuk usia, jenis malignansi, dan status penyakit), faktor spesifik pengobatan (termasuk tinggi demam, hipotensi, mukosistis, hitung darah, dan C-reactiv protein [CRP]). Skema secara bersama mengeculaikan mereka dengan myelosupresi dan pasien melalui transplantasi sel induk hematopoetik (hematopoetic stem-cell transplantation/HSCT) dari definisi risiko rendah. Mereka juga konsisten dengan guideline Infectious Disease Society of America yang fokus pada dewasa, tetapi pada

2

penilitian pediatrik, kedalaman trombositopenia atau leukopenia telah diperiksa daripada antisipasi neutropenia yang diperpanjang dalam memprediksi pasien yang berada dalam risiko tinggi terkena komplikasi.

Enam skema stratifikasi risiko rendah telah divalidasi pada populasi pediatrik yang berbeda-beda (Tabel 3). Evaluasi dari penelitian ini tidak memperbolehkan rekomendasi dari peraturan prediksi risiko rendah, karena tidak ada satu peraturan yang lebih efektif atau dapat diandalkan daripada lainnya, dan tidak juga memperbolehkan kami untuk secara meyakinkan merekomendasi peratura yang berbeda untuk memperkirakan hasil keluaran yang spesifik. Maka penting untuk mengenali bahwa proses membentuk peraturan perkiraan seringkali overestimate efektivitas mereka dalam praktek, sehingga peraturan membutuhkan validasi. Terlebih lagi, validasi geografis dan temporal penting, karena perbedaan pada tindakan praktek lokal, sistem, dan pendekatan dalam mengubah bagaimana peraturan bekerja.

Peraturan yang dikembangkan oleh Santolaya et al, berasal dari Chile, diperlihatkan sangat efektif jika digunakan pada populasi yang sama. Sama halnya, peraturan Alexander et al dari Boston telah secara efektif digunakan di Inggris dan diimplemntasikan di Kanada. Akibatnya, klinis di Chile akan membenarkan penggunaan peratiran Santolaya et al, sedangkan yang dInggris, Kanada, dan Amerika Serikat dapat dengan masuk akal menggunakan peraturan Alexander et al. Pilihan strategi juga dapat dipengaruhi oleh kemampuan suatu institusi untuk menggunakan peraturan yang lebih kompleks dan timeline of receipt seringkali mengakibatkan seperti CRP. Masing-masing institusi seharusnya mempertahankan catatan dimana strategi spesifik digunakan dan mengevaluasi kerja dari peraturan yang terpilih untuk memastikan keakuratan dan keamanan didalam lingkungan klinis spesifik. Identifikasi sebuah skema stratifikasi risiko predominan untuk digunakan pada uji klinis dan praktik klinis (jika tepat) akan mengoptimalisasi penelitian di masa depan dan perawatan pasien. Maka penting untuk memperhatikan bahwa tidak ada skema yang divalidasi untuk mengdefinisikan pasien yang berada dalam risiko tinggi terkena komplikasi dari FN.

Pertanyaan

Pemeriksaan klinis, laboratorium, dan imejing apa yang berguna pada presentasi insial FN untuk mengkaji etiologi dari episode dan memandu penanganan di masa depan?

Rekomendasi

Memperoleh kultur darah pada awal mula FN dari semua lumen dari central venous catheters (CVC; 1C; rekomendasi kuat, bukti kualitas rendah). Pertimbangkan kultur darah perifer bersamaan dengan memperoleh kultur CVC (2C; rekomendasi lemah, bukti kualitas rendah). Pertimbangkan urinalisis dan kultur urin pada pasien yang dimana spesimen clean-catch midstream dapat diambil segera (2C; rekomendasi lemah, bukti

3

kualitas rendah). Memperoleh chest radiography (CXR) pada pasien yang simtomatis (1B; rekomendasi kuat, bukti kualitas sedang).

Penjelasan

Etiologi dari demam inisial mungkin noninfeksius, bakterial, atau viral, atau mungkin berasal dari patogen lainnya. Patogen viral umum, dan evaluasi harus diarahkan ke tanda dan gejala spesifik.

Kultur darah. Kultur darah yang diperoleh selama evaluasi FN adalah esensial. Sebagian besar anak-anak dengan kanker menerima kemoterapi memiliki indwelling CVC; untuk semua anak-anak ini, memperoleh kultur darah dengan volume adekuat dari semua lumen CVC adalah penting. Namun, penggunaan dari kultur darah perifer selain kultur CVC adalah kontroversial. Tujuh penelitian mengevaluasi kultur perifer dan CVC yang bersamaan pada dewasa dan anak-anak dengan kanker dan/atau melalui HSCT (Supplemen Data 4). Hanya dua penelitian yang mengeluarkan kontaminan yang mungkin dari analisis. Secara keseluruha, proporsi bakterima yang terdeteksi oleh kultur darah perifer saja (misal, kultur CVC adalah negatif) adalah 13% (95% CI, 8% hingga 18%). Penunjukkan rekomendasi saat muncul kelemahan muncul dari keseimbangan perolehan bakteremia yang meningkat terhadap nyeri/ketidaknyamanan dan kontaminan yang terkait dengan kultur perifer. Kultur perifer dapat juga membantu untuk mengdiagnosis infeksi terkait kateter, walaupun penggunaan klinis dari diagnosis masih belum jelas.

Banyak variabel dapat mempengaruhi perolehan kultur darah, termasuk volume kultur darah, pilihan jenis media, jumlah botol kultur yang diinokulasi, dan frekuensi kultur. Walaupun jumlah volume darah yang diinokulasi itu penting dan seringkali tidak dikoleksi secara konsisten, volume minimum belum ditetapkan pada pasien pediatrik. Rekomendasi volume manufaktur dan weight-based sliding scales merupakan dua pendekatan untuk mengstandarisasi volumen darah yang dikoleksi.

Urinalisis dan kultur urin. Infeksi saluran kemih (ISK) sering terjadi pada FN pediatrik. Urinalisis rutin dan kultur pada evaluasi inisial FN pada anak-anak masih kontroversial. Membatasi kultur urin pada mereka dengan gejala atau urinalisis abnormal mungkin belum dibenarkan pada anak-anak. Pyuria ditemukan hanya pada 4% dari episode ISK selama neutropenia, dibandingkan dengan 68% pada pasien kontril dengan kanker tanpa neutropenia (P < .001). NItrite testing pada anak-anak muda (tanoa kanker) juga diketahui kurang efektif daripada pada pasien yang lebih tua.

Dengan mempertimbangkan penundaan terapi dan kemungkinan peningkatan dampak samping terkait dengan metode invasif untuk koleksi urin, Panel merekomendasikan

4

bahwa dimana ada sampel utrin clean catch atau midstream, harus diperoleh sebelum memulai antibiotik. Koleksi urin seharusnya tidak menunda pengobatan.

CXR. CXR telah diadvokasikan sebagai bagian dari kajian rutin inisial untuk FN pediatrik, karena anak neutropenik diyakini kurang mungkin untuk menunjukkan tanda dan gejala pneumonia daripada anak yang imunokompeten. Empat penelitian yang melibatkan 540 episode FN memeriksa nilai untuk CXR rutin; masing-masing menemukan bahwa frekuensi pneumonia pada anak asimptomatik adalah 5% atau kurang. Anak-anak asimptomatik yang tidak menerima CXR tidak memiliki konsekuensi dampak samping klinis yang signifikan, dan sehingga CXR rutin tidak direkomendasikan pada anak-anak asimptomatik.

Pertanyaan

Antibiotik empirik apa yang tepat untuk anak-anak dengan risiko tinggi FN?

Rekomendasi

Gunakan monoterapi dengan antipseudomonal β-lactam atau carbapenem sebagai terapi empiris pada FN pediatrik risiko tinggi (1A; rekomendasi kuat, bukti kualitas tinggi). Reservasi tambahan dari agen Gram negatif kedua atau glikopeptida untuk pasien yang secara klinis tidak stabil, saat resisten terhadap infeksi dicurigai, atau untuk pusat dengan tingkat tinggi patogen resisten (1B; rekomendasi kuat, bukti kualitas sedang).

Penjelasan

Manajemen inisial FN pediatrik akan dipengaruhi oleh banyak faktor, seperti karakteristik pasien, presentasi klinis, infrastruktur lokal untuk mendukung model-model perawatan yang berbeda, availabilitas obat dan biaya, dan epidmeiologi lokal, termasuk pola resistensi. Secara umum, coverage harus melibatkan organisme Gram negatif pada semua pasien dan juga kelompok viridian Streptococci dan Pseudomona aeruginosa pada FN risiko tinggi. Tujuan keseluruhan dari terapi empiris adalah untuk menyediakan coverage untuk organisme virulen sambil meminimalisir paparan terhadap antibiotik yang tidak diperlukan, karena penggunaan indiskriminan dari antibiotik spektrum luas dapat meningkatkan resistensi antibiotik.

Supplemen Data 5 merepresentasikan semua uji prospektif berbahasa Inggris yang telah diterbitkan mengenai FN pediatrik yang mengevaluasi strategi antibiotik empirik inisial homogenos menyediakan covergae yang tepat untuk pasien FN risiko tinggi; regimen kombinasi termasuk. Hasil keluaran yang nampak penting secara klinis oleh Panel disintesis oleh jenis antibiotik, tidak ada regimen khusus yang superior dengan yang lainnya.

Dua meta-analisis membandingkan monoterapi versus sebuah regimen yang mengandung 5

aminoglycoside pada FN dan pasien imunokompromais dengan sepsis; pasien secara utama adalah dewasa. Meta-analisis mengdemonstrasikan noninferioritas dari regimen monoterapi dan toksisitas lebih tinggi dengan regimen kombinasi. Meta-analisis FN menemukan kegagalan pengobatan yang lebih sedikit dengan monoterapi (odds ration [OR], 0.88; 95% CI, 0.78 hingga 0.99), tetapi analisis ini memlibatkan hanya empat uji klinis yang melibatkan pasien lebih muda daripada 14 tahun. Sebuah meta-analisis pediatrik menemukan bahwa kombinasi yang mengandung aminoglycoside tidak memperbaiki hasil keluaran klinis dibandingkan dengan monoterapi penisilin antipseudomonal.

Regimen monoterapi spesifik yang dievaluasi pada anak-anak dan dipresentasikan pada Supplemen Data 5 melibatkan penisilin antipseudomonal (seperti piperacillin-tazobactam dan ticarcillin-clavulanic acid), antipseudomonal cephalosporin (seperti cefepime), dan carbapenem (meropenem atau imipenem). Tidak ada perbedaan dalam kegagalan pengobatan, mortalitas, atau dampak samping terlihat saat penisilin antipseudomonal dibandingkan dengan cephalosporin antipseudomonal atau carbapenem. Namun, carbapenem dapat dikaitkan dengan lebih banyak pseudomembranous colitis dibandingkan dengan antibiotik β-lactam lainnya. Mengenai antipseudomonal cephalosporin, sebuah meta-analisis dari randomized clinical trial (CRT) menemukan sebuah peningkatan yang penting secara statistik pada all-cause mortality pada pasien yang diobati dengan cefepime versis diobati dengan β-lactam. Namun, penemuan ini disangkal dalam sebuah tinjauan US Food and Drug Administration, dan sebuah peningkatan mortalitas tidak diamati dalam sebuah meta-analisis pediatrik. Akibatnya, cefepime dapat menjadi terapi empirik inisial yang tepat untuk anak-anak dengan FN jika persyaratan lokal mendukung penggunaannya. Monoterapi ceftazidime seharusnya tidak digunakan jika ada pertimbangan infeksi Gram positif atau Gram negatif resisten.

Peran dari glycopeptida empiris pada FN diperiksa banyaknya pada sebuah meta-analisis dewasa dari 14 RCT. Inklusi glycopeptide menyebabkan modifikasi pengobatan dengan frekuensi lebih rendah, tetapi jika tambahan glycopeptida dalam control arm tidak dipertimbangkan sebuah kegagalan, tidak ada perbedaan dalam kesuksesan pengobatan yang terlihat (OR, 1.02; 95% CI, 0.68 hingga 1.52). Namun, dampak samping lebih serig pada kelompok glycopeptide empirik.

Tanpa mempertimbangkan pilihan empirik, surveilans epidemiologis yang teliti bersifat kritis, dan regimen antibiotik empiris harus secara reguler ditinjau dalam perkembangan pola resistensi mikrobial institutional. Monoterapi mungkin tidak tepat pada institusi dengan tingkat tinggi resistensi.

Pertanyaan

Pada anak-anak dengan FN risiko rendah, apakah menajamen inisial atau step-dpwn

6

seefektif dan aman dalam manajemen rawat inap?

Rekomendasi

Pada anak-anak dengan FN risiko rendah, pertimbangkan manajemen pasien inisial atau step-down jika infrastruktur ditempatkan untuk memastikan pemantauan yang berhati-hati dan tindak lanjut (2B; rekomendasi lemah, bukti kualits sedang).

Penjelasan

Manajemen rawat jalan pada anak-anak dengan FN adalah menatrik, dengan adanya peningkatan kualitas hidup untuk anak-anak dan pengurangan besar dalam biaya terkait dengan pendekatan ambulatorik. Satu meta-analisis RCT dibandingkan dengan manajemen rawat inap versus rawat jalan FN. Pada enam penelitian, manajemen rawat jalan tidak terkait dengan kegagalan penelitian yang secara signifikan lebih tinggi (rate ratio [RR], 0.81; 95% CI, 0.41 hingga 3.05; P = .83). Pada sebuah analisis stratifikasi dari dua penelitian pediatrik, hasilnya serupa dengan analisis keseluruhan.

Data dari 16 uji klinis prospektif dari FN pediatrik risiko rendah berdasarkan lokasi perawatan didalam 24 jam pertama dipresentasikan dalam Supplemen Data 6. Tidak ada peningkatan dalam kegagalan pengobatan (tertmasuk modifikasi) dengan rawat jalan realtif dengan manajemen rawat inap (15% v 27%; P = 0.4). Pentingnya, tidak ada kematian yang terkait infeksi diantara 953 pasien rawat jalan.

Pertanyaan

Pada anak-anak dengan FN risiko rendah, apakah manajemen antibiotik oral inisial atau step-down seefektif dan sama amannya dengan antibiotik parenteral?

Rekomendasi

Pada anak-anak dengan FN risiko rendah, pertimbangkan pemberian antibiotik oral jika anak-anak dapat diandalkan mengtoleransi rute administrasi ini (2B; rekomendasi lemah, bukti kualitas sedang).

Penjelasan

Antibiotik oral dapat bermanfaat karena mereka mengfasilitasi manajemen rawat jalan dan secara umum memiliki biaya yang lebih murah dibandingkan dengan antibiotik paranteral. Namun, pemberian medikasi oral dapat hadir pada perubahan besar di anak-anak. Permasalahan termasuk availibilitas obat sebagai cairan oral, palatabilitas, kerja sama dari anak muda, mukositis, dan absorpsi gastrointestinal yang terganggu. Dua meta-analisis RCT dibandingkan antibiotik oral dan parenteral untuk FN; satu melibatkan semua keadaan (n = 2,770), sedangkan lainnya terbatasi ke keadaan rawat jalan (n =

7

1,595). Keduanya memasukkan semua kelompok risiko FN. Mereka berdua menunjukkan tidak adanya perbedaan dalam kegagalan pengobatan (termasuk modifikasi), mortalitas keseluruham, atau dampak samping antibiotik, diantara semua pastiripan atau saat distratifikasi diantara kelompok kecil pediatrik. Namun, pada stratifikasi analisis dari lima RCT pediatrik, manajemen rawat jalan pasien oral dikaitkan dengan tingkat admisi yang lebih tinggi dibandingkan dengan manajemen rawat jalan parenteral (RR, 0.52%; 95% CI, 0.24 hingga 1.09; P = .08).

Data uji klinis pediatrik prospektif membandingkan terapi antibiotik parenteral dan oral diinisiasi dalam 24 jam inisiasi pengobatan dalam FN risiko rendah dipresentasikan dalam Supplemen Data 7. Antibiotik oral yang digunakan adalah monoterapi fluoroquinolone (tujuh penelitian; n = 581), fluoroquinolone dan amoxicillin-clavulanate (tiga penelitian; n = 159), dan cefixime (satu penelitian, n = 45). Tidak ada perbedaan dalam kegagalan pengobatan (termasuk modifikasi) dan tidak ada kematian yang terkait infeksi diantara 676 anak yang diberi antibiotik oral.

Bagian 2: Kelangsungan manajemen FN, mengecualikan terapi antifungal empirik

Pertanyaan

Kapan dan bagaimana terapi antibiotik empirik inisial dapat dimodifikasi selama episode FN pediatrik?

Rekomendasi

Pada pasien yang merespon dengan terapi antibiotik empirik inisial, memberhentikan double coverage untuk infeksi Gram megatif atau glycopeptide empirik (jika diinisiasi) setelah 24 hingga 72 jam jika tidak ada indikasi mikrobiologis yang spesifik untuk melanjutkan terapi kombinasi (1B; rekomendasi kuat, bukti kualitas sedang). Jangan memodifkasi regimen antibakteri empirik inisial hanya berdasrkan demam persisten pada anak-anak yang stabil secara kloinis (1C; rekomendasi kuat, bukti kualitas rendah). Pada anak-anak dengan demam persisten yang menjadi tidak stabil secara klinis, meningkatkan regimen antibakterial empirik inisial untuk melibatkan coverage untuk Gram negatif, Gram positif, dan bakteria anaerobik (1C; rekomendasi kuat, bukti kualitas sangat rendah).

Penjelasan

Antibiotik empirik inisial harud dimodifikasi untuk melibatkan infeksi yang didokumentasikan secara klinis atau mikrobiologis. Pada pasien yang merespon dengan terapi antibiotik empirik inisial dimana double coverage Gram negatif atau glycopeptide empirik telah diinisiasi (misalnya, karena instabilitas klinis atau pertimbangan mengenai resistensi), antibiotik tambahan ini harus diberhentikan 24 hingga 72 jam setelah inisiasi

8

pengobatan jika tidak ada indikasi mikrobiologis spesifik untuk melanjutkan terapi kombinasi. Pemberhentian dini berdasarkan pada logika untuk monoterapi kombinasi tanpa penambahan aminoglycoside dan vancomycin empirik seperti yang dijelaskan sebelumnya.

Antibakteri empirik seharusnya tidak dimodifikasi hanya berdasarkan persistensi demam pada pasien yang stabil secara klinis; malah, modifikasi harus berdasarkan faktor klinis dan mikrobiologis. Misalnya, modifikasi dapat terjadi berdasarkan lokasi klinis infeksi yang berkembang, hasil mikrobiologi termasuk profil resistensi, atau terjadinya hipotensi atau tanda lainnya ibstabilitas klinis. RCT tersamar ganda menunjukkan bahwa penambahan vancomycin, dibandingkan dengan placebo, tidak mengurangi waktu untuk defervescence pada pasien neutropenik dengan kanker yang menderita demam persisten 48 hingga 60 jam setelah inisiasi monoterapi piperacilin-tazobactam empirik. Namun, hanya sembilan dari 165 pasien adalah anak-anak.

Tidak uji klinis yang mengevaluasi peran modifikasi monoterapi empirik inisial pada pasien dengan febril persisten yang menjadi tidak stabil secara klinis. Panel menyarankan eskalasi dari regimen antibiotik empirik inisial untuk melibatkan coverage untuk bakteria Gram negatif, Gram positif, dan anaerob resisten. Pada anak yang tidak stabil secara klinis, etiologi nonbakteria seperti fungi dan virus harus sipertimbangkan.

Pertanyaan

Kapan antibiotik empirik dapat diberhentikan pada pasien dengan FN risiko rendah dan tinggi?

Rekomendasi

Pemberhentian antibiotik empirik pada pasien yang memiliki kultur darah negatif saat 48 jam, yang afebril setidaknya 24 jam, dan memiliki bukti pemulihan sumsum tulang (1C; rekomendasi kuat, bukti kualitas rendah). Pertimbangkan pemberhentian antibiotik empirik saat 72 jam pada pasien risiko rendah yang memiliki kultur darah neagatif dan yang afebril selama sedikitnya 24 jam, tanpa melihat status pemulihan sumsum tulang, selama tindak lanjut yang berhat-hati dipastikan (2B; rekomendasi lemah, bukti kualitas sedang).

Penjelasan

Pemberhentian yang tepat dari antimikrobial penting untuk meminimalisir paparan terhadap antibiotik yang tidak perlu. Supplemen data 8 meringkas pengamatan pediatrik dan uji klinis yang menjelaskan hasil keluaran dari pemberhentian antbiotik.

Saat penelitian pediatrik distratifikasi oleh status pemulihan sumsum tulang pada saat pemberhentian antibiotik, insidensi yang terkumpul akan demam yang berulang adalah

9

1% (95% CI, 0.1% hingga 5%) pada anak-anak dengan pemuliham sumsum tulang yang definit , 5% (95% CI, 5% hingga 36%) dimana tidak ada bukti pemulihan sumsum tulang. Akibatknya, antibiotik empirik harus diberhentikan pada pasien yang secara klinis baik dengan kultur darah negatif dan afebril sedikitnya selama 24 jam dan memiliki bukti adanya pemulihan sumsum tulang. Penelitian pediatrik tidak menentukan ambang batas untuk bukti pemulihan sumsum tulang, tetapi Panel menyarankan bahwa hitung neutrofil absolut ≥ 100 μL postnadir masuk akal.

Pasien pediatrik yang diberhentikan antibiotiknya tanpa mempertimbangkan pemulihan sumsum tulang mungkin untuk mengdemonstrasikan demam berulang dan, lebih jarang, infeksi bakterial (insidensi, 2%; 95% CI, 0/1% hingga 5%). Tidak ada kematian infeksi bakterial diidentifikasi diantara pasien berisiko rendah. Satu RCT secara acak menunjuk pasien risiko rendah untuk memberhentikan atau melanjutkan antibiotik pada hari ketifa tanpa mempertimbangkan status sumsum tulang dan tidak menemukan perbedaan dalam hasil keluaran dan kematian infeksius. Namun, bakteremia Enterobacter aerogenes terjadi pada satu anak dalam kelompok yang berhenti antibiotik lebih awal. Sehingga, pemberhentian antibiotik empirik pada pasien berisiko rendah pada 72 jam tanpa mempertimbangkan status sumsum tulang dapat menjadi tepat selama tindak lanjut yang berhati-hati dipastikan.

Durasi optimal antibiotik empirik untuk pasien berisiko tinggi dengan supresi sumsum tulang tidaklah jelas. Pada tahun 1979, Pizzo et al secara acak menunjuk 33 pasien berisiko tinggi pada usia 1 hingga 30 tahun yang afebril dan neutropenik pada hari ketujuh untuk melanjutkan atau memberhentikan antibiotik. Dari 17 pasien yang memberhentikan antibiotik, tujuh menderita sekulae infeksius, dan akibatnya dua orang meninggal karena bakteremia Escherichia coli. Karena penelitian tunggal ini dilakukan lebih dari 30 tahun yang lalu, durasi optimal pemberian antibiotik pada pasien risiko tinggi merepresentasikan sebuah celah penelitian.

Bagian 3: Pengobatan antifungal empirik

Pertanyaan

Parameter klinis apa yang dapat mengklasifikasi pasien pediatrik dengan FN persisten sebagai risiko rendah atau tinggi untuk invasive fungal disease (IFD)?

Rekomendasi

Pasien dengan risiko tinggi untuk IFD adalah mereka dengan acute myeloid leukemia, leukemia akut relapse, mereka yang menerima kemoterapi myelosupresi yang tinggi untuk keganasan lainnya, dan resipien HSCT alogenik dengan demam persisten walaupun terapi antibiotik spektrum luas diperpanjang (≥ 96 jam) dan neutropenia diperpanjang yang diharapkan (> 10 hari). Lainnya harus dikategorikan berada pada risiko rendah

10

untuk IFD (1B; rekomendasi kuart, bukti kualitas sedang).

Penjelasan

Stratifikasi risiko untuk IFD pada anak-anak berdasarkan keganasan yang sebenarnya (risiko lebih tinggi pada AML dan leukemia akut relapse) atau jenis HSCT (risiko lebih tinggi pada cord blood yang tidak berhubungan dan transplantasi donor yang tidak berhubungan yang berpasangan) juga faktor klinis dan laboratorik tertentu (risiko lebih tinggi pada pasien dengan neutropenia parah dan diperpanjang, mukositis, CVC, paparan steroid, dan peningkatan CRP pada hari ke4 FN). Pasien risiko rendah IFD termasuk anak-anak dengan risiko standar ALL, limfoma, dan sebagian besar tumor padat, walaupun IFD telah dijelaskan pada pasien-pasien ini. Paling penting, faktorl ingkungan seperti proksimitas terhadap kerja konstruksi juga mempengaruhi risiko untuk aspergillosis invasif.

Pertanyaan

Fitur klinis apa, tes lab, imaging studies, dan prosedur (seperti bronchoalveolar lavage [BAL] dan biopsi) yang berguna untuk mengindentifikasi etiologi fungal untuk FN persisten/berulang walaupun adanya penggunaan antibiotik spektrum luas?

Rekomendasi

Pertimbangan pemantauan prospektif serum glactomannan (GM) dua kali seminggu pada pasien anak-anak rawat inap risiko tinggi IFD untuk diagnosis dini aspergillosis invasig (2B; rekomendasi lemah, bukti kualitas moderat). Pada pasien risiko rendah IFD, jangan gunakan skrining GM rutin (1C; rekomendasi kuat, bukti kualitas rendah). Pertimbangkan GM dalam BAL dan caira serebrospinal untuk mendukung diagnosis aspergillosis pulmoner atau CNS (2C; rekomendasi lemah, bukti kualitas rendah). Pada anak-anak, jangan gunakan β-D-glucan (BG) testing untuk keputusan klinis hingga bukti pediatrik lebih lanjut telah diakumulasi (1C; rekomendasi kuat, bukti kualits rendah). Pada anak-anak dengan risiko tinggi IFD dengan FN persisten melebihi 96 jam, lakukan evaluasi untuk IFD. Evaluasi harus termasuk CT scan parau-paru dan sasaran imejing untuk area infeksi yang secara klinis dicurigai lainnya (1B; rekomendasi kuat, bukti kualitas sedang). Pertimbangkan CT pada sinus anak-anak berusia 2 tahum keatas (2C; rekomendasi lemah, bukti kualitas rendah).

Penjelasan

GM. Setotal 10 penelitian pediatrik yang mengevaluasi serum GM sebagai kriterio mikologis IFD, sebagian besar dalam keadaan skrining serial pada pasien dengan IFD risiko tinggi (Supplemen Data 9). Sensitivitas dan spesifisitas kombinasi dari kelima penelitian pediatrik yang termasuk informasi adekuat untuk pasien individual dan

11

menggunakan kriteria diagnostik European Organisation for Research and Treatment in Cancer/Mycoses Study Group IFD adalah 0.76 (95% CI, 0.62 hingga 0.87) dan 0.86 (95% CI, 0.68 hingga 0.95), dibandingkan dengan hasil dari meta-analisis GM testing pada dewasa (0.73; 95% CI, 0.46 hingga 0.61 dan 0.90; 95% CI, 0.88 hingga 0.92). Walaupun sifat diagnostik GM testing tepat pada panak-anak, efektivitas keseluruhan pada skrining GM rutin di anak-anak untuk memperbaiki hasil keluaran klinis tidaklah jelas, mengakibatkan rekomendasi yang lemah. Maka penting untuk memperhatikan bahwa beberapa komponen antibakterial (seperti piperacillin-tazobactam) dapat menyebabkan hasil GM false-positive pada pasien pediatrik dan dewasa.

Dalam hal pengujian GM pada cairan tubuh selain serum, sebuah penelitian pediatrik kecil menguatkan hasil studi retrospektif dari 99 IFD berisiko tinggi pasien dewasa hematologi dan menyarankan bahwa BAL GM adalah alat diagnostik tambahan berpotensi yang berharga selain pemeriksaan mikrobiologis dan radiologis konvensional Demikian pula, data terbatas menunjukkan bahwa deteksi GM dalam cairan serebrospinal dapat mendukung diagnosis dari aspergillosis invasif dalam SSP pada anak-anak dan orang dewasa.

BG. BG termasuk dalam revisi definisi IFD oleh the European Organisation for Research andd Treatemenr in Cancer/Mycoses Study Group. Berbeda dengan orang dewasa dimana pengujian BG telah menunjukkan akurasi diagnostik yang baik untuk diagnosis awal IFD, ada data terbatas pada anak-anak. Selanjutnya, ambang batas optimal untuk pengujian positif BG pada anak-anak tidak diketahui. Kadar BG sedikit lebih tinggi pada anak-anak imunokompeten yang tidak terinfeksi dibandingkan pada dewasa. BG seharusnya saat ini tidak digunakan untuk memandu pengambilan keputusan klinis pediatrik.

Imaging studies. Penelitian dewasa prospektif telah mengdemonstrasikan bahwa CT mengdeteksi pneumonia lebih cepat daripada CXR, dan CT scan sistematik memperbolehkan diagnosis lebih dini aspergillosis pulmoner invasif dengan hasil perbaikan prognosis. Data terbatas menegenai penelitian imejing pada anak-anak dengan keganasan dengan FN persisten mengdemonstrasikan bahwa penemuan radiografis pada pasien anak-anak immunokomprpmias dengan IFD pumoner yang terbukti seringkali non-spesifik. Khususnya, pada pasien anak-anak yang lebih muda dari 5 tahun, tanda-tanda tipikal dari IFD pumoner (halo sign, air crescent sign, dan kavitas) tidak terlihat pada sebagian besar pasien.

Peran imejing sinus rutin (seperti oleh CT) selama FN yang diperpanjang tidaklah jelas, dan data mengenai frekuensi yang menyertai gejala IFD sinonasal pada anak-anak langka. Terutama, anak-anak yang lebih muda dari usia 2 tahun tidak menderita pneumotisasi yang cukup pada kavitas sibus, dan sehingga imejing sinus jarang sekali memberikan onformasi pada rentang usia ini. Sama halnya, peran imejing abdominal rutin tidaklah pasti, dan imejing lesi abdnormal dapat menjadi false-negative pada anak-

12

anak neutropenik.

Prosedur diagnostik pada pasien dengan pemeriksaan laboratorium positif dan/atau imejing. Pada anak-anak dengan GM positif atau pemeriksaan imejing yang menyarankan IFD, pengobatan antifungal dengan agen mold-active harus iinisiasikan, dan penyelidikian diagnostik lebih lanjut harus dipertimbangkan jika mungkin (seperti BAL dan trans-bronchial atau trans-thoracic biopsy dalam kasus lesi pulmoner). Namun, tidak ada data pediatrik yang diterbitkan untuk mengindentifikasi prosedur diagnostik dengan perolehan yang besar relatif terhadap risiko terkait prosedur pada keadaan ini.

Pertanyaan

Kapan terapi antifungal empirik harus dimulai, agen antifungal apa yang tepat, dan kapan adalah waktu yang tepat untuk memberhentikan terapi empiris?

Rekomendasi

Pada anak-anak neutropenik dengan IFD risiko tinggi, inisiasi pengobatan antifungal empirik untuk demam tanpa etiologi yang persisten atau berulang dimana tidak responsif terhadap agen antibiotik spektrum luas yang diperpanjang (≥ 96 jam) (1C; rekomendasi kuat, bukti kualitas rendah). Pada anak-anak neutropenik IFD risiko rendah, pertimbangkan terapi antifungal empirik dalam keadaan FN persisten (2C; rekomendasi lemah, kualitas yang sangat rendah). Penggunaan caspofungin atau liposomal amphotericin B (L-AmB) untuk terapi antifungal empirik (1A’ rekomendasi kuat, bukti kualitas tinggi)

Penjelasan

tiga uji klinis prospektif yang mengevaluasi terapi antifungal empiris pada anak-anak dengan FN persisten (Supplemen Data 10). Caspofungin seefektif L-AmB, L-AmB sedikit lebih efektif daripada amphotericin B deoxycholate (AmB-D), dan kemanjuran untuk AmB-D serupa dengan amphotericin B colloidal dispersion. Caspofungin ditoleransi lebih baik daripada L-AmB, dan L-AmB kurang nefrotoksik daripada AmB-D. Hasil-hasilnya konsisten dengan penelitian yang lebih besar pada orang dewasa. Sehingga, antara caspofungin atau L-AmB harus digunakan untuk terapi antifungal empirik pada anak-anak. Namun, AmB-D dapat dipertimbangkan sebagai alternatif dalam keadaan dengan persediaan terbatas.

Guideline dewasa merekomendasikan terapi antifungal empirik diinisiasi pada pasien neutropenik IFD risiko tinggi setelah demam 96 jam pada keadaan antibiotik spektrum luas. Karena tidak adanya data spesifik pediatrik, maka masuk akal untuk merekomendasikan pendekatan yang serupa pada anak-anak. Walaupun hampir tidak ada data untuk memandu pemberhentian terapi antifungal, Panel menyetujui bahwa terapi

13

antifungak empirik harus diberhentikan hingga resolusi neutropenia (hitung neutrofil absolut > 100-500/μL) dalam ketidakhadiran IFD yang didokumentasi atau dicurigai.

Terapi antifungal preemptif telah diterima sebagai alternatif terhadap terapi antifungal empirik pada kelompok kecil pasien neutropenik dewasa IFD risiko tinggi. Tidak ada penelitian yang mengevaluasi pendekatan ini pada anak-anak. Walaupun pendekatan preemptif dapat dilakukan pada pusat dengan pengalaman dan fasilitas yang tepat, penelitian yang menjelaskan keamanan dan efektivitas pendekatan ini diperlukan.

Diskusi

Kami sudah membuat panduan berdasarkan bukti untuk penatalaksanaan Febrile Neutrophilia pada anak. Beberapa rekomendasi sama dengan panduan untuk dewasa, seperti pemilihan antibakteri empiris dan kriteria untuk modifikasi. Beberapa rekomendasi yang sama didapat dari focus spesifik pediatric, seperti pertimbangan untuk tatalaksana rawat jalan dan terapi antibakteri oral. Walaupun begitu, ada perbedaan kunci. Sebagai contoh, skema pembagian risiko yang diajukan sangat spesifik pediatric, dan jumlah alat diagnostic seperti tes BG mempunyai keterbatasan spesifik pediatric. Faktor-faktor ini mempunyai dampak yang penting pada perawatan pasien pediatric. Kedepannya, panduan ini akan memerlukan perubahan-perubahan dan bukti-bukti baru dari penelitian-penelitian yang dilakukan pada FN pediatric.

14