FORMULASI SUSPENSIA. Kontrol ukuran partikel Ukuran partikel bahan aktif harus halus, bilaukuran partikel > 5mgritty textureUkuran partikel suspensi dapat berubah/ bertambah besar dari pada saat produksi/ fabrikasi karena adanya perubahan kelarutan bahan aktif akibat suhu.Parasetamol, makin meningkat suhu maka kelarutan makin tinggi sedangkan pada penurunan suhu terjadi rekristalisasitumbuh kristal B. Bahan TambahanPertimbangan pemilihan bahan tambahan1. Compatibility with the drug 2.Stability at a specific pH and temperature 3. Compatibilitywithotheradjuvant 4. CostJenis bahan tambahan1. DISPERSING AGENT :wetting agent, deflocculating or true dispersing agent, protective colloid, inorganic electrolyte1.1. Wetting agent Solvent SurfaktanAnionik: (dapat sbg wetting agent alkohol), gliserin, propilen glikol, polietilen glikol:: sodium lauryl sulphate (SLS), dioctyl sodium sulphosuccinate (docusate sodium)Non ionik : polysorbate (Tween), sorbitan ester (Span) Penggunaan surfaktan sbg wetting agent sampai 0,1%oral: polysorbate (Tween), sorbitan ester (Span) topikal: sodium lauryl sulphate, dioctyl sodiumsulphosuccinate Kerugian surfaktan :foam, deflocculated systemLANDASAN TEORI WETTING:Tahap kritis pembuatan sediaan suspensi adalah pencampuran partikel padat kedalam pembawa yaitu pembasahan partikel padat untuk mendapatkan dispersi yang stabilPembasahan (wetting) partikel padat adalah pengusiran udara pada permukaan partikel oleh cairana. Proses pembasahan melibatkan surfaces and interfacesUmumnya serbuk yang sedikit lyophobic/hydrophobic tidak menimbulkan banyak masalah dan mudah dibasahiSedangkan serbuk yang sangat lyophobic/ hydrophobic dapat mengambang dipermukaan pembawa air karena besarnya energi interfasial antara serbuk dan pembawaSpreading wettingCairan yang kontak dengan substrat/zat padat menyebar dan menggantikan udara di permukaan substrat/zat padat.Bila cairan menggantikan kedudukan seluruh udara dari permukaan, maka dikatakan cairan membasahi permukaan dengan sempurnaSpreading coefficient :SL/S = SA -(SL +LA )Cairan menyebar secara spontan bila nilai SL/SpositifGambar : Spreading wetting(L) cairan, menyebar dari C ke B menutupi area A SA : energi bebas interfacial per unit area dari substrat dlmkeseimbangan dgn cairan-udara jenuh diatasnya LA : energi bebas interfacial per unit area dari cairan dlmkeseimbangan dgn cairan-udara jenuhSL : energi bebas interfacial per unit area dari interface cairan/substratHubungan antara energi bebas permukaan vs energi bebas dari sistemEnergi bebas permukaan dari sistem berkurang, sejalan dengan berkurangnya area intarface substrat/udara= A X SA Pada saat yang sama energi bebas dari sistem bertambahkarena bertambahnya interface cairan/substrat dan cairan/udara = A X SLb. Critical Surface Tension :Umumnya surface tension cairan sama atau lebih kecil dari critical surface tension partikel padatspreads readilyDengan diketahuinya critical surface tension dari partikel padat membantu pemilihan wetting agent.Bahan yang memiliki CST dibawah 30 dynes/cm2 memerlukan wetting agentCST beberapa serbuk :Sulfadiasin33 Aspirin32 Asam salisilat31 Sulfur30 Magnesium stearat22c. Contact angleContact angle (sudut kontak), adalah sudut yang terbentuk oleh cairan bila berada pada keseimbangan dengan fase lain.Tetesan cairan pada saat berhenti diatas bahan padat adalah bentuk yang dihasilkan oleh kontrol tiga gaya yaitu, surface tension dari cairan, surface tension dari zat padat dan interfacial tension antara cairan dan zat padat.Nilai sudut kontak digunakan untuk mengevaluasi wetting propertiesEfek Surfaktan Terhadap Tegangan Permukaan Dan Sudut KontakConcentration 6 SL60.1 49.8 45.1 40.6 38.6 37.9 35.0 32.4 29.5 120o113o 104o 89o 80o 71 o 63o 54o 50o

Rumus Young : L cos + L/S= S: surface tension of solidS L/S : interfacial tension of liquid/solid: surface tension of liquidL : contact angleL/S -S Cos = -------------L Cos =1pembasahansempurnaPada proses pembasahan terjadi : - penurunan tegangan permukaan cairan - penurunan tegangan interfacial cairan/zat padatModifikasi pembasahan dengan surfaktanPenambahan surfaktan ke dalam air akan menurunkan tegangan permukaan air dan tegangan interfasial air/zat padat sehingga menghasilkan nilai koefisien penyebaran yang positifBila zat padat porus atau bila surfaktan ter adsorpsi pada interface zat padat/cairan penurunan wettingUntuk mempercepat pemilihan surfaktan (1940) Hydrophile-lipophile-Balance (HLB) systemSurfaktan dengan HLB rendah lebih larut dlm minyak Surfaktan dengan HLB tinggi lebih larut dlm airSurfaktan yg menurunkan tengangan permukaan air dibawah 30 dyne/cm2 pembasahan spontanuntuk wetting agent surfaktan yang sesuai dengan HLB 7-9Perhatian pada pemilihan surfaktan 1. Compatible 2. Should be used in minimum amount necessary 3. Excessive amount may lead to foaming, solubilization,unpleasant taste and odor Hydrophilic colloids sebagai pembasah:Acasia, bentonite, tragacanth, alginate, cellulose derivate protective colloids, membungkus partikel padat hydrophobic dengan cara multimolecular layerKerugian :deflocculated system terutama pada konsentrasi rendah2. ZETA POTENTIALElectrical charges, terbentuk pada partikel yang tersuspensi oleh karena ionisasi pada permukaan zat padat, adsopsi molekul surfaktan pada permukaan zat padat atau adsorpsi elektrolit yang terlarut oleh permukaan zat padatMuatan partikel akan meningkatkan potensial permukaan, Potensial permukaan akan turun menjadi nol bila ada counter ions dalam fase luar. Lokasi muatan permukaan disebut electrical double layer, dimana lapisan pertama terikat kuat pada permukaan zat padat dan lapisan kedua lebih bebas+ + + + +--------- -+++-- --- -+--++abc dGambar : electrical double layer pada permukaan antaradua fase, memperlihatkan distribusi ion-ion. Sistem keseluruhan adalah electro-neutral.Zeta potential adalah perbedaan potensial antara permukaan lapisan ion-ion yang terikat kuat pada permukaan zat padat dan bagian electroneutral dari larutan

Bila zeta potential relative tinggi 25 mV atau lebih, partikel terdispersideflocculatedSebaliknya bila zeta potential relativ rendah dibawah 25 mV, partikel bergabungflocculated3. AGGREGATION and CAKINGSuspensi adalah sistem yang secara termodinamik tidak stabil, bila tidak dikocok dalam waktu yang lama, partikel-partikel mengalami agregasi, penghendapan kadang-kadang cakingCaking merupakan salah satu masalah yang sangat sulit yang harus diatasi pada saat formulasi suspensiCaking tidak dapat diatasi hanya dengan pengecilan ukuran partikel dan peningkatan viskositas mediumCaking dapat diatasi dengan flokulasi, yaitu apabila partikel bergabung dengan ikatan yang lemah dan longgar.Partikel yang terflokulasi cepat mengendap, membentuk volume endapan yang besar tetapi mudah diredispersiTeori DLVO (Derjaguin, Landau, Verwey, Overbeek)VT = VR + VAVT: total energy interactions VR: total repulsive forceVA: total attractive forceOver-flocculation tidak dikehendaki karena, tumbuh partikel yang sangat besar, menggangu uniformity, viskositas dan penampilan sediaancontrolled flocculation4. FLOCCULANT Fungsi flokulan adalah menurunkan electrostatic repulsiveforce atau menambah interparticle attraction Bahan flukolan : elektrolit, surfaktan atau polymerElektrolitEfisiensi agregasi meningkat dgn meningkatnya valensi ion, efisiensi agregasi ion trivalen > divalen > monovalenGaram dan anionik surfaktan flocculated suspensionEfisiensi flukulan ammonium klorid > kalium klorid > sodium kloridInorganic electrolyteMurah tetapi kurang efektif, Efektifitas dipengaruhi valensi dari elektrolitContoh : trisodium phosphate aluminum potassium sulfate (alum) aluminum chloride sodium chlorideSurfaktanIonik dan nonionik surfaktanEfek flokulasi oleh surfaktan tergantung dari sifat fisikokimia dan konsentrasinyaSurfaktan teradsopsi pada EDLnetralisasi atau pembalikan muatanpenurunan zeta potentialPolimerPolimer bekerja sebagai flocculating agent : sebagian rantai polimer (rantai hidrokarbon) teradsopsi pada solid- liquid interface, dan bagian yang lain (gugus polar) berada dalam mediumFenomena adsorpsi polimer dipengaruhi, suhu, solvent dan permukaan adsorben5. PENGENDAPAN (Sedimentation)Hukum Stokes :d2 ( o ) g V = -------------------18V = sedimentation velocity d = particle diameter = particle density o = medium densityg = gravitation constant = viscosity of continuous external phaseStabilitas fisik suspensi :Dapat ditingkatkan :1. Meningkatkan viskositas medium dispersi2. Mengecilkan ukuran partikel terdispersi3. Mengurangi perbedaan berat jenis partikel dan medium dispersi. Dapat dilakukan dengan meningkatkan densitas cairan dengan menambahkan poliol a.l. gliserin, sorbitol6. RHEOLOGYPemilihan tipe aliran sediaan tergantung pada stabilitas sistem dan kemudahan penggunaanNewtonian atau non-Newtonian (psuedoplastic, plastic, thixotropic,dilatan)Pseudopastic : Shear stress meningkathambatan mengalir berkurang sediaan lebih encer ( koloid, larutan polimer)Plastic : Pada shear stress yang rendahtidak mengalir, sampai shear stress sama atau lebih besar dari yield valueThixotropic : Rate of shear tergantung shearing stress yang diberikanDilatant : Hambatan mengalir meningkat dgn meningkatnya shearing stressHal 11 bawah7. SUSPENDING AGENT/ VISCOSITY MODIFIERSHydrocolloids meningkatkan viscositas air, dengan mengikat atau dengan menjebak molekul air diantara rantai intertwined macromolecularmenghambat pergerakan airVinkositas miningkathambatan sedimentasi stabilitas fisik suspensi meningkatHydrocolloids ( 4 katagori), penggunaan sbg suspending agenttunggal atau kombinasiIdeal suspending agent :1. It should produce a structured vehicle 2. It should have high viscosity al low shear 3. Its viscosity should not be altered by temperature or onaging 4. It should be able to tolerate electrolytes and should beapplicable over a wide pH range 5. It should exhibit yield stress 6. It should be compatible with other formula excipients 7. It should be nontoxicCarboxypolymethylene (Carbopol/carbomer) = Synthetic PolymerSintetis, co-polimer dari acrylic acid dan allyl sucrose Penggunaan sampai 0,5%umumnya untuk topikal grade tertentu dapat digunakan untuk peroral Dispersi dlm air bersifat asam, viskositas rendah Peningkatan pH 6-11viskositas tinggiColloidal silicon dioxide (Aerosil, Cab-O-Sil)Dispersi dlm air agregat dgn jaring2 tiga dimensi Penggunaan sampai 4% untuk sediaan topikal, dapat sbg thickening agent pada suspensi non aqueousPolysaccharides and gums : Acacia gum (gum Arabic)Bahan alam, kurang bagus sebagai suspening agent perlu jumlah besar, juga sebagi protected colloid, biasanya dikombinasi dengan tragacanth TragacanthMenghasilkan sifat thixotrophic dan pseudoplastic, sebagai thickening agent lebih baik dari acacia, dapat digunakan untuk sediaan peroral atau topikalStabil pada pH 4-7.5perlu beberapa hari hidrasi sempurna setelah didispersikan dalam airmencapai viskositas maksimum, viskositasnya dipengaruhi suhuHal 19 bawah Alginate, (alginic acid)Polimer dari d-mannuronic acid, sebagai suspending agent mirip tragacanth. Musilago alginat tidak boleh dipanaskan diatas 60oCdepolimerisasi viskositas menurun.Sangat viskus segera setelah pembuatan, menurun dan konstan setelah 24 jam. Viskositas maksimum pada pH 5-9, pada pH asam presipitasi.Sodium alginate (Manucol) : anionikOTT dengan kationik dan logam beratPenambahan CaCl2 Ca-alginate viskositas meningkat Starch/amilumDikombinasi dengan tragacanth atau Na-CMC. Sodium starch glycollate (Explotab, Primojel), derivat amilum kentangWater-soluble cellulose ( cellulose derivate) :Menghasilkan larutan koloid yang viskus cocok sebagai suspending agent Methylcellulose (Celacol)Semisintetis polisakarida, lebih mudah larut dalam air dingin dari pada air panas. Didisperikan dalam air hangat kemudian didinginkan dengan pengadukan yang konstan. Non ionik stabil pada pH 3-11. Pemanasan pada 50oCgel Hydroxyethylcellulose (Natrosol 250) Disukai karena melarut pada air panas maupundingin, pemanasan tidak menyebabkan menjadi gel Sodium carboxymethylcellulose (Edifas, Cellosize)Na-CMC 50 : 1% larutan = 50 cP ( 50 mPa s) larutan jernih dalam air panas dan air dingin, anionik, stabil pada pH 5-10,OTT dengan kation polivalen, mengendap pada pH rendah. pemanasan pada sterilisasi menurunkan viskositas,Penggunaan sbg suspending agent sampai 1% Microcrystalline cellulose (Avicel)Mudah terdispersi dalam air tetapi tidak larut, membentuk gel thixothropic, penggunaan 8-11% sebagai protective colloid.Hydrated silicate (clays) :Bentonite, veegum, hectorite Hydrasi Mudah, dapat menyerap air 12 kali beratnya terutama bila suhu dinaikkan. Gel yang terbentuk menghasilkan aliran thixotropic BentonitePenggunaan untuk sediaan topikal 2-3% sediaan calamine lotion VeegumKonsentrasi penggunaan 5%, stabil pada pH 3.5-11 Menghasilkan aliran thixotropic dan plastic dgn yield value yang besar. HectoriteMirip bentonite, konsentrasi penggunaan 1-2%, untuk topikal dan peroral8. BUFFERSAlasan penggunaan dapar : Bahan aktif asam atau basa lemah ; sifat fisikokimia, efektifitas dan stabilitas dipengaruhi perubahan pH lingkungannyaDemikian juga :organic excipients, preservatives, suspending agent, chelating agentDapar bentuk garamflocculating agentKriteria pemilihan dapar :1. Kapasitas dapar sesuai dengan range p H yg diinginkan2. harus kompatibel dengan flocculating agent yg digunakan3. Harus aman secara biologis 4. Tidak /sedikit efek mengganggu stabilitas atauefektifitas sediaan 5. Tidak mengganggu, flavor, fragrance atauwarna sediaanDapar yang umum digunakan dlm sediaan farmasiDapar1.NH4Cl 2.Diethanolamine 3.Triathanolamine 4.Boric 5.Carbonic 6. Phosphoric 7.Glutamic 8.Succinic 9.Malic 10. Tartaric 11. Glutaric 12. Aconitic 13. Citric 14. Acetic 15. Benzoic 16. Lactic 17. Glyceric 18. GluconicRentang pH efektif8,5 10,5 8 10 6 8,5 8,5 10,5 5,5 7,5 and 9,5 11,5 13;68,5and >11 2 5,5 and 8,5 10,5 372,5 6 25 3,5 6,5 1,8 6,3 2 6,5 3,8 6 3,2 5,2 352,5 4,5 2,6 4,69. HUMECTANTS AND CO-SOLVENT Untuk mencegah kristalisasi bahan terlarut dalamsuspensimencegah cap lockingCo-solventmeningkatkan kelarutan molekul elektrolit lemah dan non polar ( pengawet, antioksidan, flavor, fragrance)Bhn aktif tidak boleh larut dalam co-solventYang sering digunakan, alkohol, propilenglokol, polietilenglikol, 1,3-butilenglikol10. PRESERVATIVESSediaan oral maupun topikal hrs bebas dari mikroba patogen ; E-coli, pseudomonas aeruginosa, staphylococcus aureus, candida albicans, aspergillus niger, salmonella speciesMikroba (bakteri, jamur, yeast/kapang) selain merugikan pasien dpt merubah sifat fisika-kimia sediaanPerubahan sifat fisika-kimia pada sediaan : Fisik: warna, viskositas, reologi, gas dan bau Kimia : hydrolisis, pengawet tidak efektif, pHPengawetan diperlukan dalam sediaan suspensi karena : 1. Mengandung karbohidrat dan solvent yang polar 2. Ada sumber kontaminasi; perlakuan pada wadah,peralatan, komponen bahan pengemas, operatorSelain di tambah pengawetfabrikasi dan pengemasan harus sesuai GMPsFaktor yang berkaitan dengan efektifitas pengawet : 1. Kelarutan dalam air 2. Partisi dalam fase polar dan nonpolar 3. Disosiasi pada perubahan pH4. Interaksi dengan bahan lain dalam formulaPedoman pengawetan : 1. Riwayat bahan yang sama atau mirip2. Rute penggunaan 3. Desain kemasan 4. Frekuensi penggunaan 5. Proses fabrikasi 6. Lama penyimpananKombinasi pengawetada beberapa mikroba dlm sediaanJenis pengawet : alkohol asam ester ammonium kuarterner derivat fenol donor formaldehid11. SEQUESTRANTSChelating agentmengikat logam bebas dalam sediaanContoh : asam dan Na EDTAasam sitrat asam glutamikLogam bebaskatalis reaksi oksidasi12. ANTIOXIDANT Bahan aktif atau bahan tambahan ada yg mudah teroksidasiOksidasi dapat mengakibatkan : penurunan potensi/efek terapi, perubahan warna, bau, rasa viskositas sediaan dllBeberapa bahan aktif dapat mengalami autooksidasi (reaksi radikal bebas yang dipicu oleh radiasi UV dan dgn adanya sedikit oksigen). Autooksidasi dapat dikatalisa oleh ion2 logamPenggolongan antioksidan : 1. True antioxidant (mencegah/memutus rantai reaksi radikalbebas); BHA, tocopherol, alkyl gallate 2. Reducing agent (memiliki potensial redox lebih rendah);Na-bisulfit, asam askorbatBahan-bahan antioksidan yg umum digunakanLarut airNa-bisulfit Na-metabisulfit Na-thiosulfat Thioglyserol Thiourea Cystein HCl Asam askorbatLLarut minyakButylated hydroxy anisole (BHA) Butylated hydroxy toluene (BHT) Propyl gallate TocopherolHydroqunonePersyaratan antioksidan yang ideal :1. Tidak toksik 2. Tidak mengiritasi 3. Tidak menimbulkan sensitisasi 4. Efektif pada konsentrasi rendah 5. Tidak berbau 6. Tidak berasa 7. Tidak berwarna 8. Stabil pada rentang pH yang luas 9. Dapat tercampurkan dengan formula 10.Hasil urainya tidak toksik dan tidak mengiritasiUntuk meningkatkan efektifitaskombinasi dengan chelating agent atau asam lemah13. COLORING AGENTTujuan pemberian warna : 1. Estetikasesuai keinginan pasar 2. Identitas produkHal yg perlu diperhatikan : 1. Dye dan pewarna organikoksidasi, hidrolisa, fotolisis 2. Kelarutan dan stabilitas kemungkinan dipengaruhi pH3. Suspensi peroral hanya boleh menggunakan pewarna FD&C atau D&C. Suspensi topikal dapat menggunakan D&C external color4. Undang-undang dinegara tertentu14. FRAGRANCEGoji - Wolfberry (lycium Barbarum)Tujuan penggunaan : 1. Aseptabilitasmenutupi bau yg tidak enak 2. Estetika 3. IdentitasSifat kimia bahan aktif dapat mempengaruhi efektifitas fragrance; aldehidic fragrance >< amine primer drugester-fragrance >< pH tinggi Penggunaan fragrance dalam jumlah minimum ~ 0,5 %Pemilihan dan jumlah berdasarkan trial and errorUmumnya bentuk minyak, tidak larut air, dilarutkan dengan co-solvent atau solubilizer lain