Mekanisme Absorpsi

1. Difusi Pasif

Zat aktif dapat melarut dalam konstituen membraner pelaluan terjadi menurut suatu

gradient atau perbedaan (konsentrasi atau elektrokimia-potensial kimia), tanpa

menggunakan energi atau kekuatan sampai di suatu keadaan kesetimbangan di kedua

sisi membrane.

Obat harus larut dalam air dari pada tempat absorpsi melewati membrane semi

permeable, obat tidak terionisir dan bukan metabolit (=obat tidak berubah ) → ion

tidak larut dalam lipid sehingga tidak dapat menembus membran.

Gaya pendorong (driving force) untuk perpindahan solute kompartemen luar ke

kompartemen dalam ialah gradient konsentrasi yaitu perbedaan konsentrasi di kedua

sisi membran.

Difusi pasif ditekankan pada:

Proses difusi zat melalui membrane lipid, lalu masuk lagi ke fase cairan air.

2. Transfer konvectif

Suatu mekanisme positif, berkenaan dengan pelaluan zat melewati pori-pori

membrane yang terjadi disebabkan gradient tekanan hidrostatik atau osmotic.

Obat larut dalam medium air pada tempat absorpsi, bergerak melalui pori bersama

pelarutnya.

Untuk semua substansi ukuran kecil BM < 150, larut di dalam air melalui kanal-kanal

membrane berukuran 4-7 Ao.

Dalam hal absorpsi disebut juga absorpsi konvektif

3. Transpor aktif

Suatu cara pelaluan yang sangat berbeda dengan difusi pasif, diperlukan suatu carrier/

transporter/ pengemban.

Obat harus larut pada tempat absorpsi. Tiap obat memerlukan carrier spesifik.

Sebelum diabsorpsi obat berikatan dengan carrier mengikuti teori pengikatan obat-

reseptor.

Carrier : suatu konstituen membrane, enzim atau setidak-tidaknya sebagai substansi

proteik, mampu membentuk kompleks dengan zat aktif di permukaan membrane dan

lalu memindahkannya dan di lepaskan disisi yang lain. Selanjutnya carrier kembali ke

tempat semula.

Transport aktif dengan carrier ini memerlukan energi dan ini di peroleh dari hasil

hidrolisa ATP di bawah pengaruh ATP ase.

1 ATP → ADP + Energi

Dalam hal ini setiap substansi yang menghalangi atau mencegah reaksi pembentukan

energi ini akan berlawanan dengan transport aktif. Misal obat yang mempengaruhi

metabolisme sel seperti CN-, F, ion iodium acetate menghambat transport aktif

dengan cara non kompetitif

Cara ini melawan gradient konsentrasi dalam hal ini ion-ion melawan potensial

elektrokimia membran.

Bila jumlah obat lebih besar dari pada carrien akan terjadi kejenuhan.

Obat + carrier → kompleks Obat-Carrier → bergerak melintasi membrane

menggunakan energi ATP → di bagian dalam membrane obat dilepas, carrier kembali

ke permukaan luar membran.

4. Transport Fasilitatif

Transport fasilitatif disebut juga difusi dipermudah.

Pada dasarnya sama dengan transport aktif, perbedaannya tidak melawan gradient

konsentrasi.

Difusi dengan pertolongan carrier akan tetapi tidak membutuhkan energi luar dan

berjalan sesuai engan gradient konsentrasi

Contoh klasik vitamin B12, dimana vitamin B12 membentuk kompleks dengan factor

intrinsik yang di produksi lambung, kemudian bergabung dengan carrier membran.

5. Ion-Pair ( Tranfer Pasangan Ion)

Obat-obat yang terionisasi kuat pada pH fisiologis tidak dapat dijelaskan cara

absorpsi lain. Ex : senyawa ammonium quarterner, senyawa asam sulfonat.

Ammonium quarterner, asam sulfonat (bermuatan positif) + substansi endogen GIT

(=kation organic seperti mucin) → membentuk kompleks pasangan ion netral ( dapat

menembus membrane) → kemudian diabsorpsi secara difusi pasif → disosiasi.

Karena kompleks tersebut larut dalam air dan lipoid.

6. Pinositosis

Suatu proses yang memungkinkan pelaluan molekul-molekul besar melewati

membrane, dikarenakan kemampuan membrane membalut mereka dengan

membentuk sejenis vesicula (badan dibalut) yang menembus membran.

Suatu obat mungkin di absorpsi lebih dari satu mekanisme, seperti :

Vitamin B12 : transport fasilitatif + difusi pasif

Glikosida Jantung : transport aktif dan sebagian difusi pasif

Molekul kecil : difusi pasif dan transport konvektif.

» Absorpsi tergantung juga pada tersedianya mekanisme transport di tempat kontak obat.

Bermacam-macam mekanisme transport tersedia di organ-organ dan jaringan-jaringan:

Dalam rongga mulut : difusi pasif + transport konvektif.

Dalam lambung : difusi pasif + transport konvektif dan mungkin transport aktif

Dalam usus kecil : Difusi pasif + transport konvektif + transport aktif + transport

fasilitatif + ion pair + pinositosis.

Dalam usus besar dan rectum : difusi pasif + transport konvectif + pinositosis

Pada kulit : difusi pasif + transport konvektif.

Faktor-Faktor Yang Mempengaruhi Absorpsi Obat, antara lain :

a. Biologis/ Hayati

1. Kecepatan pengosongan lambung

Kecepatan pengosongan lambung besar → penurunan proses absorpsi obat-obat

yang bersifat asam.

Kecepatan pengosongan lambung kecil → peningkatan proses absorpsi obat-obat

yang bersifat basa.

2. Motilitas usus

Jika terjadi motilitas usus yang besar (ex : diare), obat sulit diabsorpsi.

3. pH medium

Lambung : asam → untuk obat-obat yang bersifat asam

Usus : basa → untuk obat-obat yang bersifat basa.

4. Jumlah pembuluh darah setempat

Intra muskular dengan sub kutan

Intra muscular absorpsinya lebih cepat, karena jumlah pembuluh darah di otot

lebih banyak dari pada di kulit.

b. Hakiki/ Obat

Polaritas → koefisien partisi

Semakin non polar semakin mudah diabsorpsi

c. Makanan

Paracetamol terganggu absorpsinya dengan adanya makanan dalam lambung, maka

dapat diberikan 1 jam setelah makan.

d. Obat lain

Karbon aktif dapat menyerap obat lain.

e. Cara pemberian

Per oral dan intra vena berbeda absorpsinya.

Beberapa Faktor Fisiologi Biologi Yang Berpengaruh Pada absorpsi Gastro Intestinal

a. pH di lumen gastro intestinal

Keasaman cairan gastro intestinal yang berbea-beda di lambung (pH 1-2) duodenum

(pH 4-6)→ sifat-sifat dan kecepatan berbeda dalam absorpsi suatu obat.

Menurut teori umum absorpsi : obat-obat golongan asam lemah organic lebih baik di

absorpsi di dalam lambung dari pada di intestinum karena fraksi non ionic dari zatnya

yang larut dalam lipid lebih besar dari pada kalau berada di dalam usus yang pHnya

lebih tinggi.

Absorpsi basa-basa lemah seperti antihistamin dan anti depressant lebih

berarti atau mudah di dalam usus halus karena lebih berada dalam bentuk non

ionic daripada bentuk ionik.

Sebaliknya sifat asam cairan lambung bertendensi melambatkan atau mencegah

absorpsi obat bersifat basa lemah.

Penyakit dapat mempengaruhi pH cairan lambung.

Lemak-lemak dan asam-asam lemak telah diketahui menghambat sekresi

lambung

Obat-obat anti spasmodic seperti atropine, dan anti histamine H2 bloker

seperti cimetidin dan ranitidin→ pengurangan sekresi asam lambung

b. Motilitas gastro intestinal dan waktu pengosongan lambung

Lama kediaman (residence time) obat di dalam lambung juga menentukan absorpsi

obat dari lambung masuk ke dalam darah.

Faktor-faktor tertentu dapat mempengaruhi pengosongan lambung akan dapat

berpengaruh terhadap lama kediaman obat di suatu segmen absorpsi.

Pengosongan lambung diperlama oleh lemak dan asam-asam lemak dan

makanan,depresi mental, penyakit-penyakit seperti gastro enteritis, tukak lambung

(gastric ulcer) dll.

Pemakaian obat-obat juga dapat mempengaruhi absorpsi obat lainnya, baik dengan

cara mengurangi motilitas (misal obat-obat yang memblokir reseptor-reeptor

muskarinik) atau dengan cara meningkatkan motilitas (misalnya metoklopropamid,

suatu obat yang mempercepat pengosongan lambung).

c. Aliran darah (blood flow) dalam intestine.

Debit darah yang masuk ke dalam jaringan usus dapat berperan sebagai kecepatan

pembatas (rate limited) dalam absorpsi obat

Dalam absorpsi gastro intestinal atau in vivo sebagai proses yang nyata untuk proses

penetrasi zat terlarut lewat barrier itu sendiri.

Maka ditentukan oleh 2 langkah utama, Yaitu :

- Permeabilitas membrane GI terhadap obat, dan

- Perfusi atau kecepatan aliran darah didalam barrier GI membawa zat

terdifus ke hati

Aliran darah normal disini ± 900ml/menit

Efek- Efek Makanan Atas Absorpsi

Secara umum absorpsi obat lebih disukai atau berhasil dalam kondisi lambung kosong.

Kadang-kadang tak bisa diberikan dalam kondisi demikian karena obat dapat

mengiritasi lambung.

Ex : Asetosal ( dapat menyebabkan iritasi karena bersifat asam).

Kecepatan absorpsi kebanyakan obat akan berkurang bila diberikan bersama

makanan.

Ex : Digoksin, Paracetamol, Phenobarbital (obat sukar larut)

Pemakaian antibiotika setelah makan seringkali → penurunan bioavailabilitasnya

maka harus diberikan sebelum makan.

Ex : Tetraciklin, Penisilin, Rifampisin, Erytromycin strearat

Absorpsi griseofulvin meningkat bila makanan mengandung lemak

Pengaruh Faktor-Faktor Fisika Kimia Atas Absorpsi GI

Misal :

Antibiotik penisilin

Penisilin oral bisa diformulasikan sebagai asam bebas yang bersifat sukar larut, atau

dalam bentuk garam yang mudah larut.

Jika penisilin dalam bentuk garam kalium diberikan, maka obat tersebut akan

mengendap sbg asam bebas setelah mencapai lambung, dimana pH nya rendah,

membentuk suatu suspensi dengan partikel-partikel halus dan diabsorpsi dengan

cepat.

Tetapi bila diberikan dalam bentuk asam, maka penisilin bentuk asam ini sukar larut

dalam lambung dan absorpsinya jauh lebih lambat, sebab partikel-partikel yng

terbentuk adalah besar.

Antibiotik Tetrasiklin

Tetrasiklin mengikat ion-ion Ca dengan kuat, dan makanan yang kaya kalsium

(terutama susu) dapat mencegah absorpsi tetrasiklin

Pemberian paraffin cair sebagai pencahar akan menghambat

absorpsi obat-obat yang bersifat lipofilik seperti vitamin K.

DISTRIBUSI

Distribusi obat : perpindahan obat dari sirkulasi darah ke suatu tempat di dalam tubuh

(cairan dan jaringan)

Setelah obat masuk ke dalam sirkulasi darah (sesudah absorpsi), obat tersebut akan

dibawa ke seluruh tubuh oleh aliran darah dan kontak dengan jaringan-jaringan tubuh di

mana distribusi terjadi.

Cairan tubuh total berkisar antara 50-70% dari berat badan. Cairan tubuh dapat dibagi

menjadi :

1. Cairan ekstraseluler yang terdiri atas plasma darah (kira-kira 4,5% dari berat

badan), cairan interstisial(16%) dan limfe (1-2%).

2. Cairan intraseluler (30-40% dari berat badan) merupakan jumlah cairan dalam

seluruh sel-sel tubuh.

3. Cairan transeluler (2,5%) yang meliputi cairan serebrospinalis, intraokuler,

peritoneal, pleura, sinovial dan sekresi alat cerna.

Untuk dapat masuk ke dalam salah satu cairan tubuh ini suatu obat harus melewati

sel-sel epitel, atau dengan kata lain obat harus bisa masuk ke dalam sel-sel.

Parameter yang menyatakan luasnya distribusi obat.

Vd = volume distribusi

Adalah volume cairan tubuh yang pada akhirnya obat terdistribusi

Vd = Jumlah obat dalam tubuh Jumlah obat dalam darah

Volume distribusi merupakan parameter penting dalam farmakokinetik. Salah satu

kegunaannya ialah untuk menentukan dosis obat yang diperlukan untuk memperoleh

kadar obat dalam darah yang dikehendaki. Obat-obat dengan Vd kecil akan

menghasilkan kadar dalam darah yang lebih tinggi, sedangkan untuk obat dengan Vd

besar akan menghasilkan kadar dalam darah yang lebih rendah.

Sifat Vd

1. Vd obat bersifat individual

Walaupun obatnya sama, tetapi volume distribusi orang per orang tidak sama,

karena berat badan tidak sama (volume cairan tubuh tidak sama).

2. Vd obat pada umumnya bukan volume sebenarnya dari cairan atau ruangan yang

ditempati oleh obat. Obat tidak hanya terdapat di dalam darah, maka Vd obat

bukan merupakan volume sebenarnya dari cairan yang ditempati oleh obat.

Jika obat hanya terdistribusi dalam darah, maka Vd = volume darah

( volume plasma)

Di dalam tubuh terdapat material hayati atau biologi yang dapat mengikat

obat, antara lain : protein.

Protein terdapat dalam jaringan dan plasma.

Protein plasma yang berperan penting dalam mengikat obat → Albumin.

Albumin merupakan protein sederhana → protein yang hanya terdiri asam amino

( Protein kompleks bukan hanya terdiri dari asam amino tapi juga senyawa-senyawa

lain selain asam amino, seperti: lipoprotein, glikoprotein, hemoglobin).

Albumin banyak terdapat di dalam plasma (albumin merupakan proporsi terbesar dari

protein plasma).

Perikatan obat bersifat reversible (dapat balik) dan tidak spesifik ( satu tempat

perikatan dapat dipakai oleh lebih dari satu jenis obat)

Berdasarkan sifat tersebut, maka menunjukkan bahwa obat yang telah terikat oleh

albumin dapat terdesak (pendesakkan =displacement) oleh obat lain yang terikat pada

tempat yang sama, tetapi memiliki afinitas yang lebih besar (afinitas =

kecenderungan obat untuk membentuk senyawa).

Faktor-faktor yang mempengaruhi pengikatan obat :

1. Tergantung pada kadar obat

2. Tergantung pada kadar protein

3. Tergantung pada afinitas obat terhadap protein.

4. Tergantung pada jumlah tempat pengikatan.

Albumin termasuk makromolekul maka satu molekul protein

mengikat lebih

Obat termasuk mikromolekul dari satu molekul obat.

Pengikatan obat oleh protein plasma membantu :

1. Absorpsi obat terutama yang terionisasi kuat di dalam saluran cerna

2. Distribusi obat

3. Pengangkutan obat atau senyawa endogen yang tidak larut dalam air.

Protein dalam air berupa koloid → tidak mengendap

Protein akan mengikat mengikat obat, sehingga walaupun obat tidak larut air,

tetapi obat akan terbawa oleh protein.

Ex : Hormon kortikosteroid → didukung oleh protein, maka dapat berada dalam

darah. Kortikosteroid tidak larut air.

BIOTRANSFORMASI

Biotransformasi : perubahan obat menjadi senyawa lain (metabolit)

Drug → Metabolit

Biotransformasi atau metabolisme obat ialah proses perubahan struktur kimia obat yang

terjadi di dalam tubuh dan dikatalisis oleh enzim.

Kadar obat mengalami biotransformasi, maka kadar obat menurun.

Biotransformasi pada umumnya terjadi dalam hati (dalam hati terdapat enzim

yang dapat menjalankan biotransformasi)

Biotransformasi yang terjadi selama proses absorpsi → efek lintas pertama

(First Pass Effect)

Efek lintas pertama mengurangi bioavailabilitas (BA, ketersediaan biologi

yaitu persentase obat yang secara utuh mencapai sirkulasi umum untuk melakukan

kerjanya).

Untuk obat yang mengalami First pass Effect → obat diberikan secara intra

muscular, menuju jantung → ke seluruh tubuh → hati → biotransformasi.

Reaksi-Reaksi Biotransformasi

1. Reaksi Fase I ( Reaksi Non Sintetik )

a. Oksidasi : alcohol, alehida, asam dan zat hidratarang dioksidasi menjadi

CO2 dan air. System enzim oksidatif terpenting di dalam hati adalah cytochrom P

450, yang bertanggung jawab atas benyaknya reaksi perombakan oksidatif.

b. Reduksi : misalnya, klorhidrat direduksi menjadi trikloretanol, vitamin c

menjadi dehidroascorbat.

c. Hidrolisa: molekul obat mengikat 1 molekul air dan pecah menjadi dua

bagian, misalnya penyabunan ester oleh esterase, gula oleh karbohidrase (maltese,

dll) dan asam karbonamida oleh amidase.

2. Reaksi Fase II ( Reaksi Sintetik/Reaksi Konjugasi )

Molekul obat bergabung dengan suatu molekul yang terdapat di dalam tubuh sambil

mengeluarkan air. (asetilasi, sulfatasi, glukuronidasi, metilasi)

Ex : senyawa endogen → kolekalsiferol → vitamin D3

Sifat Metabolit

1. Sifat metabolit pada umumnya lebih polar daripada senyawa induknya atau

senyawa asalnya, sehingga lebih mudah diekskresi atau lebih mudah dikeluarkan

bersama urine.

2. Pada umumnya aktifitas farmakologinya lebih lemah dari pada senyawa asalnya.

Metabolit Obat yang aktif Secara farmakologis

Terdapat juga obat-obat yang baru mempunyai efek farmakologis setelah

obat tersebut mengalami metabolisme di hepar.

Ex : Azatioprin di dalam tubuh akan dimetabolisme oleh hepar menjadi

merkaptopurin yang aktif sebagai obat sitostatika.

Obat- obat yang aktif setelah di metabolisme oleh hepar disebut Prodrug.

Ada juga obat-obat yang metabolitnya mempunyai efek farmakologis yang

sama dengan obat asal.

Ex : Fenasetin akan di metabolisme dalam hepar menjadi paracetamol yang sama-

sama mempunyai efek analgesik.

EKSKRESI

Ekskresi → pengeluaran obat dari tubuh

Dikeluarkan melalui system organ → organ yg terpenting dalam system ekskresi (ginjal)

Obat dapat dikeluarkan melalui: urine, cairan empedu (ekskresi melalui hati), air ludah, paru-paru (berupa

gas→ udara ekspirasi)

Ginjal

Dalam ginjal terdapat bagian penting → nefron

Nefron terdiri dari glomerolus→kapsula bowman→tubulus proksimal→tubulus distal.

Ada 3 kejadian utama dalam proses ekskresi

1. Filtrat Glomeruler

Dalam proses filtrasi ini kira-kira 25% output jantung atau ± 1,1 liter darah/menit pergi ke ginjal, dari

jumlah ini hanya kira-kira 10% yang disaring di glomeruli kecepatan plasma ini adalah 120 ml/menit

untuk orang normal dan kecepatan ini di sebut kecepatan filtrasi glomerular. Filtrat di tampung di

glomerula.

2. Sekresi Aktif Tubuler

Terjadi dibagian proksimal dari tubula renal yang dilakukan oleh setidak-tidaknya 2 macam

mekanisme transport spesifik untuk menggerakkan zat-zat dari plasma ke cairan tubuler masing-

masing mekanisme adalah untuk anion-anion organik seperti para amino hipurat, fenol merah dan

untuk kation-kation organic seperti ion tetra metil ammonium.

3. Reabsorpsi Tubuler

Aliran air di dalam tubuhlah akan terjadi proses penyerapan molekul-molekul air oleh epithelium

tubula yang selanjutnya diangkut kembali ke dalam darah. Karena proses penyerapan air ini maka

kadar bahan obat di dalam filtrat yang berada di bagian distal akan menjadi lebih tinggi dari pada di

dalam plasma darah. Dengan adanya perbedaan konsentrasi akan terjadi difusi obat ke plasma darah

dan ini berlaku untuk obat aktif yang bersifat mudah larut di dalam pelarut non polar, lemak atau

lipid. Proses difusi ini juga tergantung pada pH urin di dalam filtrat.

Keberadaan obat di dalam urin adalah hasil dari proses: Filtrasi glomeruler di tambah (+) Filtrasi

sekresi (aktif) di kurangi (–) reabsorpsi (pasif)