Evidence-based Case Report

Perbandingan Pioglitazone dengan terapi lain dalam

perbaikan histologi hati pada Non Alcoholic Steato

Hepatitis

Penulis:

dr. Ika Fitriana

Divisi Hepatologi

Departemen Ilmu Penyakit Dalam FKUI/RSCM

Jakarta, November-Desember 2012

Pendahuluan

Non alcoholic fatty liver disease (NAFLD) dikenal sebagai suatu entitas berbeda sejak 30

tahun yang lalu dan hingga saat ini masih banyak diteliti. (NAFLD foreword) Saat ini

NAFLD merupakan penyakit yang ditenggarai makin sering menjadi penyebab gangguan hati

di seluruh dunia.

NAFLD merupakan spektrum penyakit hati mulai dari infiltrasi lemak parenkim hati

(steatosis), perlemakan dan peradangan (nonalcoholic steatohepatitis: NASH) hingga sirosis

dan HCC (hepatocellular carcinoma) tanpa adanya konsumsi alkohol berlebihan. Konsumsi

alkohol dianggap berlebih dengan batas 30 g/hari untuk laki-laki dan 20 g/hari untuk

perempuan.

Prevalensi NAFLD di negara yang sudah berkembang berkisar 25-30%. Populasi tertinggi

adalah negara dengan sindrom metabolik yang tinggi seperti obesitas dan diabetes tipe 2.

Biopsi hati pada pasien pendonor hati menunjukkan 20% pendonor memiliki steatosis 30%.

Prevalensi NAFLD pada populasi dengan berat badan normal tanpa faktor risiko metabolik

berkisar 16%. Sedangkan NASH dikatakan berkisar 3-5%.(4) Pada penelitian Attar dkk.,

prevalensi berkisar 46% lebih tinggi dari yang dilaporkan sebelumnya. Berdasarkan etnisitas,

ras hispanik memiliki prevalensi NAFLD paling tinggi (58%) diikuti kaukasia (44%) dan

afrika Amerika (35%). Sedangkan NASH menyumbang 12,2% dari total kohort dan 29,9%

berdasarkan hasil USG.1

Steatosis merupakan definisi histologik yang didefinisikan sebagai peningkatan kandungan

lemak hepatosit. Sedangkan hepatocellular ballooning, inflamasi lobular, dengan atau tanpa

badan asidofil, spotty necrosis, dan fibrosis perisinusoid merupakan manifestasi histologik

utama NASH.2

Pada kebanyakan kasus, NAFLD muncul tanpa gejala dan ditemukan secara tidak sengaja

akibat peningkatan enzim transaminase atau gambaran ultrasonografi yang abnormal. Gejala

yang muncul biasanya tidak khas, seperti rasa nyeri atau tidak nyaman di quadran kanan atas

abdomen, rasa lelah, atau malaise saja. Hepatomegali dapat ditemukan pada 75% kasus

NAFLD. Pemeriksaan fisik lain adalah gambaran resistensi insulin, sindrom metabolik

seperti obesitas sentral, acanthosis nigricans, hipertrigliseridemia, dan hipertensi. Diagnosis

NAFLD memerlukan dua kriteria seperti 1) Bukan merupakan suatu penyakit alkoholik dan

penyebab penyakit lain sudah disingkirkan, 2) adanya lemak di hati yang dibuktikan lewat

pemeriksaan pencitraan atau biopsi hati.3

NAFLD erat berhubungan dengan sindrom metabolik. Hal ini dapat dijelaskan lewat teori

patogenesis multi-hit yang melibatkan beberapa langkah. First hit adalah steatosis yang

diduga dicetuskan oleh metabolisme asam lemak bebas yang berakumulasi di hati melalui

mekanisme reistensi insulin. dan second hit, melibatkan pelepasan sitokin dan reactive

oxygen species mencetuskan stres oksidatif hingga menyebabkan apoptosis dan nekrosis

selular mengubah steatosis sederhana menjadi steatohepatitis.3

Meskipun prevalensinya makin tinggi, tak ada terapi yang disetujui lebih efektif satu sama

lain pada NASH. Berdasarkan patogenesis yang berkaitan dengan resistensi insulin dan

sindrom metabolik, terapi diet, aktifitas fisik, tatalaksana hiperlipidemia dan diabetes mellitus

banyak diteliti sebagai tatalaksana NAFLD yang menjanjikan. Penelitian yang berkembang

yaitu obat-obatan penurunan berat badan (orlistat), aktifitas fisik, pengobatan antidiabetik

oral (metformin, troglitazone, pioglitazone, dan rosiglitazon), obat sitoprotektif (taurin, asam

ursodeoksikolat [UDCA], obat hipolipidemik (clofibtrate, gemfibrozil, bezafibrat,

atorvastatin, dan obat inhibitor reduktase HMG-CoA lainnya), antioksidan, dan beberapa

terapi kombinasi (diet dan UDCA, vitamin E dan pioglitazone). 4

Suatu telaah sistematik oleh eslami, dkk4 untuk tatalaksana NAFLD pada tahun 2009

menyimpulkan bahwa pioglitazon merupakan pilihan paling beralasan untuk tatalaksana

NASH terutama pasien dengan diabetes melitus tipe 2 atau memiliki toleransi glukosa

terganggu. Namun, menurut peneliti sendiri, penelitian masih banyak yang berskala kecil dan

belum melibatkan studi head to head.4 Suatu metaanalisis oleh Muso, dkk.5 tahun 2010

menekankan bahwa data penelitian masih terbatas untuk tatalaksana NAFLD dan tidak secara

spesifik membahas NASH. Dilaporkan bahwa 53% RCT menegakkan diagnosis steatosis

hanya melalui radiologi dan tidak menyertakan perubahan histologi dengan metodologi dan

waktu penelitian yang terbatas. Beberapa penelitian menunjukkan penurunan berat badan

aman dan memiliki kemampuan memperbaiki kelainan histologi NAFLD namun dibutuhkan

penurunan berat badan yang lebih lagi untuk mengurangi nekroinflamasi. Efek terapi ini tak

bertahan lama karena hanya sekitar 40% pasien yang bisa mencapai berat badan yang

ditargetkan. Terapi lain adalah intervensi gaya hidup lewat aktifitas fisik yang akan

mengurangi lemak hati, terlepas dari penurunan berat badan, dan terbukti lebih lama

memperbaiki kelainan metabolik terkait NAFLD. Namun efeknya terhadap histologi NASH

masih memerlukan evaluasi.6

Pada pasien yang tak dapat mencapai dan mempertahankan diet serta aktifitas fisik, terapi

farmakologi perlu dipertimbangkan. Insulin sensitizers dan antioksidan paling ekstensif

diteliti melalui berbagai RCT. Antioksidan memiliki efek heterogen dan TZD belum terbukti

keamanannya untuk terapi jangka panjang. Beberapa penelitian lain menunjukkan anti TNF

alfa (pentoxyfillin) atau pun penghambat ACE memiliki efek positif terhadap NASH.

Dari berbagai penelitian ini, pioglitazone mendapat perhatian besar karena kelompok TZD

dilaporkan memiliki efek menguntungkan terhadap NASH. Insulin sensitisers lain,

metformin, tidak terbukti memperbaiki histologi hati pada NASH sehingga penelitian saat ini

lebih baynak difokuskan pada kelompok TZD.7

Pioglitazone merupakan golongan thiazolidinedione (TZD), yang termasuk anti diabetik oral.

TZD memiliki target faktor transkripsi peroxisom proliferator activated receptor gamma

(PPAR ɤ) yang akan mencetuskan heterodimerisasi dengan reseptor retinoid X diikuti dengan

pemaparan peroxisome proliferator response elements (PPRE) yang menstimulasi transkripsi

gen terkait homeostasis metabolik. PPAR ɤ merupakan gen-gen transkripsi yang

berhubungan dengan inflamasi, yang bisa bekerja tanpa melalui jalur PPRE tetapi lewat suatu

agonis sehingga mengaktifasi jalur inflamasi, yaitu jalur NF-KB dan AP-1. 8

PPAR ɤ banyak diekspresikan di jaringan adiposa, otot, pankreas, hati, dan limpa. Aktifasi

PPAR ɤ akan menyebabkan diferensiasi adiposit dan adipogenesis. TZD akan menstimulasi

oksidasi asam lemak dan menghambat sintesis asam lemak hati lewat aktifasi AMPK

(adenosine monophosphate-activated protein kinase). Pada obesitas dan diabetes mellitus tipe

2, TZD meningkatkan adiponektin plasma, mengurangi lipolisis dan meredistribusi lemak

dari hati dan simpanan viseral ke jaringan lemak subkutan. TZD juga memperbaiki

sensitifitas insulin perifer dan hepatik pada pasien NASH. Secara penelitian, peran TZD pada

perubahan histologis NASH masih perlu banyak diteliti. Eksktensifnya penelitian yang

melibatkan pioglitazone sebagai terapi yang efektif memperbaiki gambaran histologi NASH

dan berkembangnya alternatif tatalaksana NAFLD yang lain menimbulkan pertanyaan

apakah pioglitazone lebih efektif dibandingkan terapi lain dalam memperbaiki histologi

gambaran NASH pada pasien NAFLD.9

Kasus

Seorang wanita, 48 tahun, datang ke poliklinik hepatologi untuk pemeriksaan histologi fatty

liver. Tidak ada riwayat konsumsi alkohol. Pasien tergolong obesitas dengan tinggi badan

157 cm dan berat badan 80 kg. Pemeriksaan laboratorium memperlihatkan SGOT 20 IU/mL

(N 10-40), SGPT 18 IU/mL (N 5-40), GDP 96 mg/dL, GD 2j PP 170, Hb 10,8 g/dL, Leukosit

7300/µL, trombost 238.000/ µL. HbsAg dan antibodi HCV total non reaktif, dengan

gambaran USG abdomen dan CT scan fatty liver. Biopsi hati menunjukkan fatty liver

sederhana dicirikan dengan perubahan perlemakan sampai 20% tanpa ballooning, tanpa

fibrosis, tanpa inflamasi intraasinar, dan tanpa inflamasi kronik portal. Pasien tidak

mengonsumsi obat apapun untuk penyakitnya. Tiga tahun kemudian, berat badan turun

menjadi 75 kg, pemeriksaan laboratorium menunjukkan SGOT/SGPT 50 IU/mL, SGPT 27

IU/mL, GDP 85 mg/dL, GD 2jPP 195, DPL dalam batas normal, CT scan abdomen

memperlihatkan fatty liver berat. Dan biopsi menunjukkan adanya NASH, dengan perubahan

perlemakan makrovesikular (40%), dengan ballooning, fibrosis moderate (stage 2), inflamasi

intraacinar dengan infiltrasi neutrofil, dan inflamasi kronik portal ringan dengan nekrosis.

Pasien didiagnosis sebagai NASH, obesitas, dengan toleransi glukosa terganggu. Pada pasien

ini akan direncanakan terapi yang dapat memperbaiki derajat NASH. Karena pasien memiliki

toleransi glukosa terganggu dengan risiko sindrom metabolik, dipikirkan terapi yang

mungkin memiliki efek tambahan terhadap gangguan ini. Pioglitazone salah satu terapi yang

banyak dibicarakan akhir-akhir ini.

Formulasi Pertanyaan Klinis

Pertanyaan ilmiah berdasarkan PICO adalah apakah pada NASH (Populasi), pioglitazone

(Intervention) lebih baik dibandingkan terapi lain (Comparation) dalam memperbaiki

histologi jaringan hati (Outcome). Berdasarkan PICO tersebut, dilakukan pencarian melalui

PUBMED, ScienceDirect dan COCHRANE dengan kriteria inklusi: RCT dan metaanalisis,

dari tahun 2008-2013, usia lebih dari 19 tahun, dan berbahasa inggris. Selanjutnya penelitian

dipersempit pada RCT atau metaanalisis tentang pioglitazone yang menggunakan evaluasi

histologi lewat biopsi hati. Pencarian judul penelitian melalui kata kunci:

1: pioglitazone AND non alcoholic steatohepatitis

2: pioglitazone AND non alcoholic fatty liver disease

3: 1 AND vitamin E

4: 1 AND ursodeoxicolic acid

5: 1 AND statins

6: 1 AND metformin

7: 1 AND exercise

8: 1 AND diet

Dengan metode tersebut didapatkan 28 jurnal dan banyak yang merupakan jurnal yang sama

sehingga akhirnya didapatkan 7 artikel. Setelah ditelaah satu persatu, didapatkan 3 jurnal

RCT dan satu metaanalisis yang memenuhi kriteria, sebagai berikut:

1. Sanyal, AJ, Chalasani, N, Kowdley, KV, dkk. Pioglitazone, Vitamin E, or Placebo for

Nonalcoholic Steatohepatitis. N Engl J Med 2010;362:1675-85,

2. Aithal, GP, Thomas, JA, Kaye, PV, dkk. Randomized, Placebo-Controlled Trial of

Pioglitazone in Non diabetic Subjects with Non alcoholic steatohepatitis.

Gastroenterology 2008;135: 1176-1184,

3. Sharma, BC, Kumar, A, Garg, V, dkk. A randomized Controlled Trial comparing efficacy

of Pentoxifylline and Pioglitazone on Metabolic Factors and Liver Histoogy in Patients

with Non-acoholic Steatohepatitis. Journal of Clin and Exp Hepatology 2012;2(4):333-

337

28 RCT, telaah analisis, dan/atau meta-analisis (PubMed, MEDLINE, Cochrane)

Biopsi hati sebelum dan sesudah, menggabungkan penelitian yang sama

dari kata kunci di atas

7 artikel menjawab pertanyaan klinis, satu artikel merupakan subanalisis dari penelitian

lain, satu tidak menggunakan biopsi pada kelompok plasebo, dua ternyata memiliki luaran utama bukan perbaikan histologis.

3 artikel berupa RCT, dan satu meta-analisis

4. Boettcher, E, Pucino, F, Wesley, R, dkk. Meta analysis: pioglitazone improves Liver

Histology and Fibrosis in Patients with Non-alcoholic Steatohepatitis. Aliment Pharmacol

Ther 2012;35:66-75

Telaah kritis (critical appraisal)

Untuk menelaah tiga RCT yang telah dipilih sesuai kriteria, dilakukan analisis VIA (Validity,

Importancy, dan Applicability) yang ambil dari formulir critical appraisal for therapy study

dari Universitas of Oxford, tahun 2005.

Sanyal, dkk (2010) Aithal, dkk (2008) Sharma, dkk (2012

Validitas

Apakah pasien

mendapat terapi

secara randomisasi

Ya Ya Ya

Apakah kelompok

serupa pada awal

penelitian

Tidak (Kelompok Pio

memiliki tanpa

“balooning” lebih

banyak secara

signifikan

Ya Ya

Apakah diperlakukan

sama

Ya Ya Ya

Apakah dianalisis

sesuai dengan

kelompok yang

dirandomisasi

Ya Ya Ya

Apakah pasien dan

klinisi tetap tidak

megnetahui terapi

yang diterima

Ya Ya Tidak

Important

Berapa besar dampak

terapi

NNT vitamin E vs

plasebo: 4,2

NNT Pio vs plasebo:

6,9

Kerusakan hepatosit

dan mallory denk

body berkurang pada

kelompok Pio (p

0,005 dan p 0,004)

Kelompok Pio

mengalami perbaikan

derajat Brunt (p 0.04)

Seberapa akurat Mencantumkan point Tidak mencantumkan Tidak mencantumkan

of estimate point of estimate point of estimate

Aplikasi

Dapatkah

diaplikasikan pada

pasien saya

Ya Ya Ya

Sanyal, dkk. membagi kelompok studi menjadi tiga yaitu kelompok vitamin E, kelompok

pioglitazone, dan kelompok plasebo melalui randomisasi. Karakteristik pasien dibagi menjadi

faktor demografi, kualitas hidup, lipid, faktor metabolik, dan faktor histologi (tabel 3).

Peneliti melakukan biopsi pada awal penelitian, memberikan terapi secara blind, mengikuti

pasien hingga 96 minggu tanpa intervensi diet dan olah raga kemudian sampel menjalani

biopsi kembali pada akhir penelitian. Pasien yang tidak dibiopsi pada akhir penelitian

dianggap tidak mengalami perbaikan.

Tabel 3. Karakteristik dasar sampel pada penelitian Sanyal dkk.

Luaran utama penelitian ini adalah perubahan gambaran histologis pada NASH, sedangkan

luaran sekunder adalah perubahan skor aktivitas dari NASH dan parameter metabolik seperti

yang tercantum dalam tabel 4.

Tabel 4. Gambaran histologik hati sebagai luaran pertama (a). Parameter metabolik sebagai

luaran sekunder (b).

Sedangkan penelitian kedua yaitu penelitian Aithal dkk.11 Membandingkan antara kelompok

pioglitazone dengan plasebo. Peneliti merekrut 74 sampel yang sebelumnya telah menjalani

diet dan aktifitas fisik yang dianjurkan oleh ahli diet selama tiga bulan. Secara randomisasi,

sampel ini dibagi menjadi dua kelompok pioglitazone dan plasebo dan secara blind

mendapatkan obat selama 12 bulan.

Luaran utama penelitian Aithal dkk. Adalah perubahan histologis dan luaran sekunder berupa

perubahan klinis dan metabolik serta efek samping obat. Perubahan antara kelompok

pioglitazone dan plasebo dalam luaran utama digambarkan pada grafik 1.

Tabel 5. .Luaran sekunder parameter metabolik pada penelitian Aithal dkk.

Penelitian ketiga adalah penelitian Sharma dkk.12 yang merupakan RCT open study

membandingkan antara pioglitazone dengan pentoxifillyne secara head to head. Peneliti

melakukan biopsi secara berurutan sejumlah 60 pasien dan memberikan baik pioglitazone

maupun pentoxifillyne selama enam bulan kemudian melakukan biopsi ulang pada akhir

penelitian. Seluruh kelompok diinstruksikan untuk mengurangi asupan 500 kalori dan

aktifitas fisik moderat. Luaran utama adalah parameter histologik dengan luaran sekunder

parameter metabolik. Karakteristik dan parameter luaran metabolik serta histologik sampel

dijelaskan sebagai berikut.

Sedangkan studi metaanalisis oleh Boettcher, dkk.13 ditelaah melalui metode PRISMA

(Preferred reporting items for systematic reviews and meta-analysis). PRISMA

memperhatikan berbagai aspek yang harus terdapat di dalam sebuah studi telaah sistematis

(systematic review) dan meta-analisis. Metode ini merupakan revisi terbaru dari telaah kritis

QUORUM (Quality of reporting of meta-analyses) yang diperkenalkan oleh British Medical

Journal (BMJ) pada tahun 2009.

Beberapa poin pokok yang terdapat di dalam telaah PRISMA adalah: Judul, Abstrak,

Metode, Hasil, Diskusi, dan Pendanaan. Telaah PRISMA ditampilkan dalam kertas kerja

(worksheet) menggunakan sistem cek list (√) yang diberikan bila di dalam artikel meta-

analisis tersebut terdapat poin yang diminta. Semakin lengkap daftar cek list, terutama pada

kolom Metode dan Hasil, maka semakin baik meta-analisis tersebut.

x

Melalui Pubmed/MEDLINE dan Cochrane Central register, dengan kata kunci NASH atau

non alcoholic steatohepatitis dan Pioglitazone, dan NASH kombinasi dengan rosiglitazone,

atau NASH kombinasi dengan insulin sensitizers, didapatkan empat RCT. Pencarian artikel

oleh satu orang dan hasil yang didapat akan di telaah oleh dua reviewer secara independen.

Hasilnya, TZD secara signifikan lebih baik dibandingkan plasebo dan pioglitazone mungkin

memiliki efek memperbaiki fibrosis (OR 1,68 [95% CI, 1,02-2,77). Peneliti juga melakukan

subanalisis efek pioglitazone terhadap luaran histologis dan metabolik.

Diskusi kasus

Semua artikel di atas membahas mengenai perbandingan pioglitazone terhadap terapi lain

dalam memperbaiki outcome utama yaitu gambaran histologi hati. Dari semua studi yang ada,

perbandingan pioglitazone dengan terapi diet saja, atau terapi aktifitas fisik saja, UDCA,

golongan statins, dan vitamin E secara head to head belum tersedia. Penelitian Sanyal, dkk.10

meneliti vitamin E dan pioglitazon dibandingkan dengan plasebo memiliki metodologi

cukup baik dengan jangka waktu terapi paling lama yaitu 96 minggu. Namun demikian,

peneliti menyatakan bahwa penelitiannya tidak didisain untuk membandingkan head to head

antara pioglitazone dengan vitamin E dan belum ada kesimpulan antara efikasi satu

dibandingkan yang lain. Aithal dkk.11 Membandingkan antara pioglitazon dengan plasebo.

Dalam hal ini kelompok plasebo dan kelompok pioglitazon mendapat perlakuan diet dan

aktifitas fisik yang sama. Hanya penelitian Sharma, dkk.12 Yang membandingkan head to

head antara pentoxifillyne dan pioglitazone dengan luaran utama perbaikan histologi hati.

Namun demikian, penelitian mereka belum memiliki metodologi yang memadai karena tidak

mencantumkan point estimate dan tidak mengalkulasi Number Needed to Treat sehingga

belum dapat dinilai seberapa penting penelitian ini untuk keperluan klinis. Perbandingan

antara pioglitazone dengan insulin sensitizer lain seperti metformin atau rosiglitazon tersedia

pada beberapa artikel, namun sayangnya mereka tidak menggunakan histologi hati sebagai

luaran utama melainkan lebih pada luaran metabolik.

Parameter metabolik juga menjadi luaran pada berbagai penelitian di atas. Pada penelitian

Sanyal dkk.10 Pioglitazone memiliki perbedaan signifikan dalam memperbaiki profil lipid,

menurunkan gula darah puasa, resistensi insulin, namun memiliki efek samping

meningkatkan berat badan secara signifikan dibandingkan dengan kelompok lain. Sedangkan

untuk parameter lain, efektifitas pioglitazone relatif sama dengan vitamin E. Penelitian Aithal

dkk.11 Memperlihatkan kelompok pioglitazone memiliki kadar leptin lebih tinggi sekaligus

meningkatkan kadarnya lebih baik di akhir penelitian. Begitu juga, kelompok pioglitazone

memiliki perbaikan SGPT dan nilai gamma GT lebih baik dibanding plasebo.

Metaanalisis yang dinilai di atas secara hampir lengkap telah memenuhi kriteria PRISMA.

Metaanalis ini sebenarnya tidak hanya menilai pioglitazone melainkan menyertakan TZD lain

yaitu rosiglotazon yang akhirnya ditarik dari pasaran. Namun, metaanalisis ini menyertakan

luaran perbaikan histologi hati yang sesuai dengan pertanyaan klinis yang diajukan

sebelumnya. Berdasarkan penilaian metaanalisis di atas, TZD memperbaiki parameter

histologi seperti nekrosis ballooning, nekroinflamasi, steatosis, dan inflamasi lobular, juga

fibrosis pada NASH juga memperbaiki parameter metabolik terutama fungsi hati yang

ditonjokkan perbaikan SGPT. Studi subanalisis pada metaanalisis tersebut antara pioglitazon

vs plasebo menunjukkan adanya perbaikan histologi seperti degenerasi ballooning (OR 2,39

[95% CI 1,43-3,95]), inflamasi lobular (OR 2,81 [95% CI 1,74-4,53]), steatosis (OR 3,28

[95% CI 2,04-4,53]), dan fibrosis (OR 1,68 [95% CI 1,02-2,77]),dibandingkan dengan

plasebo.

Pada kasus di atas, terapi pioglitazon 1x30 mg setiap hari memiliki keuntungan terhadap

parameter histologis dan parameter metabolik karena pasien memiliki risiko sindrom

metabolik seperti obesitas dan toleransi glukosa terganggu. Namun pertimbangkan efek

samping kenaikan berat badan yang di sisi lain sudah menjadi masalah pada pasien ini. Bila

efek samping tak dapat dihindari, pemberian vitamin E sama efektifnya dengan pioglitazone

dalam memperbaiki histologi hati pada NASH.

Daftar Pustaka

1. Attar BM, Van Thiel DH. Current concepts and management approaches in

nonalcoholic fatty liver disease. ScientificWorldJournal;2003:481893

2. Kleiner DE, Brunt EM. Nonalcoholic fatty liver disease: pathologic patterns and

biopsy evaluation in clinical research. Semin Liver Dis; 2012;32(1):3-13

3. Dowman, JK. Tomlinson, JW. Newsome, PN. Pathogenesis of nonalcoholic fatty liver

disease. Q J Med 2010; 103:71-83

4. Eslami, L. Merat, S. Nesseri-Moghaddam, S. Treatment of nonalcoholic fatty liver

disease (NAFLD): A systematic review. Middle East of Digestive

Disease;2009;1(2):89-98

5. Musso, G, Gambino R, Cassader M, Pagano G. Meta-analysis: natural history of non-

alcoholic fatty liver disease (NAFLD) and diagnostic accuracy of non-invasive tests

for liver disease severity. Ann Med;43(8):617-649

6. Johnson NA, Keating SE, George J. Exercise and the liver: implication for therapy in

fatty liver disorders. Semin Liver Dis;2012;32(1):65-79

7. Shyangdan D, Clar C, Ghouri, N. Hendeson, R. Gurung, T. Insulin sensitisers in the

treatment of non alcoholic faty liver disease: a sistematic review. Health Technology

assessment 2011;15(38):1-66)

8. Kawaguchi-Suzuki M, Frye RF. Current clinical evidence on pioglitazone

pharmacogenomics. Front Pharmacol;2013;4:147

9. Gastaldelli A, Harrison S, Belfort-Aguiar R, Hardies J, Balas B, Schenker S, et al.

Pioglitazone in the treatment of NASH: the role of adiponectin. Aliment Pharmacol

Ther;32(6):769-775

10. Sanyal, AJ, Chalasani, N, Kowdley, KV, dkk. Pioglitazone, Vitamin E, or Placebo for

Nonalcoholic Steatohepatitis. N Engl J Med 2010;362:1675-85,

11. Aithal, GP, Thomas, JA, Kaye, PV, dkk. Randomized, Placebo-Controlled Trial of

Pioglitazone in Non diabetic Subjects with Non alcoholic steatohepatitis.

Gastroenterology 2008;135: 1176-1184.

12. Sharma, BC, Kumar, A, Garg, V, dkk. A randomized Controlled Trial comparing

efficacy of Pentoxifylline and Pioglitazone on Metabolic Factors and Liver Histoogy

in Patients with Non-acoholic Steatohepatitis. Journal of Clin and Exp Hepatology

2012;2(4):333-337.

13. Boettcher, E, Pucino, F, Wesley, R, dkk. Meta analysis: pioglitazone improves Liver

Histology and Fibrosis in Patients with Non-alcoholic Steatohepatitis. Aliment

Pharmacol Ther 2012;35:66-75