Download - Translate Jurnal Perio
TUGAS PERIODONSIA
Periodontitis: Gangguan polimikroba pada homeostasis host
Disusun Oleh :
Putri Hardiyatin Hasibuan (04121004003)
Putri Bintang Pamungkas (04121004028)
Gusnia Ira Hastuti H. (04121004048)
PROGRAM STUDI KEDOKTERAN GIGI
FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS SRIWIJAYA
2013/2014
Periodontitis: Gangguan polimikroba pada homeostasis host
Abstrak | Periodontitis, atau penyakit gusi, mengenai jutaan orang setiap tahun. Meskipun
periodontitis ini berhubungan dengan komposisi mikrobial yang jelas ditemukan pada
permukaan gigi dan akar gigi, kontribusi bakteri pada perkembangan penyakit kurang
dipahami. Teman semakan bakteri mungkin menyebabkan respon perlindungan yang
mencegah host dari perkembangan penyakit. Namun, beberapa jenis bakteri yang ditemukan
pada plak (bakteri ‘red-complex’: Porphyromonas gingivalis, Tannerella forsythia dan
Treponema denticola) menggunakan mekanisme yang bermacam-macam untuk mengganggu
mekanisme pertahanan host. Selain itu penyakit dapat dihasilkan dari komunitas berdasarkan
perlekatan pada host. Disini, saya menggambarkan interaksi dari sistem imun host dengan
bakteri mulut dalam keadaan sehat dan dalam keadaan sakit.
Periodontitis adalah penyakit peradangan kronis yang disebabkan oleh bakteri pada
jaringan penyangga gigi (Gambar 1). Hasilnya, kehancuran jaringan penyangga gigi, yang
paling umum menyebabkan kehilangan seluruh gigi. Kemampuan noninvasif sampel
komposisi mikrobial secara klinis pada daerah sehat dan sakit yang mengelilingi permukaan
gigi dan akar gigi telah menghasilkan deskripsi plak gigi yang rinci dan lengkap – komunitas
polimikrobial pada daerah ini – berhubungan dengan jaringan host yang sehat atau sakit. Dan
lagi, pengambilan cairan krevikular gingival (serum eksudat yang berisi secara sistemik dan
lokal yang menghasilkan sitokin) dan jaringan gingiva dapat disampelkan telah memfasilitasi
pada pemeriksaan ekstensif pada status pertahanan host bawaan masing-masing jaringan
normal dan sakit secara klinis (kotak 1). Penelitian ini mendokumentasikan hubungan yang
kuat antara jenis komunitas polimikrobial yang ditemukan pada posisi berdampingan jaringan
gusi dan sesuai status pertahanan host bawaan. Namun, kontribusi komunitas mikrobial yang
berbeda terkait dengan yang sehat dan sakit tetap tidak jelas.
Gambar 1 | Efek dari periodontitis. Jaringan periodontal sehat (kiri)
mengandung jaringan ikat dan tulang alveolar, yang mendukung akar gigi.
Selain itu, epitel mulut meliputi jaringan pendukung ini, dan epitel
junctional khusus menghubungkan ke permukaan gigi. Ruang antara
permukaan epitel dan gigi disebut sulcus dan diisi dengan gingiva cairan
sulkus. Dalam kasus periodontitis (kanan), sebuah biofilm plak gigi
terakumulasi pada permukaan gigi dan akar gigi dan menyebabkan
kehancuran jaringan ikat periodontal dan tulang alveolar, sehingga pada
penyebab paling umum kehilangan seluruh gigi.
Beberapa kemajuan pada 10 tahun belakangan ini telah mengubah pemikiran kami
tentang etiologi mikrobial pada periodontitis. Pertama, yang sekarang dikenal dengan baik
bahwa host bawaan sistem pertahanan kekebalan tubuh sangat aktif dalam jaringan yang
sehat, dan ketidakseimbangan atau gangguan dalam pengungkapan mediator inflamasi
memberikan kontribusi besar terhadap kerusakan jaringan dan tulang pendukung struktur
akar. Kedua, identifikasi reseptor seperti lonceng (TLR) keluarga reseptor, yang mengakui
mikroorganisme, telah memberikan kontribusi untuk realisasi bahwa bahwa masing-masing
teman semakan dan bakteri periopathogenic dapat mengaktifkan respon imun bawaan. Yang
terakhir,pemahaman bahwa komunitas mikroba mulut adalah biofilm yang telah
menyebabkan penekanan yang lebih besar pada gagasan bahwa interaksikomunitas mikroba
dapat memodulasi pengungkapan mediator imun bawaan host. Tinjauan ini mendiskusikan
etiology mikroba pada peridodontitis jenis dewaasa, yang paling umum membentuk penyakit,
mengingat perkembangan baru-baru ini.
Mikrobiologi periodontitis
Tinjauan singkat tentang hubungan antara bakteri mulut dan kontribusi mereka
terhadap pengembangan periodontitis memberikan perspektif yang diperlukan agar kita
mencoba untuk memahami dan mengobati komunitas polymicrobial yang berhubungan
dengan penyakit peradangan kronis. Periodontitis adalah penyakit kuno – bukti fosil
menunjukkan bahwa nenek moyang kita mengalami kehilangan tulang alveolar di sekitar gigi
lokal permukaan akar yang merupakan ciri dari penyakit. Kehilangan tulang ini, yang
mendukung struktur akar gigi, menyebabkan hilangnya gigi (Gambar 1) dan tetap menjadi
penyebab paling umum kehilangan gigi dalam dunia saat ini. Mikroorganisme pertama kali
dianggap sebagai agen etiologi yang mungkin dari periodontitis pada akhir 1800-an, ketika
teori kuman penyakit mengubah pemahaman kami tentang etiologi penyakit. Kegagalan
untuk mengidentifikasi patogen tertentu dalam komunitas polymicrobial mengurangi
antusiasme untuk etiologi mikroba, dan penyebab lain untuk perionditis, seperti trauma atau
tidak digunakan atrofi, yang diusulkan. Namun, akhirnya, resolusi inflamasi gingiva setelah
penghapusan fisik plak gigi selama permberisihan gigi dengan rutin menyebabkan hipotesis
'plak nonspesifik'. Premis hipotesis ini adalah bahwa jumlah plak gigi lebih penting untuk
patogenesis penyakit daripada identitas spesies bakteri individu yang hadir.
Pemahaman kami tentang periodontitis telah meningkat nyata dengan analisis yang
ekstensif dari plak gigi terkait dengan baik situs klinis sehat atau sakit. Dalam proses ini,
konsorsium mikroba dalam plak telah menjadi konsorsium mikroba yang ditandai paling
tinggi pada manusia. Demikian pula untuk penyakit polimikroba lainnya, periodontitis telah
ditandai sebagai penyakit pergeseran mikroba karena baik ditandai pergeseran
mikroorganisme yang hadir (dari kebanyakan jenis Gram-positif ke kebanyakan Gram-
negatif) selama transisi dari kesehatan periodontal untuk penyakit penyakit periodontal.
Penanda penelitian ini menggunakan pemeriksaan seluruh genom DNA
mengidentifikasi beberapa bakteri kompleks terkait dengan baik kesehatan periodontal atau
penyakit. Ini termasuk tiga jenis bakteri yang yang dinamai periopathogens 'red-kompleks' -
Porphyromonas gingivalis, Tannerella forsythia dan Treponema denticola yang
dikelompokkan bersama dalam situs yang sakit dan menunjukkan hubungan yang kuat
dengan penyakit. Karakterisasi lebih lanjut dari plak gigi diidentifikasi banyak jenis yang
tidak dapat dibiarkan berkembang, meningkatkan estimasi dari jumlah jenis bakteri yang
ditemukan di jaringan periodontal lebih besar dari 500. Beberapa di antara bakteri yang tidak
dapat dibiarkan berkembang yang ditemukan akan sangat terkait dengan baik kesehatan
secara klinis atau atau daerah penyakit. Selain itu, archaea metanogen telah ditemukan terkait
dengan periodontitis. Akhirnya, pergeseran mikroba yang ditemukan pada letak yang sehat
dibandingkan yang sakit menunjukkan bahwa stabilitas dari komunitas plak gigi adalah
prediksi terbaik pada kesehatan periodontal, sedangkan perubahan dalam komunitas ini
berhubungan dengan perubahan status klinis jaringan. Namun demikian, mekanisme yang
mempertahankan stabilitas atau menyebabkan perubahan dalam komposisi mikroba tidak
dipahami.
Respon host bawaan pada jaringan periodontal
Karena posisi berdampingan ke host jaringan periodontal, plak gigi memberikan aktivitas
konstan untuk sistem kekebalan tubuh host bawaan. Pada keadaan sehat secara klinis,
tantangan ini mungkin bermanfaat, menghasilkan resistensi kolonisasi oleh periopathogen
dan memicu respon yang didefinisikan kurang baik dari sistem kekebalan tubuh bawaan host.
Sebaliknya, pada lokasi yang sakit aktivitas mikroba jelas mengakibatkan perubahan
mekanisme pertahanan normal dalam periodonsium. Jaringan periodontal tidak memiliki
lapisan mukosa yang besar untuk mencegah kontak antara komunitas mikroba dan
permukaan sel epitel, tidak seperti usus. Bahkan, meskipun masing-masing jaringan
periodontal dan usus berada di dekat dengan komunitas polymicrobial, tampaknya bahwa
mereka menggunakan dua strategi yang sama sekali berbeda untuk bersaing dengan
kehadiran konstan stimulasi mikroba. Epitel usus adalah lapisan tunggal sel dihubungkan
dengan persimpangan sempit saluran bakteri dan komponen mereka ke potongan peyer yang
sangat khusus, di mana letaknya, sepenuhnya dikembangkan lamina propria yang dapat
mengenali mikroorganisme dan merespon sesuaidengan itu. Sebaliknya, epitel gingiva
(dalam bagian tertentu, epitel junctional) sangat berpori. sel epitel junctional saling
berhubungan dengan beberapa desmosom dan gap junction sesekali, sehingga dalam ruang
intraseluler cairan yang diisi besar. Untuk mengatasi stimulasi mikroba konstan,
periodonsium memiliki ekspresi yang sangat diatur dari memilih mediator pertahanan host
bawaan (gambar 2).
Ekspresi terkoordinasi yang unik dari e-selektin, interselular adhesi molekul (ICAMs)
dan interleukin- 8 (IL-8) memfasilitasi transit neutrofil dari jaringan gingiva yang sangat
tervaskularisasi ke celah gingiva, di mana mereka membentuk dinding antara jaringan host
dan biofilm plak gigi. Jaringan arsitektur epitel junctional membantu transit ini dan sel
kekebalan lainnya. Telah dihitung bahwa sekitar 30.000 polymorphonuclear neutrofil (PMN)
transit melalui periodontal jaringan setiap menit. Biasanya, kehadiran neutrofil dalam
jaringan host adalah tanda infeksi bakteri; Namun, penting untuk dicatat bahwa neutrofil
transit meskipun jaringan periodontal tidak berada di dalamnya.
Kotak 1 Sampel antar muka gingiva – bakteri
Kemampuan sampel masing-masing sampel mikroba dan jaringan dari mulut telah mengakibatkan plak gigi menjadi tanda terbaik konsorsium mikroba yang terkait dengan host manusia. Sejak Antonie van Leeuwenhoek pertama kali melaporkan melihat " animalcules " pada gorekan gusi giginya dengan peningkatan miskroskopnya, mikrobiologi mulut telah terus berpacu dengan kemajuan teknologi dan terus mengkarakterisasi hubungan host-mikroorganisme yang unik ini. Penyampelan cairan sulkus gingiva (eksudat serum yang berisi masing-masing secara sistemik dan lokal memproduksi host sitokin san chemokin ) dilakukan dengan hanya memasukkan sepotong kertas filter, yang disebut titik kertas, ke dalam celah gingiva. Plak gigi , komunitas biofilm polymicrobial terkait dengan permukaan gigi dan akar gigi, mudah diperoleh oleh gesekan gigi dengan kuret. Masing-masing prosedur ini dianggap non - invasif , dan sampel oleh karena itu telah diperoleh untuk ribuan letak gigi dalam kondisi klinis yang berbeda . Selain itu , jaringan gingiva yang sakit dapat diperoleh dari perawatan periodontal rutin, yang sering melibatkan penghapusan beberapa jaringan gingiva , dan secara klinis jaringan gingiva sehat dapat diperoleh selama ekstraksi non - periodontal melibatkan gigi ( yaitu, sehat ). Analisis mikroba selanjutnya sampel ini dengan kultur atau teknik RNA 16S ribosom telah menyebabkan analisis yang komprehensif dari biofilm plak gigi. Selanjutnya , analisis pengujian kadar logam immunosorbent link ezym ( ELISA ) cairan sulkus gingiva dan jaringan gingiva, serta imunohistokimia, telah menghasilkan pemahaman yang komprehensif dari masing-masing daerah yang sehat dan sakit secara klinis, termasuk ekspresi spesifik jaringan penanda host, serta wawasan efek pengobatan. Korelasi yang kuat telah ditemukan antara komposisi komunitas polymicrobial yang menghuni permukaan gigi dan akar gigi dan status klinis jaringan periodontal yang berdekatan.
Individu dengan defisiensi bawaan baik pada jumlah neutrofil atau transit (disebut
kekurangan adhesi leukosit tipe 1 (LAD 1) dan LAD 2) atau yang memiliki neutropenia
akibat induksi kimia dengan agen antimitotik seperti siklofosfamid yang selalu
mengembangkan periodontitis. Observasi ini menunjukkan bahwa komponen ini dari respon
pertahanan bawaan dalam jaringan yang sehat secara klinis sangat penting untuk kesehatan
periodontal.
Jaringan periodontal juga mengungkapkan banyak lainnya mediator host bawaan,
sebagaimana manusia β-defensin 1 (BD1), BD2 dan BD3 (ref 47,48) serta larut dan berikatan
dengan membran CD14 protein yang mengikat lipopolisakarida (LBP) (Gambar 2).
Selain itu, lebih tinggi tingkat kelarutan CD14 dalam cairan sulkus gingiva yang terkait
dengan kantong periodontal yang lebih sedikit dan dangkal. Selain itu, LBP mRNA dan LBP
yang lebih tinggi dinyatakan dalam jaringan sehat daripada di jaringan yang sakit. Sangat
menarik untuk dicatat bahwa sel-sel epitel gingiva adalah sumber LBP, yang juga diproduksi
di hati sebagai bagian dari respon fase akut. Studi-studi ini sangat melibatkan CD14 larut dan
LBP dalam pembersihan bakteri dan komponen bakteri dan menyarankan bahwa mereka
bertindak dengan cara yang sama ke lapisan mukosa usus, dengan mengurangi interaksi
bakteri dengan epitel. Seperti epitel usus jaringan gingiva manusia yang sehat secara klinis
mengungkapkan berbagai TLRs, termasuk TLR1-TLR9. Namun, tidak diketahui apakah sel
epitel gingiva mengatur ekspresi reseptor ini untuk mengurangi interaksi mikroba dengan
cara yang sama dengan yang diamati pada epitel usus. Salah satu mekanisme yang merespon
inflamasi dapat dibasahi adalah yang tidak adanya membran-terikat CD14 di epitel cells56,
yang secara efektif mengurangi potensi stimulasi ligan dan mikroba. Namun demikian, data
ini merupakan semua letak yang sakit dan menunjukkan hubungan yang kuat dengan
penyakit. Karakterisasi lebih lanjut plak gigi diidentifikasi pada banyak jenis yang tidak dapat
dikembangkan, meningkatkan estimasi dari jumlah jenis bakteri yang ditemukan di jaringan
periodontal lebih besar dari 500. Beberapa di antaranya bakteri yang tidak dapat
dikembangkan ditemukan akan sangat terkait baik dengan letak yang sehat maupun yang
sakit secara klinis. Selain itu, archaea metanogen telah ditemukan terkait dengan
periodontitis. Akhirnya, pergeseran mikroba yang ditemukan pada letak yang sehat
dibandingkan letak yang sakit menunjukkan bahwa stabilitas dari komunitas plak gigi adalah
prediksi yang baik pada kesehatan periodontal, sedangkan perubahan dalam komunitas ini
berhubungan dengan perubahan status klinis jaringan. Namun demikian, mekanisme yang
mempertahankan stabilitas atau menyebabkan perubahan dalam komposisi mikroba tidak
diketahui.
Sitokin dalam jaringan sehat secara klinis
Respon host bawaan untuk bakteri mulut komensal dapat menyebabkan status
defensif yang sangat protektif terhadap jaringan periodontal. Respon terhadap bakteri mulut
terjadi dimana lapisan epitel terluar dari gingiva yang berada dekat dengan bakteri mulut
komensal, menghasilkan IL-8 dan β-defensin. Namun, akan ada dampak dari kolonisasi
komensal tersebut. Meskipun tikus bebas kuman telah digunakan sebagai model eksperimen
untuk menguji etiologi mikroba periodontitis, sistem model ini belum digunakan untuk
mempelajari kontribusi bakteri komensal dengan status pertahanan host bawaan dari jaringan
periodontal. Penemuan yang menyatakan kadar IL-1β dalam jaringan periodontal tikus lebih
tinggi pada tikus yang dipelihara secara konvensional dari pada hewan bebas kuman usia
yang sama menunjukkan bahwa jaringan periodontal dapat merespon kolonisasi komensal
dan bukan hanya penghalang perlindungan pasif. Sebaliknya, penelitian dengan
menggunakan tikus bebas kuman dan tikus knockout telah menetapkan bahwa bakteri
komensal usus memainkan peran aktif dalam membangun kedua mekanisme perlindungan
kekebalan tubuh dan bawaan serta berpartisipasi dalam pembentukan jaringan. Studi ini
menunjukkan bahwa bakteri komensal berkontribusi pada 'controlled inflamasi state' pada
usus yang sangat mirip dengan keadaan yang diamati dalam jaringan periodontal yang sehat
secara klinis.
Kehadiran IL-1β dalam jaringan periodontal tikus bebas kuman, meskipun pada
tingkat yang rendah, tetap menyatakan bahwa sitokin berkontribusi dalam proses homeostatis
host secara bebas dari kolonisasi bakteri. Periodonsium berisi jaringan yang dapat
memperbaharui diri, termasuk ligamen periodontal dan epitel gingival. Matriks ekstraselular
dan kolagen tipe 1 dari jaringan ikat membantu menstabilkan jaringan periodontal, dan
fibronectins yang dapat mempengaruhi morfologi, migrasi dan diferensiasi sel. Pengaturan
koordinasi dari proliferasi dan diferensiasi sel dikendalikan oleh mekanisme sinyal host dan
disebut sebagai homeostasis jaringan. Mekanisme sinyal ini mempertahankan homeostasis
dari jaringan periodontal dengan mengatur fungsi sel epitel serta sel-sel jaringan ikat residen
dan sel-sel haematopoetik. Cairan sulkus gingiva adalah serum dan eksudat jaringan lokal
yang dikumpulkan secara lokal dari setiap permukaan gigi dan memberikan representasi yang
akurat dari jaringan serta konsentrasi serum dari mediator inflamasi. Banyak sitokin yang
biasanya berhubungan dengan peradangan, seperti sitokin IL-1β yang berpotensi merusak,
tumor necrosis factor (TNF) dan prostaglandin e2 (PGE2), yang ditemukan pada tingkat yang
lebih rendah dalam cairan sulkus gingiva jaringan sehat secara kilis daripada di cairan dari
bagian yang terdapat peradangan. Oleh karena itu, selain mengekspresikan perlindungan dari
komponen pertahanan, periodonsium juga mengekspresikan sitokin, kemokin dan molekul
adhesi sel yang terlibat dalam menjaga homeostasis jaringan periodontal. Saat ini, kontribusi
relatif dari bakteri komensal dan program pembentukan host untuk mengekspresikan sitokin,
kemokin dan adhesi sel repertoar dalam jaringan sehat secara klinis tidak diketahui.
Gambar 2 | Transit neutrofil melalui jaringan periodontal. Status pertahanan host bawaan dari
jaringan periodontal yang sehat dihasilkan dalam gambaran yang terkoordinasi dari mediator
pertahanan bawaan yang terpilih seperti interleukin-8 (IL-8), memfasilitasi transit neutrofil melalui
jaringan. Selain itu, epitel gingiva mengungkapkan beberapa mediator pertahanan host bawaan yang
berkontribusi terhadap pembersihan dan pemusnahan bakteri plak gigi, termasuk Toll-like Reseptors
(TLRs) (yang mengenali bakteri patogen dan komensal),β defensin dan protein
lipopolysaccharidebinding (LBP ). Selanjutnya, penghubung jaringan epitel menghasilkan CD14
yang larut (sCD14) (mediator pemusnah bakteri lainnya) dan LBP. Mekanisme poteksi host bawaan
yang digabungkan dengan sistem sinyal regeneratif dan biomekanik mengakibatkan terjadinya
homeostasis jaringan. Gradien IL-8 digambarkan dengan warna biru. PMN, neutrofil
polimorfonuklear.
Respon host berkontribusi dalam periodontitis
Pengakuan bahwa host memberikan kontribusi terhadap kerusakan jaringan dan
resorpsi tulang alveolar yang merupakan ciri khas dari periodontitis adalah konseptual utama;
salah satu konsekuensi dari peningkatan konsentrasi mediator inflamasi adalah resorpsi
tulang alveolar, yang merupakan ciri khas dari periodontitis (Gambar 3). Mekanisme utama
yang mengatur penyerapan tulang dan deposisi aktivitas normal yang terjadi selama
remodeling tulang adalah rasio RANKL (Receptor–Activator of Nuclear factor-κB ligand,
juga dikenal sebagai TNFSF11) ke OPG (osteoprotegrin, juga dikenal sebagai TNFRSF11B),
dan mekanisme ini mungkin juga memberikan kontribusi terhadap pengeroposan tulang yang
diamati pada periodontitis. RANKL hadir pada beberapa jenis sel dan mengikat RANK (juga
dikenal sebagai TNFRSF11A) pada prekursor osteoklas, menyebabkan keduanya dapat
berdiferensiasi menjadi sel-sel makrofag seperti aktif mengeluarkan enzim yang dapat
mendegradasi tulang. OPG adalah reseptor larut RANKL yang mencegah interaksi antara
RANK-RANKL. Pada konsentrasi tinggi OPG, RANKL tidak mengikat prekursor osteoklas
dan menghindari kehilangan tulang. Tingkat OPG diatur dengan mengubah faktor
pertumbuhan-β terkait dengan protein morphogenik tulang, sedangkan sintesis RANKL
diinduksi oleh pro-inflamasi sitokin seperti IL-1β dan TNF. Oleh karena itu, peningkatan
konsentrasi sitokin pro-inflamasi pada jaringan periodontal yang sehat dapat secara langsung
mempengaruhi kehilangan tulang dengan meningkatkan rasio RANKL / OPG.
Studi pada model hewan yang sakit telah menunjukkan bahwa host mediator
inflamasi lainnya juga berkontribusi terhadap kehilangan tulang. Dalam model tikus
periodontitis, keropos tulang menurun setelah pemberian reseptor decoy larut untuk IL-1α
dan IL-1β atau TNF (sehingga menghambat protein ini berikatan dengan reseptornya) serta
pada tikus yang kekurangan interferon-γ (IFNγ) , IL-6 atau TNF reseptor 1 (TNFR1),
menunjukkan hubungan antara respon inflamasi host dan manifestasi klinis periodontitis.
Selain itu, tikus yang kekurangan e-selektin dan P-selektin atau IL-10 secara spontan
menyebabkan periodontitis. Rendahnya tingkat e-selectin ditemukan dalam jaringan
periodontal manusia yang sehat dan memberikan kontribusi untuk bagi pengangkutan
neutrofil pada periodonsium. Periodontitis tidak berkembang pada tikus yang kekurangan e-
selektin dan P-selektin dan yang diberikan antibiotik secara terus-menerus,
mengkonfirmasikan kontribusi bakteri mulut terhadap penyakit. Demikian juga, penyakit
spontan diamati pada IL-10 yang mencolok pada tikus untuk peran IL-10 dalam mencegah
kelebihan komponen host bawaan yang ditunjukkan pada respon bakteri mulut komensal.
Perkembangan penyakit dalam ketiadaan IL-10 menunjukkan bahwa keseimbangan antara
pro-dan mediator anti-inflamasi yang diperlukan untuk menjaga kesehatan periodontal,
meskipun pemberian antibiotik sistemik diperlukan untuk menguji hipotesis ini. Oleh karena
itu, penyakit spontan pada model tikus KO ini adalah karena gangguan dalam keseimbangan
normal antara flora komensal dan status kekebalan tubuh bawaan dari jaringan periodontal.
Pada tikus transgenik yang memproduksi IL-1α secara berlebihan, periodontitis
berkembang bahkan dengan pemberian antibiotik sistemik secara terus-menerus, hal ini
menunjukkan bahwa ada kemungkinan terjadinya periodontitis karena produksi yang
berlebihan dari host mediator inflamasi dalam ketiadaan komponen bakteri. Oleh karena itu ,
pengeroposan tulang dapat terjadi akibat gangguan host mediator tersebut, konsisten dengan
hipotesis bahwa gangguan yang berbeda dalam homeostasis jaringan dapat menyebabkan
peradangan yang berlebihan dan mengakibatkan penyakit.
Hasil penelitian menunjukkan bahwa anggota reseptor TLR dari mikroba yang hadir
dalam jaringan periodontium telah membuka kemungkinan bahwa banyak spesies bakteri,
termasuk bakteri komensal dan periopatogenik yang memiliki kemampuan untuk mengubah
homeostasis jaringan. Reseptor yang memperkenalkan pola ini mampu mengenali komponen
mikroba (seperti DNA, flagela dan fimbriae) yang dibagi oleh spesies komensal mulut dan
spesies periopatogenik yang juga mampu mengenali peptidoglikan dan asam lipoteichoic
pada bakteri Gram-positif serta lipopolisakarida pada bakteri Gram-negatif, dan mereka
kemudian mengaktifkan berbagai respon dari host bawaan.
Gambar 3 | Homeostasis mikroba dengan pergantian tulang
menyebabkan hilangnya tulang lokal. a | tulang alveolar
terus-menerus diperbaharui, tetapi jumlah pembentukan
tulang- dipicu oleh kelebihan OPG (osteoprotegrin, juga
dikenal sebagai TNFRSF11B)-biasanya sama dengan
jumlah kehilangan tulang-dipicu oleh kelebihan RANKL
(receptor–activator of nuclear factor-κB ligand, juga
dikenal sebagai TNFSF11)-mengakibatkan homeostasis
tulang. b | komunitas mikroba lokal seperti mikroba yang
membentuk plak gigi dapat mengubah rasio RANKL / OPG,
mengakibatkan kenaikan pengeroposan tulang.
Oleh karena itu, setelah perubahan komposisi plak gigi, berbagai bakteri yang
ditemukan dalam plak subgingiva dapat menyebabkan respon inflamasi destruktif. Sampel
plak gigi yang mengandung berbagai mikroorganisme dapat mengaktifkan TLR2 atau TLR4.
Meskipun plak gigi yang diperoleh dari individu dengan plak yang berlebih menimbulkan
aktivasi TLR4 secara signifikan lebih dari plak pada individu dengan jumlah plak yang
sedikit, sampel dari kedua kelompok menginduksi pengaktivasian dari TLR2 dan TLR4.
Selain itu, tidak ada hubungan yang kuat antara spesies bakteri tertentu dalam plak gigi dan
kemampuan untuk mengaktifkan TLR2 atau TLR4. Anehnya, TLR2 menengahi
pengeroposan tulang pada respon P.gingivalis dalam model tikus (BOX 2), meskipun ligasi
TLR4 dianggap sebagai stimulator inflamasi yang lebih kuat. Data ini mendukung teori
bahwa TLR2, reseptor host yang dapat berinteraksi dengan bakteri mulut komensal Gram-
positif, dapat memulai respon inflamasi destruktif .
Gangguan homeostasis jaringan yang mengarah ke produksi dari sitokin inflamasi
host destruktif sehingga jelas memberikan kontribusi terhadap kerusakan yang terkait dengan
periodontitis. Namun, kebanyakan spesies bakteri yang berbeda saat ini dan kemampuan
anggota TLR untuk mengenali bakteri patogen dan komensal dapat menghalangi identifikasi
spesies bakteri tertentu yang berkontribusi terhadap modulasi disfungsional dari respon imun
bawaan.
Periopathogens Red-kompleks
Meskipun kita tidak mengetahui fungsi mikroba tertentu yang terlibat dalam respon
destruktif, periopathogens red-kompleks P. gingivalis , T. forsythia dan T. denticola ,yang
sering dikaitkan satu sama lain dengan bagian yang sakit, dapat menghambat fungsi
pertahanan host bawaan.
Penghambatan IL-8. P. gingivalis yang merupakan karakteristik terbaik dari periopatogen,
dapat menghambat fungsi pertahanan host termasuk sekresi epitel gingiva IL - 8 yang
disebabkan oleh bakteri mulut lainnya melalui beberapa mekanisme. Fenomena ini , disebut
“kerusakan kemokin local”, diusulkan untuk menjadi mekanisme virulensi karena dapat
mengganggu gradient IL-8 dalam jaringan sehat secara klinis (Gambar 4a) yang menyediakan
secara langsung pengangkutan neutrofil dari pembuluh darah melalui jaringan periodontal
dan ke dalam celah gingiva. Bakteri komensal diperkirakan berkontribusi terhadap gradien ini
karena IL-8 memiliki konsentrasi tertinggi pada jaringan gingiva yang paling dekat dengan
plak gigi dan sel epitel gingiva yang mensekresikan IL-8 dalam merespon beberapa spesies
bakteri mulut. Kontribusi bakteri komensal untuk tingkat IL-8 belum secara resmi diperiksa
pada tikus bebas kuman, namun penelitian telah menunjukkan bahwa P. gingivalis dapat
menghambat sekresi IL-8 secara konstitutif tanpa aktivasi bakteri komensal. Tambahan studi
telah menunjukkan bahwa P. gingivalis phosphoserine fosfatase memberikan kontribusi SerB
dengan penghambatan IL-8. Sintesis SerB diinduksi pada kontak dengan sel epitel gingiva
dan dapat mengubah fungsi sel inang yang normal untuk menciptakan lingkungan intraseluler
yang cocok untuk bakteri.
T. denticola juga dapat menghambat fungsi dari IL-8, tetapi mekanisme inhibisi tidak
dipahami. Membran protease terluar dari T. denticola yaitu dentilisin dapat menurunkan IL-8
secara in vitro, tetapi mutan protease yang tidak menurunkan IL-8 tidak menyebabkan
peningkatan yang lebih tinggi dari IL-8. Demikian pula, P. gingivalis yang mengandung
protein dengan aktivitas proteolitik yang kuat dapat menurunkan IL-8, tetapi penurunan
tingkat IL-8 masih diamati dengan rendahnya jumlah bakteri yang tidak memiliki aktivitas
protease yang cukup untuk menurunkan IL-8 yang ada. Selain itu, T. forsythia tidak
menimbulkan sekresi IL-8 dari sel epitel gingiva, tetapi mekanisme penghindaran ini tidak
diketahui.
Modulasi sinyal pada pembentukan lipid. P. gingivalis yang digabung dengan host bawaan
mempertahankan mekanisme proteksi dengan induksi crosstalk antara TLR2 dan CXC-
kemokin reseptor 4 (CXCR4) setelah mereka direkrut untuk pembentukan lipid dalam
merespon P. gingivalis fimbriae. Crosstalk ini melemahkan respon protektif dan bakterisida
untuk P. gingivalis. Temuan ini memberikan contoh lain tentang bagaimana bakteri
memanipulasi mekanisme pengaturan yang rumit dari sel inang untuk bertahan hidup dalam
host .
Lipid A sebagai pengatur sinyal TLR4. Bakteri redcomplex dapat menghambat fungsi
pertahanan host bawaan dengan memproduksi struktur lipid A yang bertindak sebagai
antagonis TLR4 (Gambar 4b). Struktur lipid A (yang merupakan bagian dari lipopolisakarida
pada membran luar bakteri Gram-negatif) di P. gingivalis adalah heterogen, mirip dengan
lipid A pada bakteri lainnya. Struktur 5-acyl monofosfat merupakan agonis TLR4 yang
lemah, sedangkan struktur 4-acyl monofosfat merupakan antagonis TLR4, sifat ini telah
dikonfirmasi oleh A analog lipid yang telah disintesis secara kimia. Ekspresi agonis TLR4
dan antagonis TLR4 struktur lipid A pada P. gingivalis diatur oleh konsentrasi hemin dalam
pertumbuhan medium, kemungkinan besar melalui fosfatase A lipid. Antagonis TLR4
menurunkan β -defensin yang ditunjukkan dalam sistem epitel gingiva manusia yang
dilarutkan dan menggangg faktor pertumbuhan epidermal (EGF) tergantung jalur sinyal
(yang melibatkan mitogen-activated protein kinase (MAPK) menandakan cascades) yang
terlibat dalam pembentukan ulang matriks dari jaringan periodontal. Lipid A antagonis TLR4
dari P. gingivalis menghambat EGF- dimediasi sinyal pada tingkat -sinyal ekstraseluler diatur
kinase 1 ( ERK1 , juga dikenal sebagai MAPK3 ) , ERK2 ( juga dikenal sebagai MAPK1 ) ,
p38 MAPKs dan protein CREB , yang merupakan komponen dari kaskade sinyal MAPK.
Dengan demikian terlepas dari respon host bawaan, P. gingivalis dapat mengganggu
homeostasis jaringan melalui jalur sinyal sel inang yang dibagi oleh respon host bawaan dan
jalur remodeling jaringan.
Multispesies patogenesis
Pengetahuan bahwa plak gigi merupakan biofilm yang memiliki dampak penting bagi
pemahaman interaksi mikroba dengan host. Plak gigi menunjukkan karakteristik komunitas
seperti struktur utama dengan air dan saluran eksopolisakarida, dan mikroba plak gigi yang
menunjukkan keadaan fisiologis berupa ketergantungan dan kuorum. Dalam hal ini, biofim
menyerupai jaringan, mikroorganisme individual berkontribusi terhadap struktur dan fungsi
biofilm. Karena itu, sekarang sedang dilakukan upaya untuk memahami interaksi mikroba
oral yang mungkin dapat mempengaruhi pemeliharaan kesehatan atau perkembangan
jaringan, yang fokus pada interaksi yang terjadi antara berbagai bakteri oral dalam biofilm.
Sebagai contoh, melihat daya tahan pertahanan host atau serangan patogen sebagai peristiwa
dimana berbagai bagian dari konsorsium oral berpartisipasi dalam kemungkinan untuk
memahami penyakit yang disebabkan oleh mikroba seperti periodontitis.
Kotak 2 – Kultur jaringan dan model hewan periodontitis
Etiologi mikroba pada periodontitis dewasa tetap menjadi teka-teki. Hubungan antara mikroba konsorsium oral dan penyakit telah terhambat oleh ketidakmampuan kami dalam meneliti interaksi mikroba dengan host. Kami sekarang mengerti bakteri menyebabkan gangguan pada homeostatis host yang merupakan faktor utama dalam perkembangan penyakit, dan ini telah dihasilkan oleh berbagai penelitian yang meneliti kemampuan bakteri oral terpilih untuk menimbulkan potensi merusak mediator kemokin dan sitokin dari berbagai jenis sel yang ditemukan di jaringan periodontal.
Satu mekanisme dimana komunitas mikroba oral dapat mengganggu homeostatis
jaringan periodontal dengan cara memanfaatkan penghambatan fenotip organisme red-
complex terhadap respon bawaan host. Penghambatan sel epitel IL-8 direspon oleh P.
Gingivalis dan adanya antagonis TLR4 dapat berpengaruh pada interaksi dari semua
komunitas mikroba dengan host. Sekali status kekebalan bawaan tubuh dari periodontal
terganggu oleh penurunan sekresi IL-8, pemindahan neutrofil mungkin akan terganggu, yang
mengakibatkan peningkatan jumlah dan jenis bakteri dalam plak gigi. Demikian juga, bentuk
antagonis TLR4 lemak P. Gingivalis dapat memblokir aktivasi TLR4 yang terjadi sebagai
respon terhadap bakteri oral dengan bersaing mengikat lemak A pada MD2 (dikenal sebagai
Ly96), yang mana merupakan pemahaman penting lemak protein yang membentuk
fungsional reseptor kompleks TLR-MD2. P. Gingivalis melepaskan lipopolisakarida dalam
bentuk vesikel yang dapat menembus jaringan ginggiva sehingga antagonis TLR4 P.
Ginggivalis lemak A memiliki potensi untuk meredam respon TLR4 untuk seluruh komunitas
mikroba oral. Ketika jumlah bakteri meningkat, protease ditemukan dalam tiga organisme
red-compelx. yang dapat berkompromi lebih lanjut dalam fungsi pertahanan bawaan dengan
menonaktifkan potensi respon perlindungan host. Meskipun teori tertentu memerlukan
validasi, dapat digaris bawahi bahwa virulensi pada tingkat komunitas mungkin menjadi
multifaktor.
Pada P. Ginggivalis, quorum merasa melalui kontribusi LuxS terhadap pembentukan
biofilm dan mengatur ekspresi dari respon stress gen seperti htrA, yang memberikan
kontribusi terhadap invasi bakteri sel epitel dan kelangsungan hidup bakteri pada infeksi
model tikus. Selain itu, kontak langsung antara mikroorganisme dapat mengatur ekspresi gen
gimbrilin (FIMA) dalam P. Ginggivalis dan seperti yang sudah didiskusikan diatas bahwa
bakteri ini merusak respon bawaan host dengan memanfaatkan respon host berbasis rakitan
lipid untuk fimbriae.
Kerjasama metabolik, baik melalui penggabungan atau hubungan erat bakteri genetika
berbeda, tidak hanya meningkatkan keragaman spesies tetapi juga memfasilitasi hubungan
yang saling menguntungkan. Sebagai contoh, resistensi serum di Aggregatibacter
actinomycetemcomitans adalah hasil produksi H2O2 oleh spesies streptokokus. Memasukkan
prinsip-prinsip pertumbuhan dari komunitas biofilm, termasuk pertimbangan ekologis seperti
yang dijelaskan oleh “hipotesa ekologi plak”, menjadi penyakit periodontitis akan mengarah
pada pemahaman yang lebih baik akan interaksi antara komunitas polimikroba dan sistem
kekebalan tubuh host. Identifikasi dari spesies kunci yang melakukan fungsi utama untuk
seluruh komunitas dan memahami tentang mekanisme penting untuk memelihara atau
merusak sistem pertahanan bawaan host di periodonsium akan memfasilitasi analisis
metagenomik yang dapat mengidentifikasi prognostik baru atau jalur terapeutik.
Intervensi terapeutik
Tujuan dari perawatan periodontal adalah untuk mengembalikan hubungan homeostatis
antara jaringan periodontal dan komunitas polimikroba plak gigi. Perawatan yang paling lama
yang paling efektif dan banyak digunakan adalah membuang biofilm plak gigi patogen
dengan cara scaling dan root planing. Hubungan homeostatis deperbaiki melalui
pengkolonisasian mikroba dengan komensal oral dan melalui proses penyembuhan jaringan,
sebagaimana telah ditentukan oleh tingkat perlekatan, berdarah saat probing dan pocket
depth. Terapi penunjang yang meliputi adminstrasi lokal antibiotik atau agen anti inflamasi
bersama dengan pembersihan plak dalam parameter klinis. Bagaimanapun juga manfaat
klinis dari terapi penunjang baik antibiotik maupun anti inflamasi, kecil. Ini mungkin karena
fakta bahwa beberapa spesies antimiroba mempunya kerentanan berbeda-beda, serta beberapa
gangguan dalam jaringan mekanisme homeostatis host, dapat mengakibatkan inisiasi
peradangan destruktif.
Intervensi terapeutik lainnya seperti imunisasi aktif atau pasif yang melawan P.
Ginggivalis telah terbukti di penelitian praklinik. Penelitian pada tikus menunjukkan
imunisasi dengan adhesin pada haemagglutinin P. Ginggivalis (HagB) dapat menurunkan
hilangnya tulang. Vaksinasi pada tikus dengan 40 kDa membran protein terluar atau
gingipain P. Ginggivalis R1 (RgpA)- gingipain lysine (Kgp) protease kompleks (faktor
virulensi yang diketahui) sebagai imunogen yang mengakibatkan berkurangnya pengurangan
tulang pada hewan vaksinasi. Vaksin lain yang menggunakan protease kompleks P.
Ginggivalis menurunkan pengurangan tulang, meningkatkan jumlah P. Ginggivalis di plak
gigi dan mengurangi tingkat sulkus ginggiva PGe2 di fasikulari monyet Macaca. Sebuah
vaksin DNA berbasis protease juga melindungi dari pengurangan tulang. Selain itu adhesi
peptida pengikat sintetik atau peptida aktif dari protease komplek RgpA-Kgp melindungi
tulang dari pengurangan pada penyakit model tikus ketika berikatan dengan vaksin dipteria.
Terakhir studi klinis antibodi monokonal pada manusia yang diarahlan pada protease
kompleks P. Gingivalis mencegah kolonisasi dari lesi periodontal sampai 9 bulan setelah
pengulangan antibodi untuk penyakit dari pemerintah lokal. Kemampuan untuk mengobati
penyakit polimikroba dengan target memperkuat protein P. Ginggivalis, teori yang memilih
bakteria dari komunitas polimikroba merupakan kunci dalam pemberian fungsi penting untuk
seluruh konsorsium.
Sebuah studi terbaru meneliti efektivitas proresolving sebuah mediator yang ditetapkan
Rve1. Rve1 adalah perwakilan dari suatu kelas baru senyawa eicosanoid yang mengandung
karakteristik anti inflamasi dan pro-resolving. Senyawa ini muncul pada akhir respon
inflamasi dan berkontribusi aktif untuk memulihkan homeostatis host. Identifikasi dan
karakteristik dari senyawa pro-resolving, seperti lipoxins, resolvins (including Rve1) dan
protectins, telah ditemukan bahwa resolusi peradangan bukanlah proses pasif dimana
mediator inflamasi host secara bertahap turun dibawah konsentrasi eektif karena hilangnya
stimuli inflamasi. Sebaliknya host secara aktif menginduksi resolusi lesi inflamasi dengan
mensekresikan mediator yang menghambat infiltrasi neutrophil, menyebabkan apoptosis
neutrophil dan melemahkan sekresi infalamasi sitokin. Sebagai contoh, dua reseptor Rve1,
Gambar 4- Phorphyromonas gingivalis, anggota dari bakteri red-complex, menghambat fungsi pertahanan host pada epitel ginggiva. Kemampuan untuk merusak respon host pada bakteri adalah fenotip dari bakteri red-complex yang membuat mereka menjadi spesies kunci dalam perkembangan penyakit. Kemampuan bakteri red-complex ini memfasilisasi paparan jaringan host ke komunitas spesies biofilm lain, yang mana dapat memodulasi program homeostatis jaringan host lain. a. SerB, phosphoserine phosphate, menghambat interleukin-8 dan dapat mengganggu program sel epitel lain (lihat ref 99,100). b. Struktur khusus lemak A dalam Porphyromonas gingivalis lipopolysaccharide (LPS) menghambat respon dari Toll-like receptor 4 (TLR4) ke bakteri lain.
CHeMR23 (dikenal sebagai CMKLR1) dan BLT1 (dikenal sebagai LTB4R), masing-masing
melemahkan peradangan dengan cara menghambat TNF merangsang aktifasi faktor nuklir-
kB (NF-kB) atau dengan bertindak sebagai inhibitor stereospesifik dari mediator inflamasi B4
leukotriene. Resolusi aktif peradangan terutama berguna dalam penyakit inflamasi kronis,
dimana host kesulitan dalam menghilangkan rangsangan inflamasi. Dengan demikian Rve1
diuji di P. ginggivalis model kelinci yang disebabkan periodontitis dimana pengikat diikatkan
pada gigi terpilih dan P. ginggivalis di aplikasikan. Senyawa ini berkhasiat sebagai sebuah
profilaksis, untuk mencegah periodontitis ketika ditambhakan bersamaan dengan P.
ginggivalis, dan sebagai terapi ketika ditambahkan setelah P. ginggivalis pada periodontitis
yang sudah terjadi. Konsisten dengan karakteristik menyelesaikan inflamasi dari Rve1, tulang
baru telah terbentuk di model kelinci, indikasi dari pulihnya rasio RANKL/oPg. Ketika
dikombinasikan dengan scaling dan root planing yang menghilangkan plak gigi, Rve1 dapat
membantu host dalam resolusi inflamasi yang dimulai oleh beberapa mekanisme.
Ringkasan
Periodontitis mungkin melibatkan beberapa gangguan pada homeostatis host jaringan
periodontal. Namun, hanya sedikit yang diketahui tentang bagaimana modulasi bakteri dalam
ekspresi sitokin host dapat menyebabkan peradangan destruktif. Penelitian di bidang ini akan
meningkatkan pemahaman kita akan periodontitis dan berpotensi penyakit peradangan kronis
lainnya. Walaupun banyak perbedaan bakteri di mikroba konsorsium oral yang berpartisipasi
dalam gangguan homeostatis host, identifikasi bakteri red-complex memfasilitasi
penyelidikan yang mengungkapkan kemampuan bakteri ini untuk merusak sistem pertahanan
bawaan. Katalogisasi tambahan dari mikroba berhubungan dengan penyakit polimikroba dan
interaksi mereka dengan anggota lain dari biofilm serta host yang akan meningkatkan
pemahaman kita tentang bagaimana bakteri ini dapat bertindak bersama sebagai komunitas
dan menghasilkan peningkatan kesehatan host atau penyakit host.
Istilah yang baru diketahui:
1. Periodonsium
Epitel jaringan ikat tulang yang masing-masing mengelilingi dan mendukung gigi.
Kata berasal dari Yunani istilah ‘peri-‘,berarti 'sekitar',dan '-odons', yang berarti 'gigi'.
2. Plak gigi
Sebuah komunitas biofilm polymicrobial yang terbentuk pada permukaan gigi dan
akar gigi. Plak juga dapat menjadi mineral dan bentuk kalkulus.
3. Penyakit pergeseran mikroba
Sebuah penyakit yang disebabkan oleh penurunan jumlah simbion menguntungkan
dan / atau peningkatan jumlah patogen. Konsep ini juga dikenal sebagai dysbiosis.
4. Epitel junctional
Sebuah epitel khusus terletak pada antarmuka antara sulkus gingiva, yang diisi dengan
bakteri, dan periodontal yang lembut dan mineral jaringan ikat. Ini menghubungkan
permukaan gigi ke jaringan host.
5. Tikus bebas kuman
Tikus yang benar-benar tanpa bakteri. Mereka dihasilkan oleh bagian yang paling
steril, dibesarkan secara aseptik dalam isolator dengan udara disaring dengnan
sterildan bertempat menggunakan makanan steril, air dan selimut. Tikus bebas kuman
berbeda dari tikus patogen spesifik bebas (SPF), yang tanpa hanya dikenal tikus
patogen dan masih mengandung bakteri usus.
6. IL-8 dan β-defensin
Sistem imun yang dapat merekrut neutrofil, basofil dan sel T ke dalam jaringan(IL-8)
dan berperan sebagai peptide antimikroba (β-defensin).
7. Osteoprotegrin
Penentu masa tulang yang terdapat pada jaringan osteoblas, jantung, ginjal, hati,
limfa, dan sumsum tulang.
8. Neutropenia
Suatu kondisi dimana jumlah dari neutrofil (tipe dari sel darah putih) dalam aliran
darah berkurang.
9. Kemokin
Bahan kimia yang disekresi oleh sel-sel sistem kekebalan tertentu, yang bertindak
sebagai utusan antara sel dan merangsang aktivitas sel.
10. Konsorsium bakteri Pengelompokkan bakteri yang memiliki tujuan dan kepentingan
yang sama.
Kesimpulan
Jaringan periodonsium berisi jaringan yang dapat memperbaharui diri, termasuk
ligamen periodontal dan epitel gingival. Respon host terhadap jaringan periodontal dapat
dibedakan berdasarkan keadaan jaringan tersebut. Jika jaringan periodontal sehat secara
klinis maka jaringan akan menghasilkan resistensi kolonisasi oleh periopathogen dan memicu
respon yang didefinisikan kurang baik dari sistem kekebalan tubuh bawaan host. Sebaliknya,
pada lokasi yang sakit aktivitas mikroba jelas mengakibatkan perubahan mekanisme
pertahanan normal dalam periodonsium karena jaringan periodontal tidak memiliki lapisan
mukosa yang besar untuk mencegah kontak antara komunitas mikroba dan permukaan sel
epitel. Matriks ekstraselular dan kolagen tipe 1 dari jaringan ikat membantu menstabilkan
jaringan periodontal, dan fibronectins yang dapat mempengaruhi morfologi, migrasi dan
diferensiasi sel. Pengaturan koordinasi dari proliferasi dan diferensiasi sel dikendalikan oleh
mekanisme sinyal host dan disebut sebagai homeostasis jaringan. Mekanisme sinyal ini
mempertahankan homeostasis dari jaringan periodontal dengan mengatur fungsi sel epitel
serta sel-sel jaringan ikat residen dan sel-sel haematopoetik. Oleh karena itu, jika mekanisme
sinyal ini terganggu otomatis homeostasis dari jaringan periodontal juga akan terganggu, hal
inilah yang dapat menyebabkan terjadinya periodontitis.