Download - teori-reseptor
1
Apakah reseptor itu?
� Secara tradisional dimodelkan sebagai “Kunci
dan Anak Kunci”
� Kunci � Permukaan Reseptor
� Anak Kunci � Obat atau Ligand
Interaksi Obat-Reseptor
Receptor
Drug
� Reseptor � cairan, permukaan atau kantong
yg fleksibel
� Struktur 3-D nya dapat berubah setelah berikatan
dgn ligan
� Sebagian besar reseptor merupakan tempat ikatan
ligan alami
� Bagian kecil atau permukaan suatu makromolekul
� Meliputi : Enzim, komponene membran sel, protein intrasel
atau asam nukleat, antibodi, DNA, RNA
� Ikatan Ligan – Reseptor � perubahan struktur
� Diikuti perubahan “fungsi”
Interaksi Obat-Reseptor
� Reseptor : molekul bisa larut
� Dapat disolasi dan dimurnikan bila “overexpressed”
� Gen dimasukkan dalam mikroorganisme
� Overproduksi protein
� Molekul reseptor terikat membran– jauh lebih sulit dipisahkan
� “Overexpression” dapat menghasilkan sejumlah besar kopi
reseptor
� Membran kemudian dipotong2 kecil (mis. Ultrasonication)
� Kromatografi afinitas
� Ligan diikatkan secara kovalen pada suatu fase padat (Agarose)
� Fragmen membran dengan reseptor terikat pada fase padat
� Cuci, cuci, cuci
� Reseptor dilepaskan dari fase padat dengan ligan alami
Interaksi Obat-Reseptor Kromatografi Afinitas
2
Konformasi Reseptor Interaksi Obat-Reseptor
Obat dapat terikat secara reversibel & ireversibel pada reseptor:
1. Irreversible : terikat secara kovalen dgn sisi aktif reseptor
� Penghambatan irreversible langsung pada sisi aktif
� Senyaw Anticancer seperti senyawa pengalkilasi
� Inhibitor enzimseperti MAOI (monoamine oksidase inhibitor)
tranylcyproamine
� Senyawa antibacterial seperti inhibitor beta-lactamase
H+
N
O
O CO2-K+
H
OH
Augmentin® component - Potassium Clavulanate
Beta-lactamase OH
Biasa disebut: suicide substrates
Interaksi Obat-Reseptor2. Kompleks Reversible obat-reseptor
� Paling diinginkan
� Obat dapat diekskresi� Membutuhkan interaksi obat-receptor yang cenderung lemah
� Jika ada bersama-sama membentuk interaksi yang stabil� Ikatan hidrogen : 1 - 7 kkal---protein dan DNA
� Ikatan Ionik: 5 - 10 kkal
� Ikatan Ion-dipol: hingga 7 kkal
� Ikatan Dipole-dipole : 1 - 7 kkal
� Van der walls: 0.5 - 1 kkal
� Ikatan hidrofobik:1 kkal
� Jika suatu molekul punya masing-masing interaksi di atas, maka total energi : 9.5 - 33 kkal
� Ikatan kovalen berkisar 40-140 kkal
Interaksi Obat-Reseptor
� Agonis atau stimulan
� Menimbulkan respon yang diinginkan
� Mempunyai aktivitas Intrinsik
� Antagonis
� Menurunkan / mencegah respon
� Respon : merupakan fungsi jumlah reseptor yang diduduki.
3
Kurva Dosis respon
� Menyatakan afinitas dan konsentrasi
efektif suatu seri analog obat
Interaksi Obat-Reseptor Teori Obat-Reseptor
� Occupancy Theory
� Obat dan reseptor berinteraksi satu sama lain
� Kompleks � efek� Perubahan konformasi
� Struktur obat � mempengaruhi “afinitas”
Teori Obat-Reseptor
� Aktivitas agonis atau stimulan lebih
sebanding dengan laju terbentuknya
kompleks obat-receptor dari pada jumlah
reseptor yang diduduki
� Aktivitas agonis merupakan hasil
serangkaian asosiasi dan disosiasi obat dan
reseptor
� Sebuah antagonis mempunyai laju asosiasi
tinggi tapi laju disosiasi rendah
Teori Laju
4
1. Teori kesesuaian terimbas (Induced-fit) interaksi
enzim-substratSubstrat atau obat berikatan pada reseptor menginduksi perubahan
konformasi tiga dimensi dalam makromolekul, memposisikan gugus
katalitik dalam posisi yang tepat untuk menghasilkan perubahan kimiawi
atau mempengaruhi membran (mis. Pembukaan kanal kalsium)
2. Teori perturbasi makromolekulerMolekul kecil berikatan pada makromolekul dan menghasilkan :
1. Perturbasi konformasi spesifik (Agonist)
2. Perturbasi konformasi non-spesifik (Antagonis)
3. Campuran dalam kesetimbangan antara perubahan spesifik dan non-spesifik
(agonis partial atau bersifat antagonistik)
Kenyataanya yang terjadi adalah gabungan dari semua teori di atas
Teori Lain Induced-fit Theory
Agonisme
� Potensi Relatif
� Afinitas Relatif
� Efikasi Intrinsik
� Efikasi Relatif
� Tidak memproduksi respon maksimal di jaringan
Antagonisme
5
Antagonism contC Drug-Receptor InteractionsFaktor apa yang mempengaruhi pengikatan?
� Structure Molekuler� Isomerisme
� Gugus Fungsi
� Rigiditas
� Jarak ikatan peptida = 3.61 angstrom� Obat : Jaran antara gugus fungsi umumnya kelipatan 3.61 Angstrom
� Perubahan konformasi dalam molekul obat dapat terjadi untuk mengoptimalkan jarak ini
Sifat Stereokimia Obat
1. Isomerisme
A. Isomers Cis and trans dalam ikatan rangkap
� Berbeda sifat fisika dan kimianya – distribusi dalam sistem biologi
berbeda
OH
OH
OHOH
trans-diethylstibesterolEstrogenic activity
cis-diethylstibesterolOnly 7% activity of the trans isomer
Sifat Stereokimia Obat1. Isomerisme lanjutan
B. Isomer konformasi – sebagai hasil rotasi pada ikatan tunggal antara
2 atom
� Contoh :
H
CH3
CH3
CH3
CH3
CH3
CH3
H
6
Sifat Stereokimia Obat1. Isomerisme lanjutan
B. Isomer konformasi – sebagai hasil rotasi pada ikatan tunggal antara
2 atom
� Ingat bahwa ini merupakan proses EQUILIBRUM
HH CH
3
HCH3
H HCH3 H
HCH3
H CH3
H H
HCH3
H
Anti
Lowest energyhighest population
eclipsed
highest energylowest population >>>1 in 1000
eclipsed
highest energylowest population 1 in 1000
gauche
medium energy1 of 4 population
gauche
medium energy1 of 4 population
Intramolecular hydrogen bonding, dipole-dipole interactions and electrostatic forces in molecules can alter this distribution
CH3
HH
CH3
HH
H
CH3
H
CH3
HHH
HCH3
CH3
HH
CH3
HH
H
HCH3
CH3
HH
CH3
HH
Sifat Stereokimia Obat1. Isomerisme lanjutan
B. Isomer konformasi – sebagai hasil rotasi pada ikatan tunggal
antara 2 atom
� Proses EQUILIBRUM – menghasilkan FLEKSIBILITAS
KONFORMASI
� FLEKSIBILITAS dapat menyebabkan berbagai model aksi pada
reseptor yang berbeda.
� Contoh : Acetylcholine dapat bekerja pada reseptor muskarinik
dan nikotinik
� Hal ini sering menyebabkan terjadinya EFEK SAMPING karena
aktivitas pada tempat kerja yang tidak diinginkan
Sifat Stereokimia Obat2. Isomerisme Optik
A. Enantiomers – bayangan cermin
NH2
OH
O
OH
H
NH2
O
OH
H
OH
D-serineL-serine
All physical properties are identical with the only difference is the direction each rotates plane polarized light
[αααα]D20 = -14.7 (c=10, 1 N HCl)[αααα]D
20 = +14.7 (c=10, 1 N HCl)
Hanya isomer “L” yang digunakan dalam sintesis protein
2. Isomerisme Optik
B. Diastereomers - 2 atau lebih pusat kiral
� 2n = jumlah diastereomer (n = Σ pusat kiral)
� Contoh : Efedrin dan Pseudoefedrin
MP = 37-39
1 gram/20 mL
MP = 118-120
1 gram/200 mL
Ephedrine (Erythro)
CH3
OHH
NHCH3
H
Pseudoephedrine (Threo)
CH3
HOH
NHCH3
H
Sifat Stereokimia Obat
Use: Hipotensi Dekongestan
7
� Sebagian besar merupakan diastereomer
� Stereoisomer memberikan berbagai respon berbeda:
� Variabiltas Receptor
� “campuran” bermacam pengikatan
� Sistem carrier transpor aktif
� Molekul kiral, asimetrik, seperti protein, lipid & karbohidrat
� Pengikatan & transport lebih preferensial pada salah sau diastereomer
� Perbedaan solubilitas dalam lemak & air � perbedaan distribution
� Enzim metabolik adalah asimetrik
� Satu diastereomer lebih preferensial dimetabolisme
� Penting bila metabolit merupakan senyawa aktif
� Ekskresi
� Satu diastereomer lebih prefrens diekskresi drpd yg lain
Sifat Stereokimia Obat Isosterisme dalam pengembangan obat
� Apakah isosteris itu – Merupakan komponen struktural atau
gugus fungsi dari suatu molekul, dimana karakter sterik,
elektronik dan solubilitasnya bersifat interchangeable (dapat
dipertukarkan)
� Isosteris sterik alisiklik yang paling sering dieksploitasi:
Bivalent atoms and groups
CH2 N
HO S
CO2CH
2R CONHR
CO2R COSR
Trivalent atoms and groups
CH N
Univalent atoms and groups
Cl SH
ClCH3 NH2 OH F
BrCH
3
CH3
H
Isosterisme dalam pengembangan obat
� Isosteris sterik siklis yang paling sering dieksploitasi:
S ONH
Cyclopentane Tetrahydrothiophene Tetrahydrofuran Pyrrolidine
N S O NH
Benzene Pyridine Thiophene Furan Pyrrole
N
NH
NH2
Cl
OHO
OO
H
Loracarbef - Lorabid®
N
NH
NH2
Cl
OHO
OO
SH
Cefaclor - Ceclor®
Actual example:
� Awalnya - Ball and Stick
� Komputer merevolusi perkembangan obat� Mekanika kuantum (tidak banyak digunakan) dan
mekanika molekular
� Energi konformasi minimum
� Ikatan hidrogen, ikatan ionik, ikatan hidrofobik akan mempengaruhi pengikatan reseptor
� Konformasi dengan energi terendah tidak selalu yang paling aktif
� Faktor Solvasi biasanya diabaikan
� Kristalografi sinar-X� Apakah kristal “match” dengan konformasi receptor?
� Konformasi X-ray dapat ditentukan dengan NMR high-resolution
Molecular modeling
8
Molecular modeling� Berfungsi dengan baik dalam molekul rigid
(steroids)
� Molekul yang sangat fleksible bermasalah
� Three-Dimensional Databases� Brookhaven Protein Database (1000’s of proteins)
� Other data bases - NIH
� Contoh � HIV-protease dan obat yang digunakan untuk terapi and AIDS
�Invarase® - Saquinovir
�Crixivan® - Indinavir
�Norvir® - Ritonavir
� Angiotensin-converting enzyme
� Monoamine oxidase