POLIMORFISME -173 G KE C GEN MACROPHAGE MIGRATION INHIBITORY FACTOR DENGAN KADAR ANGIOTENSIN II DAN
MACROPHAGE INHIBITORY FACTOR SEBAGAI FAKTOR RISIKO SINDROM NEFROTIK RESISTEN STEROID
DISERTASI
OKE RINA RAMAYANI NIM 088102002
PROGRAM STUDI DOKTOR (S-3) ILMU KEDOKTERAN FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS SUMATERA UTARA MEDAN
2014
Universitas Sumatera Utara
POLIMORFISME -173 G KE C GEN MACROPHAGE MIGRATION INHIBITORY FACTOR DENGAN KADAR ANGIOTENSIN II DAN
MACROPHAGE INHIBITORY FACTOR SEBAGAI FAKTOR RISIKO SINDROM NEFROTIK RESISTEN STEROID
DISERTASI
Diajukan sebagai Salah Satu Syarat untuk memperoleh Gelar Doktor dalam
Program Studi Ilmu Kedokteran pada Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara di bawah Pimpinan
Rektor Universitas Sumatera Utara Prof. Dr. dr. Syahril Pasaribu, DTM&H, M.Sc(CTM),Sp.A(K)
Untuk Dipertahankan Dihadapan Sidang Ujian Terbuka Universitas Sumatera Utara
Oleh
Oke Rina Ramayani NIM 088102002
PROGRAM STUDI DOKTOR (S3) ILMU KEDOKTERAN FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS SUMATERA UTARA MEDAN
2014
Universitas Sumatera Utara
Judul Penelitian : Polimorfisme -173 G ke C gen macrophage migration inhibitory factor dengan kadar angiotensin II dan macrophage inhibitory factor sebagai faktor risiko sindrom nefrotik resisten steroid
Nama Mahasiswa : Oke Rina Ramayani
No Induk Mahasiswa : 088102002
Program Studi : Doktor Ilmu Kedokteran
Menyetujui
Promotor Prof. dr.H. Aznan Lelo, PhD,SpFK
Co Promotor Prof. Dr.dr.H.Nanan Sekarwana,MARS,SpA(K)
Co Promotor Dr.dr.Hj.Partini P. Trihono, MMPaed, SpA(K)
Universitas Sumatera Utara
PROMOTOR
Prof. dr. H. Aznan Lelo,PhD,SpFK Guru Besar Tetap Farmakologi
Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara Medan
KO-PROMOTOR
Prof. Dr.dr.H.Nanan Sekarwana,MARS,SpA(K) Guru Besar Tetap Ilmu Kesehatan Anak
Fakultas Kedokteran Universitas Padjajaran Bandung
KO-PROMOTOR
Dr. dr.Hj.Partini P.Trihono,MMPaed,SpA(K) Doktor Ilmu Kesehatan Anak
Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia Jakarta
Universitas Sumatera Utara
Telah diuji pada Ujian Tertutup
Tanggal 16 Desember 2013
PANITIA PENGUJI DISERTASI Ketua : Prof. dr. H. Aznan Lelo,PhD,SpFK
Anggota : Prof. Dr.dr.H.Nanan Sekarwana,MARS,SpA(K) Dr.dr.Hj.Partini P.Trihono,MMPaed,SpA(K) dr.H.Ahmad Hamim Sadewa, PhD
Prof.dr.H.Harun Rasyid Lubis, SpPD-KGH
Dr. dr. Rosita Juwita Sembiring, SpPK
dr.Putri Chairani Eyanoer, MS.Epi, PhD
Universitas Sumatera Utara
PERNYATAAN PERSETUJUAN PUBLIKASI KARYA ILMIAH UNTUK KEPENTINGAN AKADEMIS
Sebagai sivitas akademik Universitas Sumatera Utara, saya yang bertandatangan dibawah ini: Nama : Oke Rina Ramayani NIM : 088102002 Program Studi : Ilmu Kedokteran
Jenis Karya : Disertasi
Demi pengembangan ilmu pengetahuan, menyetujui untuk memberikan kepada Universitas Sumatera Utara Hak Bebas Royalti Non-eksklusif (Non-exclusive Royalty Free Right) atas disertasi saya yang berjudul:
POLIMORFISME -173 G KE C GEN MACROPHAGE MIGRATION INHIBITORY FACTOR DENGAN KADAR ANGIOTENSIN II DAN
MACROPHAGE INHIBITORY FACTOR SEBAGAI FAKTOR RISIKO SINDROM NEFROTIK RESISTEN STEROID
Beserta perangkat yang ada (jika diperlukan), dengan Hak Bebas Royalti Non-eksklusif ini Universitas Sumatera Utara berhak menyimpan, mengalih media/formatkan, mengelola data bentuk database, merawat, dan mempublikasikan disertasi saya tanpa meminta izin dari saya sebagai penulis dan sebagai pemilik hak cipta. Demikian pernyataan ini saya perbuat dengan sebenarnya, Dibuat di Medan Pada tanggal 7 Januari 2014 Yang menyatakan (Oke Rina Ramayani)
Universitas Sumatera Utara
HALAMAN PERNYATAAN ORISINALITAS
Hasil penelitian ini adalah hasil karya sendiri, dan semua sumber baik yang dikutip maupun dirujuk
telah saya nyatakan dengan benar
Nama : Oke Rina Ramayani
NIM : 088102002
Materai 6000
Tanda Tangan
Universitas Sumatera Utara
Success is a journey, not a destination
Universitas Sumatera Utara
RIWAYAT HIDUP
Nama : Oke Rina Ramayani
Tempat/tanggal lahir : Medan, 1 Februari 1974
Agama : Islam
Nama ayah : Prof.Dr.H.Rusdidjas, SpA(K)
Nama ibu : Prof.Dr.H.Rafita Ramayati, SpA(K)
Nama anak :Rasyid Ridha
Putri Ramayuli
Riwayat pendidikan:
1. Lulus S1 Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara (1997)
2. Lulus Spesialis Anak Fakultas Kedokteran USU (2005)
Riwayat pekerjaan:
1. Dokter PTT Puskesmas Tanjung Morawa, Kabupaten Deli Serdang,
Sumatera Utara (tahun 1998 – 2000)
2. Staf Pengajar Ilmu Kesehatan Anak Fakultas Kedokteran Universitas
Sumatera Utara (tahun 2005-sekarang)
Organisasi:
1. Anggota Ikatan Dokter Indonesia/IDI
2. Anggota Ikatan Dokter Anak Indonesia
3. Anggota Pernefri
Universitas Sumatera Utara
UCAPAN TERIMA KASIH
Assalamu’alaikum Wr.Wb
Dengan mengucapkan puji syukur ke hadirat Allah SWT yang sudah
melimpahkan rahmat dan karunia-Nya, serta telah memberikan
kesempatan kepada promovendus sehingga mampu menyelesaikan
penulisan disertasi ini. Shalawat kepada suri tauladan manusia, Rasulullah
Muhammad SAW semoga kita mendapat syafaat Baginda kelak di hari
Kebangkitan. Promovendus menyadari penelitian dan penulisan disertasi ini
masih jauh dari kesempurnaan. Oleh sebab itu, dengan segala kerendahan
hati promovendus mengharapkan masukan yang berharga dari semua
pihak pada masa yang akan datang. Pada kesempatan ini pula
perkenankan promovendus menyatakan penghargaan dan ucapan terima
kasih yang sebesar-besarnya kepada:
Rektor Universitas Sumatera Utara, Prof. Dr. dr. Syahril Pasaribu,
DTM&H,MSc(CTM),SpA(K); Dekan Fakultas Kedokteran USU,
Prof.dr.Gontar Alamsyah Siregar,SpPD,KGEH; Pembantu Dekan I,
Prof.dr.Guslihan Dasa Tjipta,SpA(K); Ketua Program Studi S-3 Kedokteran,
Prof.dr.Chairuddin P.Lubis, DTM&H, MSc, CTM, SpA(K); Sekretaris
Program Studi S-3, Prof.Dr.dr.Delfitri Munir,Sp.THT-KL; seluruh jajaran
yang telah memberi izin, dukungan serta motivasi kepada promovendus
untuk menyelesaikan Program Pascasarjana di USU.
Orang tua kandung promovendus: Ayahanda Prof.dr.H.Rusdidjas,
SpA(K) dan Ibunda Prof.dr.Hj.Rafita Ramayati,SpA(K) yang telah dan terus
Universitas Sumatera Utara
memberi kasih sayang, serta mendidik promovendus hingga saat ini.
Promovendus persembahkan gelar ini untuk keduanya disertai do’a ananda
agar mendapat kebahagiaan dunia dan akhirat.
Promotor dan kopromotor: Prof.dr.H.Aznan Lelo, PhD, SpFK,
Prof.Dr.dr.H.Nanan Sekarwana, MARS,SpA(K), dan Dr.dr.Hj. Partini P
Trihono, MMPaed,SpA(K) yang telah memberikan bimbingan ilmu kepada
promovendus dan dorongan semangat kerja keras untuk menyelesaikan
disertasi ini. Kepada ketiganya serta keluarga tersayang, promovendus
selalu berdo’a untuk kesehatan dan kebahagiaan dunia akhirat.
Selanjutnya, promovendus juga mengucapkan terima kasih dan
penghargaan setinggi-tingginya kepada tim penguji disertasi
Alm.Prof.dr.Iskandar Z.Lubis, SpA(K), Dr.Ahmad Hamim Sadewa, PhD,
Prof.dr.Harun Rasyid Lubis,SpPD-KGH, Dr.dr.Rosita Juwita Sembiring,
SpPK, dr.Putri Chairani Eyanoer, MS Epi, PhD serta seluruh staf pengajar
di lingkungan program S-3 Kedokteran FK USU.
Kepala Bagian Anak FK USU, Sekretaris Bagian Anak FK USU,
Ketua Program Studi Ilmu Kesehatan Anak dan seluruh staf pengajar di
lingkungan Departemen Ilmu Kesehatan Anak FK USU, Ketua dan
pengurus IDAI, Cabang Sumatera Utara, yang telah memberi masukan dan
pengertian kepada promovendus untuk menyelesaikan disertasi ini
Seluruh pimpinan dan staf Lembaga Penelitian USU, Laboratorium
Terpadu FK USU, Laboratorium Biokimia FK UGM, Laboratorium Prodia,
RS H. Adam Malik, RS Columbia Asia, RS Malahayati, dan RS Santa
Elizabeth yang telah memberi fasilitas pengobatan selama promovendus
Universitas Sumatera Utara
sakit, dan memberi izin fasilitas, sarana serta bantuan tenaga dalam
pelaksanaan penelitian.
Teman teman seperjuangan di bidang Nefrologi Anak terutama
Alm.dr.Dahler Bahrun, SpA(K), dr Syafruddin Haris SpA(K), dr Rosmayanti
Siregar,SpA, dr Afdal SpA, dr.Hertanti SpA, dr.Muhammad Nur,SpA,
promovendus ucapkan terima kasih yang sebesar-besarnya atas masukan
ilmu dan input pasien dari teman teman semua.
Teman-teman yang promovendus sayangi seperti Kak Bugis, Bang
Hendi, Kak Yuli, Kak Beqi, Bang Irfan, Bang Indra, Alm. Agustiar, Hema
Masyithah, Kak Mardiah, Maria Novalentina, Budi Lestari serta semua pihak
yang tidak dapat disebutkan satu persatu, yang telah memberikan bantuan
dalam terlaksananya penelitian serta penulisan disertasi ini.
Akhirnya, kepada Abanganda dr.Kiking Ritarwan,MKT,SpS(K),
drg.Andayani Prasulandari Trisnawiyasanti, Lulu Anindita Putri, Shafira
Pramesti Putri, Auryn Pradipta Ritarwan dan kedua buah hati promovendus:
Rasyid Ridha dan Putri Ramayuli, terima kasih atas kasih sayang dan
pengertian yang diberikan selama ini. Akhirnya promovendus berharap
semoga penelitian ini bermanfaat bagi kita semua. Amiin
Wassalamualaikum Wr.Wb.
Medan
Oke Rina Ramayani
Universitas Sumatera Utara
ABSTRAK
Latar belakang: Penderita sindroma nefrotik resisten steroid (SNRS) cenderung berlanjut ke penyakit ginjal tahap akhir. Alel C -173 gen MIF (macrophage migration inhibitory factor) berkaitan dengan gangguan keseimbangan sitokin MIF dengan glukokortikoid, sehingga penderita SN resisten terhadap terapi steroid. Studi in vitro menunjukkan sitokin MIF diatur oleh angiotensin II. Induksi regulasi MIF oleh angiotensin II memengaruhi perkembangan hipertensi. Tujuan: Hubungan alel C -173 gen MIF dengan keberadaan MIF serum dan pengaturan oleh angiotensin II plasma pada individu SNRS belum diketahui.
Metode: Studi sekat lintang dilakukan pada 120 anak (steroid resisten, steroid sensitif dan anak sehat) sejak November 2011 hingga September 2012. Data yang dikumpulkan meliputi pemeriksaan fisis, tekanan darah, rasio albumin kreatinin urin, alel G atau C -173 gen MIF, MIF serum, dan angiotensin II plasma. Hasil: Frekuensi alel C tiga kali lebih tinggi pada SNRS dibandingkan dengan SNSS dan anak sehat (OR 2,79;IK 95% 1,13 sampai 6,89). Kadar MIF serum lebih tinggi pada SNRS (median 31,9 kisaran 14,3 sampai 117,2 ng/mL) dibandingkan dengan kedua grup lain (p=0,04). Kelompok SNRS menunjukkan kadar angiotensin II plasma (median 22,7 kisaran 3,1 sampai 153,4 pg/mL) lebih tinggi dibandingkan dengan grup lain (p=0,01). Korelasi angiotensin II plasma dengan MIF serum adalah korelasi positif yang sangat lemah (rho = 0,27; p=0.003). Pada analisis multivariat ditemukan bahwa alel C, hipertensi sistolik, dan diastolik sebagai variabel yang bermakna terhadap risiko SNRS. Variabel angiotensin II plasma dan MIF serum memengaruhi secara nyata terhadap variabel hipertensi, apabila tidak dimasukkan ke dalam model, sehingga tetap dipakai sebagai model terbaik.
Simpulan: Frekuensi alel C, kadar angiotensin II plasma, dan MIF serum lebih tinggi pada SNRS. Alel C, hipertensi sistolik, hipertensi diastolik, kadar angiotensin II plasma dan MIF serum merupakan model terbaik untuk analisis model keberadaan resisten steroid.
Kata kunci: sindrom nefrotik resisten steroid, polimorfisme -173 G ke C gen MIF, angiotensin II plasma, MIF serum, dan hipertensi
Universitas Sumatera Utara
ABSTRACT
Background: Steroid-resistant nephrotic syndrome (SRNS) patients tend to progress to end-stage renal disease (ESRD). The MIF high producer -173 C allele has been associated with alterations in balance between MIF and glucocorticoids; resulting in NS patients resistant to steroid therapy. In vitro studies demonstrate cytokine MIF is regulated by angiotensin II. Induction of MIF by angiotensin II affects the development of hypertension
.
Aim:
Relationship MIF gene -173 C allele with the presence of serum MIF and plasma angiotensin II regulation for the individual SRNS is unknown.
Methods: A cross-sectional study was conducted with 120 consecutive children consisting of three groups (steroid-resistant, steroid-sensitive, and well children) between November 2011 and September 2012. Data were collected consist of physical examinations, blood pressure, urinary albumin-creatinine ratio, allele of -173 gene MIF, serum MIF and plasma angiotensin II. Results: The C allele was three times more frequent in SRNS than SSNS and well children (OR 2.79 95% CI 1.13 to 6.89). Group SRNS had significantly higher serum MIF (median 31.9 (14.3 to 117.2) ng/mL) compared to the levels in other groups (p=0.04). Marked increases in median plasma angiotensin II was observed in group SRNS (median 22.7 (3.1 to 153.4) pg/mL) compared with other groups (p=0.01). Plasma angiotensin II concentrations were very weak positive correlated with serum MIF (rho= 0.27; p=0.003). Although multivariate analysis found that the C allele, systolic and diastolic hypertension,as significant variables on the risk of SRNS, but variable levels plasma angiotensin II and serum MIF significantly affect variable hypertension, if not incorporated into this models
.
Conclusions: C allele polymorphism of the -173 MIF gene, plasma angiotensin II and serum MIF concentrations, are higher in SRNS. The C allele, systolic and diastolic hypertension, levels of plasma angiotensin II and serum MIF are the best fit model for steroid-resistant analysis models. Key words: steroid-resistant nephrotic syndrome, polymorphism -173 G to C MIF gene, plasma angiotensin II, serum MIF, hypertension
Universitas Sumatera Utara
RINGKASAN
Sindroma nefrotik (SN) merupakan manifestasi glomerulopati yang
sering dijumpai pada anak. Keadaan ini ditandai dengan proteinuria
masif, hipoalbuminemia, edema dan hiperkolesterolemia. Lebih kurang
85%-90% SN pada anak merupakan sindroma nefrotik sensitif steroid
(SNSS), hanya 10%-15% merupakan sindroma nefrotik resisten steroid
(SNRS). Persentase kelompok ini relatif kecil namun dapat berkembang
menjadi gagal ginjal tahap akhir dalam waktu 1-4 tahun, oleh karena itu
prediksi terjadinya resisten steroid menjadi isu yang penting.
Perkembangan studi tentang biologi sel dan molekular berperan
dalam membantu klinisi menentukan respon terapi steroid. Individu
dengan polimorfisme G ke C -173 gen MIF memiliki risiko resisten
terhadap terapi steroid. Banyak penelitian menyebutkan hal itu, tetapi
belum jelas menerangkan apakah alel C sebagai faktor risiko, terkait
dengan kadar MIF serum yang tinggi
Umumnya sitokin-sitokin proinflamasi ditekan oleh aksi anti
inflamasi glukokortikoid. Sebaliknya pelepasan sitokin MIF dipicu oleh
glukokortikoid dan bekerja antagonis. Konsekuensi klinis hal ini adalah
efek glukokortikoid dapat dihambat oleh MIF apabila konsentrasi MIF
serum meningkat dan menyebabkan kerusakan pada ginjal tetap
berlanjut. Aksi antagonis MIF terhadap efek glukokortikoid diatur oleh
angiotensin II secara lokal (intrarenal) maupun sistemik. Persistensi
angiotensin II sistemik menyebabkan perkembangan hipertensi dan
proteinuria, dan kerusakan ginjal progresif. Subjek SN dengan alel C
gen -173 MIF memiliki risiko resisten terhadap steroid, namun apakah
subjek ini juga mengalami peningkatan kadar angiotensin II plasma dan
MIF serum sehingga resisten terhadap terapi steroid, belum diketahui.
.
Desain penelitian ini adalah studi potong lintang. Subjek terdiri
atas penderita SNRS dengan dua grup pembanding yaitu penderita
SNSS fase remisi dan anak sehat. Penderita SNRS adalah keadaan
pasien SN yang tetap mengalami proteinuria masif, setelah 4 minggu
Universitas Sumatera Utara
dosis penuh prednison (2 mg/kg/hari). Data yang dikumpulkan melalui
rekam medis meliputi: identitas subjek, anamnesis gejala pada awal
masuk, ureum dan kreatinin darah, pengobatan yang diterima dan
luaran. Data yang dikumpulkan pada saat studi meliputi pemeriksaan
fisis (umur saat penelitian, berat dan tinggi badan, tekanan darah),
proteinuria kuantitatif, genotip polimorfisme -173 G ke C gen MIF, kadar
angiotensin II plasma dan MIF serum.
Frekuensi alel C tiga kali lebih tinggi pada SNRS dibandingkan
dengan SNSS dan anak sehat (OR 2,79;IK 95% 1,13 sampai 6,89).
Kadar MIF serum lebih tinggi pada SNRS (median 31,9 kisaran 14,3
sampai 117,2 ng/mL) dibandingkan dengan kedua grup lain (p=0,04).
Kelompok SNRS menunjukkan kadar angiotensin II plasma (median
22,7 kisaran 3,1 sampai 153,4 pg/mL) lebih tinggi dibandingkan
dengan grup lain ( p=0,01). Korelasi angiotensin II plasma dengan MIF
serum adalah korelasi positif yang sangat lemah (rho = 0,27; p =
0,003). Pada analisis multivariat ditemukan bahwa alel C, hipertensi
sistolik, dan diastolik sebagai variabel yang bermakna terhadap risiko
SNRS. Variabel angiotensin II plasma dan MIF serum memengaruhi
secara nyata terhadap variabel hipertensi, apabila tidak dimasukkan ke
dalam model, sehingga tetap dipakai sebagai model terbaik. Akhirnya,
angiotensin II memengaruhi regulasi MIF, merupakan mekanisme yang
berkontribusi terhadap perkembangan/pemeliharaan hipertensi.
Simpulan studi ini adalah frekuensi alel C, kadar angiotensin II
plasma, dan MIF serum lebih tinggi pada SNRS. Alel C, hipertensi
sistolik, hipertensi diastolik, kadar angiotensin II plasma dan MIF serum
merupakan model terbaik untuk analisis model keberadaan resisten
steroid. Mengingat simpulan studi ini, maka analisis polimorfisme gen
MIF dilakukan atas indikasi tertentu (SNRS yang disertai hipertensi)
dan perlu dikembangkan obat anti-MIF/penghambat MIF sebagai terapi
sparring steroid, sehingga pencegahan menuju gagal ginjal dapat
dioptimalkan.
Universitas Sumatera Utara
SUMMARY
Nephrotic syndrome (NS) is a manifestation of glomerulopathy that
often found in children. It is characterized by massive proteinuria,
hypoalbuminemia, oedema and hypercholesterolemia. Approximately
85%-90% NS in children are steroid-sensitive nephrotic syndrome
(SSNS), only 10%-15% patients are steroid-resistant nephrotic
syndrome (SRNS). The percentage of this group is relatively small, but
can progress to end stage renal failure within 1-4 years. Therefore, the
prediction of steroid resistance is an important issue
The development of the study of cell and molecular biology play
a role in helping clinicians determine the response to steroid therapy.
Individuals with polymorphism G to C -173 MIF gene have a risk to
steroid resistance.
.
Many studies mentioned about risk of resistance
steroid in allele C -173 MIF gene but have not been clearly defined
whether this allele as a risk factor associated with serum MIF levels.
Generally, many proinflammatory cytokines suppressed by anti-
inflammatory action of glucocorticoids. This MIF cytokine is induced by
glucocorticoids, and then acts to counter-regulate the inflammatory
action of glucocorticoids. Higher MIF levels can inhibit the action
glucocorticoids and regulated by angiotensin II, either locally or
systemically. Persistence angiotensin II in systemic causes an increase
in the development of hypertension and proteinuria, and could
progressive to kidney damage. While MIF is central to determining
chronicity in steroid resistance, data regarding serum MIF, plasma
angiotensin II levels and hypertension regulation in SRNS are scarce.
The study design was cross-sectional study. Subjects consisted
of patients SRNS with two comparison groups namely phase remission
of SSNS and healthy children. SRNS was diagnosed for children who
had not responded to standard steroid treatment within 4 weeks of
initiation. Data collected through medical records include: identity of the
subject, the history of symptoms in the early entry, blood urea and
Universitas Sumatera Utara
creatinine, treatment received and luaran. Data collected during the
study include physical examination (age at study, weight and height,
blood pressure), quantitative proteinuria, genotyping polymorphisms
-173 G to C MIF gene, plasma angiotensin II and serum MIF levels
The C allele was three times more frequent in SRNS than SSNS
and well children (OR 2.79 95% CI 1.13 to 6.89). Group SRNS had
significantly higher serum MIF (median 31.9 (14.3 to 117.2) ng/mL)
compared to the levels in other groups (p=0.04). Marked increases in
median plasma angiotensin II was observed in group SRNS (median
22.7 (3.1 to 153.4) pg/mL) compared with other groups (p=0.01).
Plasma angiotensin II concentrations were very weak positive
correlated with serum MIF (rho= 0.27; p=0.003).
.
Although multivariate
analysis found that the C allele, systolic hypertension, and diastolic as
significant variables on the risk of SNRS, but variable plasma
angiotensin II and serum MIF significantly affect variable hypertension,
if not incorporated into this models
The C allele polymorphism of -173 MIF gene, plasma
angiotensin II and serum MIF concentrations, are higher in SRNS.
Systolic and diastolic hypertension, C allele, levels of plasma
angiotensin II and serum MIF are the best fit model for steroid-resistant
analysis models.
. Finally, angiotensin II induced MIF
regulation may represent a mechanism that contributes to the
development/maintenance of hypertension.
Based on conclusions of this study, the MIF gene
polymorphism analysis will be conducted on specific indications (SRNS
patients accompanied by hypertension). The main hope for the effective
treatment of SRNS lies with newer drugs and novel treatments (such as
anti-MIF antibodies and antagonist MIF) as sparring steroid therapy.
Both of these approaches are necessary in order to optimally towards
prevention of renal failure
.
Universitas Sumatera Utara
DAFTAR ISI
Halaman ABSTRAK........................................................................................... i ABSTRACT………………………………………………………………. ii RINGKASAN……………………………………………………………… iii SUMMARY………………………………………………………………… v DAFTAR ISI ..................................................... ................................ vii DAFTAR TABEL................................................................................. ix DAFTAR GAMBAR............................................................................ x DAFTAR LAMPIRAN.......................................................................... xi DAFTAR SINGKATAN DAN ISTILAH............................................... xii BAB I PENDAHULUAN…………………………………………...... 1
1.1 Latar Belakang......................................................... 1.2 Rumusan Masalah.................................................. 1.3 Tujuan Penelitian.....................................................
1.3.1. Tujuan umum................................................ 1.3.2. Tujuan khusus…………................................
1.4 Manfaat Penelitian.................................................. 1.4.1. Manfaat teori………………………................ 1.4.2. Manfaat bagi masyarakat……………………. 1.4.3. Manfaat aplikatif ........................................... 1.4.4. Manfaat bagi pengembangan ilmu dan penelitian......................................................
1.5. Orisinalitas…………………………………………… 1.6. Potensi Hak Atas Kekayaan Intelektual…………..
1 6 7 7 7 7 7 8 8
8 8 8
BAB II TINJAUAN PUSTAKA ...................................................... 9 2.1. Tinjauan Pustaka.....................................................
2.1.1. Sindroma Nefrotik, Sindroma Nefrotik Resisten Steroid……………………………....
2.1.2. Hipertensi sebagai Luaran Klinis SNRS…… 2.1.3. Genotip MIF dan Respon terhadap
Glukokortikoid ……………………………….. 2.1.4. Peran Angiotensin II Regulasi Tekanan
Darah…………………………………………. 2.1.5. Angiotensin II sebagai Regulator MIF........... 2.1.6. MIF dan Sensitivitas Glukokortikoid.............. 2.1.7. Hubungan Peningkatan MIF dan
Angiotensin II dengan Kerusakan Ginjal …. 2.2. Kerangka Pemikiran, dan Premis .......................... 2.3 Kerangka Konsep Penelitian………………………. 2.4 Hipotesis Penelitian ………………………………….
9
9 11
13
18 21 25
30 32
36 37
BAB III METODE PENELITIAN ..................................................... 39 3.1 Desain Penelitian.....................................................
3.2 Tempat dan Waktu Penelitian ................................. 3.3 Populasi Penelitian dan Justifikasi.......................... 3.4 Subjek Penelitian dan Cara Pemilihan Subjek …. 3.5 Estimasi Besar Sampel ...........................................
39 39 41 41 42
Universitas Sumatera Utara
3.6 Kriteria Inklusi dan Eksklusi .................................... 3.6.1. Kriteria Inklusi untuk Kasus………………… 3.6.2. Kriteria Inklusi untuk Grup Pembanding…… 3.6.3. Kriteria Eksklusi……………………………….
3.7 Informed Consent dan Ethical Clearence................ 3.8 Alur Kerja................................................................. 3.9 Data yang Dikumpulkan........................................... 3.10 Pemeriksaan............................................................
3.10.1. Pemeriksaan Antropometris………………… 3.10.2. Pemeriksaan Fisis Tekanan Darah ………... 3.10.3. Pemeriksaan Proteinuria Kuantitatif……….. 3.10.4. Analisis Genotip Polimorfisme-173 G ke C
Gen MIF………………………………………. 3.10.5. Analisis Angiotensin II Plasma……………. 3.10.6. Analisis MIF Serum………………………….
3.11 Identifikasi Variabel…………………………………. 3.12 Definisi Operasional………………………………… 3.13 Pengolahan dan Analisis Data.................................
45 45 45 46 46 47 47 48 48 48 49
50 51 52 52 53 55
BAB IV HASIL PENELITIAN…………………………………………. 4.1 Demografi Subjek Penelitian................................... 4.2 Distribusi dan Hubungan Alel C -173 Gen MIF Menurut Grup…………………………………………. 4.3 Sebaran dan Hubungan Konsentrasi Angiotensin II Plasma dan MIF Serum Menurut Grup ……………. 4.4 Korelasi Antara Angiotensin II dan MIF……………. 4.5 Analisis Multivariat…………………………………… 4.6 Pengujian Hipotesis………………………………….
56 56 58 61 62 63 66
BAB V PEMBAHASAN ……………………………………………… 68 5.1 Polimorfisme -173 G Ke C Gen MIF Sebagai
Faktor Risiko SNRS................................................. 5.2 Kadar MIF Serum dan Antagonisme Steroid:
Faktor Risiko SNRS ………………………….……… 5.3 Kadar Angiotensin II Plasma dan Hipertensi:
Faktor Risiko SNRS…………………………………. 5.4 Analisis Korelasi dan Multivariat Frekuensi Alel
MIF, Kadar Angiotensin II Plasma dan Kadar MIF Serum Secara Bersama sama dengan Hipertensi Terhadap Risiko SNRS………………………………
5.5 Hipertensi, Angiotensin II Sistemik dan Peranan dalam Gangguan Struktur/Fungsi Ginjal…………..
5.6 Hubungan Sitokin MIF Terhadap Proteinuria Menetap dan Gangguan Struktur/Fungsi Ginjal….
5.7 Kelebihan dan Kelemahan Studi ............................
68 72 74 76 80 82 84
BAB VI SIMPULAN DAN SARAN …………………………………. 86 DAFTAR PUSTAKA........................................................................... 88 LAMPIRAN ........................................................................................ 102
Universitas Sumatera Utara
DAFTAR TABEL
No
Judul Halaman
1. Faktor Risiko Genetik Resisten Steroid pada SN………. 15 2. Asal Subjek Penelitian……………………………………… 56 3. Karakteristik Demografi Subjek Penelitian ……………… 57 4. Perbedaan Frekuensi Hipertensi diantara Grup………… 57 5. Frekuensi Tata Laksana yang Diperoleh Subjek SN…… 58 6. Distribusi Antara Grup dan Frekuensi Alel………………. 59 7. Hubungan Grup dengan Alel C -173 Gen MIF………….. 59 8. Kondisi Genotip Polimorfisme -173 G Ke C Gen MIF di
dalam Studi…………………………………………………..
60 9. Hubungan Angiotensin II dan MIF Antara Grup ……….. 62
10. Analisis Bivariat Faktor Risiko Resisten Steroid pada SN……………………………………………………………..
63
11. Model Pertama Keberadaan Resisten Steroid…………... 64 12. Model Kedua Keberadaan Resisten Steroid…………….. 64 13. Nilai Kekuatan Interaksi Variabel Pada Model………….. 65
14. Perbandingan dengan Studi Lain tentang Frekuensi Alel MIF…………………………………………………………….
68
Universitas Sumatera Utara
DAFTAR GAMBAR
No
Judul Halaman
1. Hubungan Glomerulopati dengan Hipertensi ........ 13 2. Struktur Gen MIF Manusia..................................... 16 3. Hubungan antara MIF, Glukokortikoid dan
Inflamasi………………………………………………
17 4. Struktur Tiga Dimensi MIF Manusia……………… 25 5. Target Kerja Glukokortikoid dan MIF …………….. 28
6 Hubungan Peningkatan MIF dengan Kerusakan Ginjal…………………………………………………
31
7. Peranan Angiotensin II dalam Kerusakan Ginjal…………………………………………………..
32
8. Kerangka Konsep Penelitian………………………. 38 9. Cara Pemilihan Subjek Studi………………………. 42
10. Alur Kerja ………………………………..…………... 47 11. Gambaran Elektroforesis Produk PCR Setelah
Digesti dengan Enzim Alu I dari Ketiga Genotip…
60 12 Boxplot Kadar Angiotensin II pada Setiap Grup…. 61 13. Boxplot Kadar MIF pada Setiap Grup…………….. 61 14. Scatter Plot Kadar MIF dan Angiotensin II………. 62 15. Ilustrasi Keadaan Respon Individu Terhadap
Steroid Dihubungkan dengan SNP -173 G Ke C Gen MIF………………………………………………
71
Universitas Sumatera Utara
DAFTAR LAMPIRAN
No Judul
Halaman
1. Tabel Tekanan Darah Anak Laki-laki....................... 102 2. Tabel Tekanan Darah Anak Perempuan………….. 103 3 Lembar Penjelasan Subjek/Orang Tua……………. 104 4. Lembar Persetujuan Setelah Penjelasan................. 106 5. Status Pemeriksaan................................................. 107
6. Persetujuan Komite Etik……………………………… 108 7. Prosedur Operasional Standar Pemeriksaan
Polimorfisme -173 G Ke C Gen MIF………………..
109 8. Prosedur Operasional Standar Pemeriksaan
Angiotensin II Plasma..............................................
110 9. Prosedur Operasional Standar Pemeriksaan MIF
Serum.......................................................................
111 10. Daftar Riwayat Hidup............................................... 112
Universitas Sumatera Utara
DAFTAR SINGKATAN DAN ISTILAH
ACE = Angiotensin converting enzyme
ACEI = Angiotensin converting enzyme inhibitor
ADH = Anti diuretic hormone
Ang II = Angiotensin II
AP-1 = Activator protein-1
ARB = Angiotensin receptor blocker
AT1
AT
R = Angiotensin II type 1 receptor
2
bp = base pair
R = Angiotensin II type 2 receptor
CD = Cluster of differentiation
CDC = Centers for Disease Control and Prevention
cPLA2 = cytoplasmic phospho lipase A2
CREB = cAMP response element binding protein
CVO = Circumventricular organ
DNA = Deoxyribosa Nucleic Acid
EDTA = Ethylen diamine tetra acetate
eGFR = estimated glomerular filtration rate
EIA = Enzyme immune assay
ELISA = Enzyme linked immunosorbent assay
ERK 1/2 = Extracelllular signal-regulated kinase 1/2
ESCAPE = Effect of strict blood pressure control and ACE inhibition
on the progression of CRF in pediatric patients
HPA = Hypothalamic pituitary axis
HTD = Hipertensi diastolik
HTS = Hipertensi sistolik
IFN = Interferon
IK 95% = Interval kepercayaan 95%
IκB = Inhibitor of NF-κB
IL = Interleukin
ISKDC = International Standard of Kidney Disease in Children
JAB 1 = Jun activation-domain binding protein 1
Universitas Sumatera Utara
MAPK = Mitogen activated protein kinase
MDR-1 = Multi drug resistance-1
MHC = Major histocompatibility complex
MIF = Macrophage migration inhibitory factor
mRNA = massengers ribosa nucleic acid
Na K ATP ase= Natrium kalium adenosine tryphosphatease
NCHS = National Center for Health Statistics
NF-κB = Nuclear factor-κB
NHBPEP = National High Blood Pressure Education Program
NKF-K/DOQI= National Kidney Foundation Kidney Disease Outcomes
Quality Initiative
NR3C1 = Nuclear receptor subfamily 3, group C, member 1
OR = Odds ratio
PCR-RFLP = Polymerase chain reaction-restriction fragment length
polymorphism
PGK = Penyakit ginjal kronik
rpm = round per minute
SB = Simpangan baku
SN = Sindroma nefrotik
SNP = Single nucleotide polymorphism
SNRS = Sindrom nefrotik resisten steroid
SNSS = Sindrom nefrotik sensitif steroid
SRAA = Sistim renin angiotensin aldosteron
SSP = Susunan saraf pusat
TDS = Tekanan darah sistolik
TDD = Tekanan darah diastolik
Th = T helper
TLR = Toll-Like receptor
TNF α = Tumor necrosis factor α
UACR = Urinary albumine creatinine ratio
UKK = Unit Kerja Koordinasi
Universitas Sumatera Utara