polimorfisme -173 g ke c gen macrophage migration inhibitory factor

POLIMORFISME -173 G KE C GEN MACROPHAGE MIGRATION INHIBITORY FACTOR DENGAN KADAR ANGIOTENSIN II DAN

MACROPHAGE INHIBITORY FACTOR SEBAGAI FAKTOR RISIKO SINDROM NEFROTIK RESISTEN STEROID

DISERTASI

OKE RINA RAMAYANI NIM 088102002

PROGRAM STUDI DOKTOR (S-3) ILMU KEDOKTERAN FAKULTAS KEDOKTERAN

UNIVERSITAS SUMATERA UTARA MEDAN

2014

Universitas Sumatera Utara



DISERTASI

Diajukan sebagai Salah Satu Syarat untuk memperoleh Gelar Doktor dalam

Program Studi Ilmu Kedokteran pada Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara di bawah Pimpinan

Rektor Universitas Sumatera Utara Prof. Dr. dr. Syahril Pasaribu, DTM&H, M.Sc(CTM),Sp.A(K)

Untuk Dipertahankan Dihadapan Sidang Ujian Terbuka Universitas Sumatera Utara

Oleh

Oke Rina Ramayani NIM 088102002

PROGRAM STUDI DOKTOR (S3) ILMU KEDOKTERAN FAKULTAS KEDOKTERAN

UNIVERSITAS SUMATERA UTARA MEDAN

2014


Judul Penelitian : Polimorfisme -173 G ke C gen macrophage migration inhibitory factor dengan kadar angiotensin II dan macrophage inhibitory factor sebagai faktor risiko sindrom nefrotik resisten steroid

Nama Mahasiswa : Oke Rina Ramayani

No Induk Mahasiswa : 088102002

Program Studi : Doktor Ilmu Kedokteran

Menyetujui

Promotor Prof. dr.H. Aznan Lelo, PhD,SpFK

Co Promotor Prof. Dr.dr.H.Nanan Sekarwana,MARS,SpA(K)

Co Promotor Dr.dr.Hj.Partini P. Trihono, MMPaed, SpA(K)


PROMOTOR

Prof. dr. H. Aznan Lelo,PhD,SpFK Guru Besar Tetap Farmakologi

Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara Medan

KO-PROMOTOR

Prof. Dr.dr.H.Nanan Sekarwana,MARS,SpA(K) Guru Besar Tetap Ilmu Kesehatan Anak

Fakultas Kedokteran Universitas Padjajaran Bandung

KO-PROMOTOR

Dr. dr.Hj.Partini P.Trihono,MMPaed,SpA(K) Doktor Ilmu Kesehatan Anak

Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia Jakarta


Telah diuji pada Ujian Tertutup

Tanggal 16 Desember 2013

PANITIA PENGUJI DISERTASI Ketua : Prof. dr. H. Aznan Lelo,PhD,SpFK

Anggota : Prof. Dr.dr.H.Nanan Sekarwana,MARS,SpA(K) Dr.dr.Hj.Partini P.Trihono,MMPaed,SpA(K) dr.H.Ahmad Hamim Sadewa, PhD

Prof.dr.H.Harun Rasyid Lubis, SpPD-KGH

Dr. dr. Rosita Juwita Sembiring, SpPK

dr.Putri Chairani Eyanoer, MS.Epi, PhD


PERNYATAAN PERSETUJUAN PUBLIKASI KARYA ILMIAH UNTUK KEPENTINGAN AKADEMIS

Sebagai sivitas akademik Universitas Sumatera Utara, saya yang bertandatangan dibawah ini: Nama : Oke Rina Ramayani NIM : 088102002 Program Studi : Ilmu Kedokteran

Jenis Karya : Disertasi

Demi pengembangan ilmu pengetahuan, menyetujui untuk memberikan kepada Universitas Sumatera Utara Hak Bebas Royalti Non-eksklusif (Non-exclusive Royalty Free Right) atas disertasi saya yang berjudul:



Beserta perangkat yang ada (jika diperlukan), dengan Hak Bebas Royalti Non-eksklusif ini Universitas Sumatera Utara berhak menyimpan, mengalih media/formatkan, mengelola data bentuk database, merawat, dan mempublikasikan disertasi saya tanpa meminta izin dari saya sebagai penulis dan sebagai pemilik hak cipta. Demikian pernyataan ini saya perbuat dengan sebenarnya, Dibuat di Medan Pada tanggal 7 Januari 2014 Yang menyatakan (Oke Rina Ramayani)


HALAMAN PERNYATAAN ORISINALITAS

Hasil penelitian ini adalah hasil karya sendiri, dan semua sumber baik yang dikutip maupun dirujuk

telah saya nyatakan dengan benar

Nama : Oke Rina Ramayani

NIM : 088102002

Materai 6000

Tanda Tangan


Success is a journey, not a destination


RIWAYAT HIDUP

Nama : Oke Rina Ramayani

Tempat/tanggal lahir : Medan, 1 Februari 1974

Agama : Islam

Nama ayah : Prof.Dr.H.Rusdidjas, SpA(K)

Nama ibu : Prof.Dr.H.Rafita Ramayati, SpA(K)

Nama anak :Rasyid Ridha

Putri Ramayuli

Riwayat pendidikan:

1. Lulus S1 Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara (1997)

2. Lulus Spesialis Anak Fakultas Kedokteran USU (2005)

Riwayat pekerjaan:

1. Dokter PTT Puskesmas Tanjung Morawa, Kabupaten Deli Serdang,

Sumatera Utara (tahun 1998 – 2000)

2. Staf Pengajar Ilmu Kesehatan Anak Fakultas Kedokteran Universitas

Sumatera Utara (tahun 2005-sekarang)

Organisasi:

1. Anggota Ikatan Dokter Indonesia/IDI

2. Anggota Ikatan Dokter Anak Indonesia

3. Anggota Pernefri


UCAPAN TERIMA KASIH

Assalamu’alaikum Wr.Wb

Dengan mengucapkan puji syukur ke hadirat Allah SWT yang sudah

melimpahkan rahmat dan karunia-Nya, serta telah memberikan

kesempatan kepada promovendus sehingga mampu menyelesaikan

penulisan disertasi ini. Shalawat kepada suri tauladan manusia, Rasulullah

Muhammad SAW semoga kita mendapat syafaat Baginda kelak di hari

Kebangkitan. Promovendus menyadari penelitian dan penulisan disertasi ini

masih jauh dari kesempurnaan. Oleh sebab itu, dengan segala kerendahan

hati promovendus mengharapkan masukan yang berharga dari semua

pihak pada masa yang akan datang. Pada kesempatan ini pula

perkenankan promovendus menyatakan penghargaan dan ucapan terima

kasih yang sebesar-besarnya kepada:

Rektor Universitas Sumatera Utara, Prof. Dr. dr. Syahril Pasaribu,

DTM&H,MSc(CTM),SpA(K); Dekan Fakultas Kedokteran USU,

Prof.dr.Gontar Alamsyah Siregar,SpPD,KGEH; Pembantu Dekan I,

Prof.dr.Guslihan Dasa Tjipta,SpA(K); Ketua Program Studi S-3 Kedokteran,

Prof.dr.Chairuddin P.Lubis, DTM&H, MSc, CTM, SpA(K); Sekretaris

Program Studi S-3, Prof.Dr.dr.Delfitri Munir,Sp.THT-KL; seluruh jajaran

yang telah memberi izin, dukungan serta motivasi kepada promovendus

untuk menyelesaikan Program Pascasarjana di USU.

Orang tua kandung promovendus: Ayahanda Prof.dr.H.Rusdidjas,

SpA(K) dan Ibunda Prof.dr.Hj.Rafita Ramayati,SpA(K) yang telah dan terus


memberi kasih sayang, serta mendidik promovendus hingga saat ini.

Promovendus persembahkan gelar ini untuk keduanya disertai do’a ananda

agar mendapat kebahagiaan dunia dan akhirat.

Promotor dan kopromotor: Prof.dr.H.Aznan Lelo, PhD, SpFK,

Prof.Dr.dr.H.Nanan Sekarwana, MARS,SpA(K), dan Dr.dr.Hj. Partini P

Trihono, MMPaed,SpA(K) yang telah memberikan bimbingan ilmu kepada

promovendus dan dorongan semangat kerja keras untuk menyelesaikan

disertasi ini. Kepada ketiganya serta keluarga tersayang, promovendus

selalu berdo’a untuk kesehatan dan kebahagiaan dunia akhirat.

Selanjutnya, promovendus juga mengucapkan terima kasih dan

penghargaan setinggi-tingginya kepada tim penguji disertasi

Alm.Prof.dr.Iskandar Z.Lubis, SpA(K), Dr.Ahmad Hamim Sadewa, PhD,

Prof.dr.Harun Rasyid Lubis,SpPD-KGH, Dr.dr.Rosita Juwita Sembiring,

SpPK, dr.Putri Chairani Eyanoer, MS Epi, PhD serta seluruh staf pengajar

di lingkungan program S-3 Kedokteran FK USU.

Kepala Bagian Anak FK USU, Sekretaris Bagian Anak FK USU,

Ketua Program Studi Ilmu Kesehatan Anak dan seluruh staf pengajar di

lingkungan Departemen Ilmu Kesehatan Anak FK USU, Ketua dan

pengurus IDAI, Cabang Sumatera Utara, yang telah memberi masukan dan

pengertian kepada promovendus untuk menyelesaikan disertasi ini

Seluruh pimpinan dan staf Lembaga Penelitian USU, Laboratorium

Terpadu FK USU, Laboratorium Biokimia FK UGM, Laboratorium Prodia,

RS H. Adam Malik, RS Columbia Asia, RS Malahayati, dan RS Santa

Elizabeth yang telah memberi fasilitas pengobatan selama promovendus


sakit, dan memberi izin fasilitas, sarana serta bantuan tenaga dalam

pelaksanaan penelitian.

Teman teman seperjuangan di bidang Nefrologi Anak terutama

Alm.dr.Dahler Bahrun, SpA(K), dr Syafruddin Haris SpA(K), dr Rosmayanti

Siregar,SpA, dr Afdal SpA, dr.Hertanti SpA, dr.Muhammad Nur,SpA,

promovendus ucapkan terima kasih yang sebesar-besarnya atas masukan

ilmu dan input pasien dari teman teman semua.

Teman-teman yang promovendus sayangi seperti Kak Bugis, Bang

Hendi, Kak Yuli, Kak Beqi, Bang Irfan, Bang Indra, Alm. Agustiar, Hema

Masyithah, Kak Mardiah, Maria Novalentina, Budi Lestari serta semua pihak

yang tidak dapat disebutkan satu persatu, yang telah memberikan bantuan

dalam terlaksananya penelitian serta penulisan disertasi ini.

Akhirnya, kepada Abanganda dr.Kiking Ritarwan,MKT,SpS(K),

drg.Andayani Prasulandari Trisnawiyasanti, Lulu Anindita Putri, Shafira

Pramesti Putri, Auryn Pradipta Ritarwan dan kedua buah hati promovendus:

Rasyid Ridha dan Putri Ramayuli, terima kasih atas kasih sayang dan

pengertian yang diberikan selama ini. Akhirnya promovendus berharap

semoga penelitian ini bermanfaat bagi kita semua. Amiin

Wassalamualaikum Wr.Wb.

Medan

Oke Rina Ramayani


ABSTRAK

Latar belakang: Penderita sindroma nefrotik resisten steroid (SNRS) cenderung berlanjut ke penyakit ginjal tahap akhir. Alel C -173 gen MIF (macrophage migration inhibitory factor) berkaitan dengan gangguan keseimbangan sitokin MIF dengan glukokortikoid, sehingga penderita SN resisten terhadap terapi steroid. Studi in vitro menunjukkan sitokin MIF diatur oleh angiotensin II. Induksi regulasi MIF oleh angiotensin II memengaruhi perkembangan hipertensi. Tujuan: Hubungan alel C -173 gen MIF dengan keberadaan MIF serum dan pengaturan oleh angiotensin II plasma pada individu SNRS belum diketahui.

Metode: Studi sekat lintang dilakukan pada 120 anak (steroid resisten, steroid sensitif dan anak sehat) sejak November 2011 hingga September 2012. Data yang dikumpulkan meliputi pemeriksaan fisis, tekanan darah, rasio albumin kreatinin urin, alel G atau C -173 gen MIF, MIF serum, dan angiotensin II plasma. Hasil: Frekuensi alel C tiga kali lebih tinggi pada SNRS dibandingkan dengan SNSS dan anak sehat (OR 2,79;IK 95% 1,13 sampai 6,89). Kadar MIF serum lebih tinggi pada SNRS (median 31,9 kisaran 14,3 sampai 117,2 ng/mL) dibandingkan dengan kedua grup lain (p=0,04). Kelompok SNRS menunjukkan kadar angiotensin II plasma (median 22,7 kisaran 3,1 sampai 153,4 pg/mL) lebih tinggi dibandingkan dengan grup lain (p=0,01). Korelasi angiotensin II plasma dengan MIF serum adalah korelasi positif yang sangat lemah (rho = 0,27; p=0.003). Pada analisis multivariat ditemukan bahwa alel C, hipertensi sistolik, dan diastolik sebagai variabel yang bermakna terhadap risiko SNRS. Variabel angiotensin II plasma dan MIF serum memengaruhi secara nyata terhadap variabel hipertensi, apabila tidak dimasukkan ke dalam model, sehingga tetap dipakai sebagai model terbaik.

Simpulan: Frekuensi alel C, kadar angiotensin II plasma, dan MIF serum lebih tinggi pada SNRS. Alel C, hipertensi sistolik, hipertensi diastolik, kadar angiotensin II plasma dan MIF serum merupakan model terbaik untuk analisis model keberadaan resisten steroid.

Kata kunci: sindrom nefrotik resisten steroid, polimorfisme -173 G ke C gen MIF, angiotensin II plasma, MIF serum, dan hipertensi


ABSTRACT

Background: Steroid-resistant nephrotic syndrome (SRNS) patients tend to progress to end-stage renal disease (ESRD). The MIF high producer -173 C allele has been associated with alterations in balance between MIF and glucocorticoids; resulting in NS patients resistant to steroid therapy. In vitro studies demonstrate cytokine MIF is regulated by angiotensin II. Induction of MIF by angiotensin II affects the development of hypertension

.

Aim:

Relationship MIF gene -173 C allele with the presence of serum MIF and plasma angiotensin II regulation for the individual SRNS is unknown.

Methods: A cross-sectional study was conducted with 120 consecutive children consisting of three groups (steroid-resistant, steroid-sensitive, and well children) between November 2011 and September 2012. Data were collected consist of physical examinations, blood pressure, urinary albumin-creatinine ratio, allele of -173 gene MIF, serum MIF and plasma angiotensin II. Results: The C allele was three times more frequent in SRNS than SSNS and well children (OR 2.79 95% CI 1.13 to 6.89). Group SRNS had significantly higher serum MIF (median 31.9 (14.3 to 117.2) ng/mL) compared to the levels in other groups (p=0.04). Marked increases in median plasma angiotensin II was observed in group SRNS (median 22.7 (3.1 to 153.4) pg/mL) compared with other groups (p=0.01). Plasma angiotensin II concentrations were very weak positive correlated with serum MIF (rho= 0.27; p=0.003). Although multivariate analysis found that the C allele, systolic and diastolic hypertension,as significant variables on the risk of SRNS, but variable levels plasma angiotensin II and serum MIF significantly affect variable hypertension, if not incorporated into this models

.

Conclusions: C allele polymorphism of the -173 MIF gene, plasma angiotensin II and serum MIF concentrations, are higher in SRNS. The C allele, systolic and diastolic hypertension, levels of plasma angiotensin II and serum MIF are the best fit model for steroid-resistant analysis models. Key words: steroid-resistant nephrotic syndrome, polymorphism -173 G to C MIF gene, plasma angiotensin II, serum MIF, hypertension


RINGKASAN

Sindroma nefrotik (SN) merupakan manifestasi glomerulopati yang

sering dijumpai pada anak. Keadaan ini ditandai dengan proteinuria

masif, hipoalbuminemia, edema dan hiperkolesterolemia. Lebih kurang

85%-90% SN pada anak merupakan sindroma nefrotik sensitif steroid

(SNSS), hanya 10%-15% merupakan sindroma nefrotik resisten steroid

(SNRS). Persentase kelompok ini relatif kecil namun dapat berkembang

menjadi gagal ginjal tahap akhir dalam waktu 1-4 tahun, oleh karena itu

prediksi terjadinya resisten steroid menjadi isu yang penting.

Perkembangan studi tentang biologi sel dan molekular berperan

dalam membantu klinisi menentukan respon terapi steroid. Individu

dengan polimorfisme G ke C -173 gen MIF memiliki risiko resisten

terhadap terapi steroid. Banyak penelitian menyebutkan hal itu, tetapi

belum jelas menerangkan apakah alel C sebagai faktor risiko, terkait

dengan kadar MIF serum yang tinggi

Umumnya sitokin-sitokin proinflamasi ditekan oleh aksi anti

inflamasi glukokortikoid. Sebaliknya pelepasan sitokin MIF dipicu oleh

glukokortikoid dan bekerja antagonis. Konsekuensi klinis hal ini adalah

efek glukokortikoid dapat dihambat oleh MIF apabila konsentrasi MIF

serum meningkat dan menyebabkan kerusakan pada ginjal tetap

berlanjut. Aksi antagonis MIF terhadap efek glukokortikoid diatur oleh

angiotensin II secara lokal (intrarenal) maupun sistemik. Persistensi

angiotensin II sistemik menyebabkan perkembangan hipertensi dan

proteinuria, dan kerusakan ginjal progresif. Subjek SN dengan alel C

gen -173 MIF memiliki risiko resisten terhadap steroid, namun apakah

subjek ini juga mengalami peningkatan kadar angiotensin II plasma dan

MIF serum sehingga resisten terhadap terapi steroid, belum diketahui.

.

Desain penelitian ini adalah studi potong lintang. Subjek terdiri

atas penderita SNRS dengan dua grup pembanding yaitu penderita

SNSS fase remisi dan anak sehat. Penderita SNRS adalah keadaan

pasien SN yang tetap mengalami proteinuria masif, setelah 4 minggu


dosis penuh prednison (2 mg/kg/hari). Data yang dikumpulkan melalui

rekam medis meliputi: identitas subjek, anamnesis gejala pada awal

masuk, ureum dan kreatinin darah, pengobatan yang diterima dan

luaran. Data yang dikumpulkan pada saat studi meliputi pemeriksaan

fisis (umur saat penelitian, berat dan tinggi badan, tekanan darah),

proteinuria kuantitatif, genotip polimorfisme -173 G ke C gen MIF, kadar

angiotensin II plasma dan MIF serum.

Frekuensi alel C tiga kali lebih tinggi pada SNRS dibandingkan

dengan SNSS dan anak sehat (OR 2,79;IK 95% 1,13 sampai 6,89).

Kadar MIF serum lebih tinggi pada SNRS (median 31,9 kisaran 14,3

sampai 117,2 ng/mL) dibandingkan dengan kedua grup lain (p=0,04).

Kelompok SNRS menunjukkan kadar angiotensin II plasma (median

22,7 kisaran 3,1 sampai 153,4 pg/mL) lebih tinggi dibandingkan

dengan grup lain ( p=0,01). Korelasi angiotensin II plasma dengan MIF

serum adalah korelasi positif yang sangat lemah (rho = 0,27; p =

0,003). Pada analisis multivariat ditemukan bahwa alel C, hipertensi

sistolik, dan diastolik sebagai variabel yang bermakna terhadap risiko

SNRS. Variabel angiotensin II plasma dan MIF serum memengaruhi

secara nyata terhadap variabel hipertensi, apabila tidak dimasukkan ke

dalam model, sehingga tetap dipakai sebagai model terbaik. Akhirnya,

angiotensin II memengaruhi regulasi MIF, merupakan mekanisme yang

berkontribusi terhadap perkembangan/pemeliharaan hipertensi.

Simpulan studi ini adalah frekuensi alel C, kadar angiotensin II

plasma, dan MIF serum lebih tinggi pada SNRS. Alel C, hipertensi

sistolik, hipertensi diastolik, kadar angiotensin II plasma dan MIF serum

merupakan model terbaik untuk analisis model keberadaan resisten

steroid. Mengingat simpulan studi ini, maka analisis polimorfisme gen

MIF dilakukan atas indikasi tertentu (SNRS yang disertai hipertensi)

dan perlu dikembangkan obat anti-MIF/penghambat MIF sebagai terapi

sparring steroid, sehingga pencegahan menuju gagal ginjal dapat

dioptimalkan.


SUMMARY

Nephrotic syndrome (NS) is a manifestation of glomerulopathy that

often found in children. It is characterized by massive proteinuria,

hypoalbuminemia, oedema and hypercholesterolemia. Approximately

85%-90% NS in children are steroid-sensitive nephrotic syndrome

(SSNS), only 10%-15% patients are steroid-resistant nephrotic

syndrome (SRNS). The percentage of this group is relatively small, but

can progress to end stage renal failure within 1-4 years. Therefore, the

prediction of steroid resistance is an important issue

The development of the study of cell and molecular biology play

a role in helping clinicians determine the response to steroid therapy.

Individuals with polymorphism G to C -173 MIF gene have a risk to

steroid resistance.

.

Many studies mentioned about risk of resistance

steroid in allele C -173 MIF gene but have not been clearly defined

whether this allele as a risk factor associated with serum MIF levels.

Generally, many proinflammatory cytokines suppressed by anti-

inflammatory action of glucocorticoids. This MIF cytokine is induced by

glucocorticoids, and then acts to counter-regulate the inflammatory

action of glucocorticoids. Higher MIF levels can inhibit the action

glucocorticoids and regulated by angiotensin II, either locally or

systemically. Persistence angiotensin II in systemic causes an increase

in the development of hypertension and proteinuria, and could

progressive to kidney damage. While MIF is central to determining

chronicity in steroid resistance, data regarding serum MIF, plasma

angiotensin II levels and hypertension regulation in SRNS are scarce.

The study design was cross-sectional study. Subjects consisted

of patients SRNS with two comparison groups namely phase remission

of SSNS and healthy children. SRNS was diagnosed for children who

had not responded to standard steroid treatment within 4 weeks of

initiation. Data collected through medical records include: identity of the

subject, the history of symptoms in the early entry, blood urea and


creatinine, treatment received and luaran. Data collected during the

study include physical examination (age at study, weight and height,

blood pressure), quantitative proteinuria, genotyping polymorphisms

-173 G to C MIF gene, plasma angiotensin II and serum MIF levels

The C allele was three times more frequent in SRNS than SSNS

and well children (OR 2.79 95% CI 1.13 to 6.89). Group SRNS had

significantly higher serum MIF (median 31.9 (14.3 to 117.2) ng/mL)

compared to the levels in other groups (p=0.04). Marked increases in

median plasma angiotensin II was observed in group SRNS (median

22.7 (3.1 to 153.4) pg/mL) compared with other groups (p=0.01).

Plasma angiotensin II concentrations were very weak positive

correlated with serum MIF (rho= 0.27; p=0.003).

.

Although multivariate

analysis found that the C allele, systolic hypertension, and diastolic as

significant variables on the risk of SNRS, but variable plasma

angiotensin II and serum MIF significantly affect variable hypertension,

if not incorporated into this models

The C allele polymorphism of -173 MIF gene, plasma

angiotensin II and serum MIF concentrations, are higher in SRNS.

Systolic and diastolic hypertension, C allele, levels of plasma

angiotensin II and serum MIF are the best fit model for steroid-resistant

analysis models.

. Finally, angiotensin II induced MIF

regulation may represent a mechanism that contributes to the

development/maintenance of hypertension.

Based on conclusions of this study, the MIF gene

polymorphism analysis will be conducted on specific indications (SRNS

patients accompanied by hypertension). The main hope for the effective

treatment of SRNS lies with newer drugs and novel treatments (such as

anti-MIF antibodies and antagonist MIF) as sparring steroid therapy.

Both of these approaches are necessary in order to optimally towards

prevention of renal failure

.


DAFTAR ISI

Halaman ABSTRAK........................................................................................... i ABSTRACT………………………………………………………………. ii RINGKASAN……………………………………………………………… iii SUMMARY………………………………………………………………… v DAFTAR ISI ..................................................... ................................ vii DAFTAR TABEL................................................................................. ix DAFTAR GAMBAR............................................................................ x DAFTAR LAMPIRAN.......................................................................... xi DAFTAR SINGKATAN DAN ISTILAH............................................... xii BAB I PENDAHULUAN…………………………………………...... 1

1.1 Latar Belakang......................................................... 1.2 Rumusan Masalah.................................................. 1.3 Tujuan Penelitian.....................................................

1.3.1. Tujuan umum................................................ 1.3.2. Tujuan khusus…………................................

1.4 Manfaat Penelitian.................................................. 1.4.1. Manfaat teori………………………................ 1.4.2. Manfaat bagi masyarakat……………………. 1.4.3. Manfaat aplikatif ........................................... 1.4.4. Manfaat bagi pengembangan ilmu dan penelitian......................................................

1.5. Orisinalitas…………………………………………… 1.6. Potensi Hak Atas Kekayaan Intelektual…………..

1 6 7 7 7 7 7 8 8

8 8 8

BAB II TINJAUAN PUSTAKA ...................................................... 9 2.1. Tinjauan Pustaka.....................................................

2.1.1. Sindroma Nefrotik, Sindroma Nefrotik Resisten Steroid……………………………....

2.1.2. Hipertensi sebagai Luaran Klinis SNRS…… 2.1.3. Genotip MIF dan Respon terhadap

Glukokortikoid ……………………………….. 2.1.4. Peran Angiotensin II Regulasi Tekanan

Darah…………………………………………. 2.1.5. Angiotensin II sebagai Regulator MIF........... 2.1.6. MIF dan Sensitivitas Glukokortikoid.............. 2.1.7. Hubungan Peningkatan MIF dan

Angiotensin II dengan Kerusakan Ginjal …. 2.2. Kerangka Pemikiran, dan Premis .......................... 2.3 Kerangka Konsep Penelitian………………………. 2.4 Hipotesis Penelitian ………………………………….

9

9 11

13

18 21 25

30 32

36 37

BAB III METODE PENELITIAN ..................................................... 39 3.1 Desain Penelitian.....................................................

3.2 Tempat dan Waktu Penelitian ................................. 3.3 Populasi Penelitian dan Justifikasi.......................... 3.4 Subjek Penelitian dan Cara Pemilihan Subjek …. 3.5 Estimasi Besar Sampel ...........................................

39 39 41 41 42


3.6 Kriteria Inklusi dan Eksklusi .................................... 3.6.1. Kriteria Inklusi untuk Kasus………………… 3.6.2. Kriteria Inklusi untuk Grup Pembanding…… 3.6.3. Kriteria Eksklusi……………………………….

3.7 Informed Consent dan Ethical Clearence................ 3.8 Alur Kerja................................................................. 3.9 Data yang Dikumpulkan........................................... 3.10 Pemeriksaan............................................................

3.10.1. Pemeriksaan Antropometris………………… 3.10.2. Pemeriksaan Fisis Tekanan Darah ………... 3.10.3. Pemeriksaan Proteinuria Kuantitatif……….. 3.10.4. Analisis Genotip Polimorfisme-173 G ke C

Gen MIF………………………………………. 3.10.5. Analisis Angiotensin II Plasma……………. 3.10.6. Analisis MIF Serum………………………….

3.11 Identifikasi Variabel…………………………………. 3.12 Definisi Operasional………………………………… 3.13 Pengolahan dan Analisis Data.................................

45 45 45 46 46 47 47 48 48 48 49

50 51 52 52 53 55

BAB IV HASIL PENELITIAN…………………………………………. 4.1 Demografi Subjek Penelitian................................... 4.2 Distribusi dan Hubungan Alel C -173 Gen MIF Menurut Grup…………………………………………. 4.3 Sebaran dan Hubungan Konsentrasi Angiotensin II Plasma dan MIF Serum Menurut Grup ……………. 4.4 Korelasi Antara Angiotensin II dan MIF……………. 4.5 Analisis Multivariat…………………………………… 4.6 Pengujian Hipotesis………………………………….

56 56 58 61 62 63 66

BAB V PEMBAHASAN ……………………………………………… 68 5.1 Polimorfisme -173 G Ke C Gen MIF Sebagai

Faktor Risiko SNRS................................................. 5.2 Kadar MIF Serum dan Antagonisme Steroid:

Faktor Risiko SNRS ………………………….……… 5.3 Kadar Angiotensin II Plasma dan Hipertensi:

Faktor Risiko SNRS…………………………………. 5.4 Analisis Korelasi dan Multivariat Frekuensi Alel

MIF, Kadar Angiotensin II Plasma dan Kadar MIF Serum Secara Bersama sama dengan Hipertensi Terhadap Risiko SNRS………………………………

5.5 Hipertensi, Angiotensin II Sistemik dan Peranan dalam Gangguan Struktur/Fungsi Ginjal…………..

5.6 Hubungan Sitokin MIF Terhadap Proteinuria Menetap dan Gangguan Struktur/Fungsi Ginjal….

5.7 Kelebihan dan Kelemahan Studi ............................

68 72 74 76 80 82 84

BAB VI SIMPULAN DAN SARAN …………………………………. 86 DAFTAR PUSTAKA........................................................................... 88 LAMPIRAN ........................................................................................ 102


DAFTAR TABEL

No

Judul Halaman

1. Faktor Risiko Genetik Resisten Steroid pada SN………. 15 2. Asal Subjek Penelitian……………………………………… 56 3. Karakteristik Demografi Subjek Penelitian ……………… 57 4. Perbedaan Frekuensi Hipertensi diantara Grup………… 57 5. Frekuensi Tata Laksana yang Diperoleh Subjek SN…… 58 6. Distribusi Antara Grup dan Frekuensi Alel………………. 59 7. Hubungan Grup dengan Alel C -173 Gen MIF………….. 59 8. Kondisi Genotip Polimorfisme -173 G Ke C Gen MIF di

dalam Studi…………………………………………………..

60 9. Hubungan Angiotensin II dan MIF Antara Grup ……….. 62

10. Analisis Bivariat Faktor Risiko Resisten Steroid pada SN……………………………………………………………..

63

11. Model Pertama Keberadaan Resisten Steroid…………... 64 12. Model Kedua Keberadaan Resisten Steroid…………….. 64 13. Nilai Kekuatan Interaksi Variabel Pada Model………….. 65

14. Perbandingan dengan Studi Lain tentang Frekuensi Alel MIF…………………………………………………………….

68


DAFTAR GAMBAR

No

Judul Halaman

1. Hubungan Glomerulopati dengan Hipertensi ........ 13 2. Struktur Gen MIF Manusia..................................... 16 3. Hubungan antara MIF, Glukokortikoid dan

Inflamasi………………………………………………

17 4. Struktur Tiga Dimensi MIF Manusia……………… 25 5. Target Kerja Glukokortikoid dan MIF …………….. 28

6 Hubungan Peningkatan MIF dengan Kerusakan Ginjal…………………………………………………

31

7. Peranan Angiotensin II dalam Kerusakan Ginjal…………………………………………………..

32

8. Kerangka Konsep Penelitian………………………. 38 9. Cara Pemilihan Subjek Studi………………………. 42

10. Alur Kerja ………………………………..…………... 47 11. Gambaran Elektroforesis Produk PCR Setelah

Digesti dengan Enzim Alu I dari Ketiga Genotip…

60 12 Boxplot Kadar Angiotensin II pada Setiap Grup…. 61 13. Boxplot Kadar MIF pada Setiap Grup…………….. 61 14. Scatter Plot Kadar MIF dan Angiotensin II………. 62 15. Ilustrasi Keadaan Respon Individu Terhadap

Steroid Dihubungkan dengan SNP -173 G Ke C Gen MIF………………………………………………

71


DAFTAR LAMPIRAN

No Judul

Halaman

1. Tabel Tekanan Darah Anak Laki-laki....................... 102 2. Tabel Tekanan Darah Anak Perempuan………….. 103 3 Lembar Penjelasan Subjek/Orang Tua……………. 104 4. Lembar Persetujuan Setelah Penjelasan................. 106 5. Status Pemeriksaan................................................. 107

6. Persetujuan Komite Etik……………………………… 108 7. Prosedur Operasional Standar Pemeriksaan

Polimorfisme -173 G Ke C Gen MIF………………..

109 8. Prosedur Operasional Standar Pemeriksaan

Angiotensin II Plasma..............................................

110 9. Prosedur Operasional Standar Pemeriksaan MIF

Serum.......................................................................

111 10. Daftar Riwayat Hidup............................................... 112


DAFTAR SINGKATAN DAN ISTILAH

ACE = Angiotensin converting enzyme

ACEI = Angiotensin converting enzyme inhibitor

ADH = Anti diuretic hormone

Ang II = Angiotensin II

AP-1 = Activator protein-1

ARB = Angiotensin receptor blocker

AT1

AT

R = Angiotensin II type 1 receptor

2

bp = base pair

R = Angiotensin II type 2 receptor

CD = Cluster of differentiation

CDC = Centers for Disease Control and Prevention

cPLA2 = cytoplasmic phospho lipase A2

CREB = cAMP response element binding protein

CVO = Circumventricular organ

DNA = Deoxyribosa Nucleic Acid

EDTA = Ethylen diamine tetra acetate

eGFR = estimated glomerular filtration rate

EIA = Enzyme immune assay

ELISA = Enzyme linked immunosorbent assay

ERK 1/2 = Extracelllular signal-regulated kinase 1/2

ESCAPE = Effect of strict blood pressure control and ACE inhibition

on the progression of CRF in pediatric patients

HPA = Hypothalamic pituitary axis

HTD = Hipertensi diastolik

HTS = Hipertensi sistolik

IFN = Interferon

IK 95% = Interval kepercayaan 95%

IκB = Inhibitor of NF-κB

IL = Interleukin

ISKDC = International Standard of Kidney Disease in Children

JAB 1 = Jun activation-domain binding protein 1


MAPK = Mitogen activated protein kinase

MDR-1 = Multi drug resistance-1

MHC = Major histocompatibility complex

MIF = Macrophage migration inhibitory factor

mRNA = massengers ribosa nucleic acid

Na K ATP ase= Natrium kalium adenosine tryphosphatease

NCHS = National Center for Health Statistics

NF-κB = Nuclear factor-κB

NHBPEP = National High Blood Pressure Education Program

NKF-K/DOQI= National Kidney Foundation Kidney Disease Outcomes

Quality Initiative

NR3C1 = Nuclear receptor subfamily 3, group C, member 1

OR = Odds ratio

PCR-RFLP = Polymerase chain reaction-restriction fragment length

polymorphism

PGK = Penyakit ginjal kronik

rpm = round per minute

SB = Simpangan baku

SN = Sindroma nefrotik

SNP = Single nucleotide polymorphism

SNRS = Sindrom nefrotik resisten steroid

SNSS = Sindrom nefrotik sensitif steroid

SRAA = Sistim renin angiotensin aldosteron

SSP = Susunan saraf pusat

TDS = Tekanan darah sistolik

TDD = Tekanan darah diastolik

Th = T helper

TLR = Toll-Like receptor

TNF α = Tumor necrosis factor α

UACR = Urinary albumine creatinine ratio

UKK = Unit Kerja Koordinasi


polimorfisme -173 g ke c gen macrophage migration inhibitory factor

Documents