Download - Patofisiologi Diabetes Mellitus
PATOFISIOLOGI DIABETES MELLITUS
A. Biosintesis, sekresi, dan sekresi Insulin
Insulin diproduksi oleh sel beta pankreas. Awalnya disintesis sebagai rantai
tunggal-86-asam amino prekursor polipeptida, preproinsulin. Pengolahan
proteolitik selanjutnya menghilangkan sinyal peptida aminoterminal, sehingga
menghasilkan proinsulin. Proinsulin secara struktural terkait dengan insulin-
seperti faktor pertumbuhan I dan II, yang mengikat lemah dengan reseptor insulin.
Pembelahan sebuah fragmen 31-residu internal dari proinsulin menghasilkan
peptida C dan A (21 asam amino) dan B (30 asam amino) rantai insulin, yang
dihubungkan oleh ikatan disulfida. Molekul insulin matang dan C peptida
disimpan dan dikeluarkan bersama-sama dari butiran sekretorik sel beta. Karena
bersihan peptida C di hepar lebih lambat dibandingkan insulin, maka merupakan
penanda yang berguna untuk sekresi insulin dan memungkinkan diskriminasi
sumber endogen dan eksogen insulin dalam evaluasi hipoglikemia. Beta pankreas
menghasilkan Islet Amyloid Polypeptide (IAPP) atau amylin, sebuah peptida 37-
asam amino, bersama dengan insulin. Peran IAPP dalam fisiologi normal adalah
belum jelas, tetapi merupakan komponen utama dari fibril amiloid yang
ditemukan di beta pankreas pada pasien dengan diabetes tipe 2, dan analog insulin
kadang-kadang digunakan dalam mengobati kedua tipe DM. Insulin manusia
sekarang dapat diproduksi oleh teknologi DNA rekombinan; perubahan struktural
pada satu atau lebih residu yang berguna untuk memodifikasi karakteristik fisik
dan farmakologis.
Sintesis insulin - Insulin diproduksi dengan beberapa langkah. Awalnya, preproinsulin yang tidak aktif
disekresikan ke dalam retikulum endoplasma. Pengolahan pasca-translasi urutan sinyal N-terminal dan
membentuk jembatan disulfida. Terakhir, polipeptida terpotong pada dua posisi untuk melepaskan
rantai intervensi C. Ini dan insulin aktif akhirnya dikemas menjadi butiran sekretorik untuk
Glukosa merupakan kunci utama pengatur sekresi insulin oleh sel beta
pankreas, meskipun asam amino, keton, berbagai nutrisi, peptida gastrointestinal, dan
neurotransmiter juga mempengaruhi sekresi insulin. Kadar glukosa> 3,9 mmol / L (70
mg / dL) merangsang sintesis insulin, terutama oleh translasi protein meningkatkan
dan pengolahan. Glukosa menstimulasi sekresi insulin dimulai dengan transportasi ke
dalam sel beta oleh transporter glukosa GLUT2. Glukosa fosforilasi oleh glukokinase
adalah hal terbatas yang mengontrol glukosa. Berikutnya glukosa 6-fosfat melalui
glikolisis menghasilkan ATP, yang menghambat aktivitas saluran ATP-sensitif K+.
Saluran ini terdiri dari dua protein yang terpisah: satu adalah tempat pengikatan
hipoglikemik oral (misalnya, sulfonilurea, meglitinides), yang lain adalah perbaikan
dalam hati K + channel protein (Kir6.2). Penghambatan saluran K + ini menginduksi
sel depolarisasi membran beta, yang membuka pompa Kalsium (masuknya kalsium),
dan menstimulasi sekresi insulin.
Diabetes dan kelainan pada glukosa-dirangsang sekresi insulin. Glukosa dan nutrisi lainnya
mengatur sekresi insulin oleh sel beta pankreas. Glukosa diangkut oleh transporter glukosa GLUT2;
metabolisme glukosa berikutnya oleh aktivitas sel beta mengubah saluran ion, menyebabkan sekresi
insulin. Reseptor SUR adalah situs pengikatan untuk obat yang bertindak sebagai secretagogues
insulin. Mutasi dalam peristiwa atau protein digarisbawahi adalah penyebab diabetes onset dewasa
bentuk muda (MODY) atau diabetes. SUR, reseptor sulfonilurea; ATP, adenosin trifosfat, ADP,
adenosin difosfat, cAMP, adenosin monofosfat siklik. (Diadaptasi dari WL Lowe, in JL Jameson (ed):
Principles of Molecular Medicine. Totowa, NJ, Humana, 1998)
Sekresi insulin - Insulin disekresi oleh sel beta dipicu oleh meningkatnya kadar glukosa. Dimulai
dengan penyerapan glukosa oleh transporter GLUT2, fosforilasi glikolitik glukosa menyebabkan
peningkatan ATP: ADP rasio. Kenaikan ini inactivates saluran kalium yang depolarizes membran,
menyebabkan saluran kalsium untuk membuka memungkinkan ion kalsium mengalir ke dalam.
Kenaikan berikutnya dalam kadar kalsium menyebabkan pelepasan insulin dari exocytotic granul
penyimpanan mereka.
Setelah insulin disekresikan ke dalam sistem vena portal, sekitar 50%
didegradasi oleh hati. Insulin yang tidak terekstraksi memasuki sirkulasi sistemik lalu
terikat pada reseptor dalam target. Reseptor Insulin terikat dengan merangsang
aktivitas tirosin kinase, yang mengarah ke autofosforilasi reseptor dan molekul sinyal
perekrutan intraseluler, seperti insulin reseptor substrat (IRS). IRS dan protein adaptor
lainnya memulai kaskade kompleks reaksi fosforilasi dan defosforilasi,
mengakibatkan efek metabolisme dan mitogenik luas insulin. Sebagai contoh, aktivasi
dari jalur phosphatidylinositol-3'-kinase (PI-3-kinase) menstimulasi translokasi
transporter glukosa (misalnya, GLUT4) ke permukaan sel, sebuah proses yang sangat
penting untuk penyerapan glukosa oleh otot rangka dan lemak. Aktivasi jalur sinyal
reseptor insulin lainnya menginduksi sintesis glikogen, sintesis protein, lipogenesis,
dan pengaturan berbagai gen insulin-sel responsif.
Homeostasis glukosa mencerminkan keseimbangan antara produksi glukosa
hepatik dan uptake dan penggunaan glukosa di jaringan perifer. Insulin adalah
regulator paling penting dari keseimbangan metabolisme, tapi pengaruh terhadap jalur
lain termasuk input saraf, sinyal metabolisme, dan hormon lainnya (misalnya,
glukagon) mengakibatkan pengendalian pasokan dan penggunaan glukosa. Dalam
keadaan puasa, kadar insulin rendah meningkatkan produksi glukosa dengan
mempromosikan glukoneogenesis hepatik dan glikogenolisis dan mengurangi
penyerapan glukosa dalam jaringan sensitif terhadap insulin (otot rangka dan lemak),
sehingga meningkatkan mobilisasi prekursor disimpan seperti asam amino dan asam
lemak bebas (lipolisis) . Glukagon, disekresikan oleh sel alfa pankreas ketika glukosa
darah atau kadar insulin yang rendah, merangsang glikogenolisis dan glukoneogenesis
oleh hati dan ginjal medula. Setelah makan, beban glukosa memunculkan peningkatan
insulin dan glukagon jatuh, menyebabkan pembalikan dari proses-proses. Insulin,
suatu hormon anabolik, mempromosikan penyimpanan karbohidrat dan lemak dan
sintesis protein. Bagian utama dari glukosa postprandial digunakan oleh otot rangka,
efek insulin-dirangsang ambilan glukosa. Jaringan lain, terutama otak, memanfaatkan
glukosa dengan cara insulin independen.
Jalur transduksi sinyal Insulin dalam otot rangka. Reseptor insulin aktivitas kinase tirosin intrinsik dan
berinteraksi dengan substrat reseptor insulin (IRS dan SHC) protein. Sejumlah "docking" protein
mengikat protein seluler dan memulai tindakan metabolisme insulin [GRB-2, SOS, SHP-2, p65, P110,
dan phosphatidylinositol-3'-kinase (PI-3-kinase)]. Insulin meningkatkan transpor glukosa melalui PI-3-
kinase dan jalur Kabel, yang mempromosikan vesikel intraselular translokasi mengandung glukosa
transporter GLUT4 ke membran plasma. (Diadaptasi dari WL Lowe, in Principles of Molecular
Medicine, JL Jameson (ed). Totowa, NJ, Humana, 1998; A Virkamaki et al: J Clin Invest 103:931,
1999. For additional details see AR Saltiel, CR Kahn: Nature 414:799, 2001.)
Penyerapan glukosa - Insulin mengikat reseptor insulin menginduksi kaskade transduksi sinyal yang
memungkinkan transporter glukosa (GLUT4) untuk transportasi glukosa ke dalam sel.
B. Patogenesa Diabetes Mellitus
1. DM tipe 1
DM tipe 1 berkembang karena adanya hubungan yang kuat antara geetik,
lingkungan dan faktor imunologis yang merusak sel Beta Pankreas. Seseorang dengan
kelemahan genetik dapat memiliki sel Beta yang normal saat lahir, kemudian
kehilangan sel Beta tersebut karena autoimun dalam bulan atau tahun. Proses atoimun
ini dipicu oleh infeksi atau pengaruh lingkungan yang terkena pada molekul sel Beta
spesifik. Massa sel Beta kemudian akan menurun dan sekresi insulin juga akan
terganggu, walaupun kadar toleransi glukosa masih terjaga. Diabetes tidak akan
muncul hingga kerusakan sel beta lebih besar (80%).
a. Faktor genetik.
Kontribusi faktor genetik terhadap DM tipe 1 menyangkut banyak gen. Alel atau
varian genetik yang terkait dengan diabetes tipe 1 menunjukkan adanya kerentanan
atau perlindungan terhadap DM tipe 1. Adanya interaksi antara kerentanan genetik
dan faktor lingkungan diperkirakan menjadi elemen dasar untuk terjadinya penyakit
dan sebagai target potensial untuk kedua faktor dan pencegahan penyakit. Kesesuaian
untuk diabetes tipe 1 adalah sekitar 50% untuk kembar monozigot. Penentu genetik
utama dari kerentanan terhadap diabetes terletak dalam kompleks histokompatibilitas
utama (IDDM 1). Lebih dari 90% pasien yang berkembang dengan diabetes tipe 1
memiliki baik DR3, DQ2 atau DR4, DQ8 haplotype, sedangkan kurang dari 40% dari
kontrol normal memiliki ini heterozigositas haplotypes. DR3-DR4 tertinggi pada
anak-anak yang menderita diabetes sebelum usia 5 tahun (50%) dan terendah pada
orang dewasa yang mengalami diabetes tipe 1 (20-30%), dibandingkan dengan
prevalensi penduduk AS sebesar 2,4%. Hanya satu non-gen HLA telah diidentifikasi
dengan pasti (IDDM 2 pada kromosom 11p5.5) menyumbang sekitar 10% dari
keluarga agregasi tipe 1 diabetes.Lokus ini adalah daerah polimorfik yang memetakan
ke sejumlah variable number of tandem nucleotide repeats (VNTR) 5 'dari gen
insulin. Studi pada manusia menunjukkan bahwa perbedaan ukuran dari VNTR 5'dari
gen insulin berhubungan dengan risiko untuk diabetes tipe 1. Bentuk panjang VNTR
(pengulangan > 100, kelas III) dikaitkan dengan perlindungan dari diabetes. Pengaruh
lokus gen insulin mungkin berhubungan dengan variasi dalam ekspresi insulin dalam
timus. Tabel di bawah ini menunjukkan ringkasan dari lokus kerentanan untuk
diabetes tipe 1.
Kerentanan pada lokus untuk diabetes tipe 1 berkaitan dengan lokasi kromosom
dan kandidat gen atau penanda mikrosatelit
Locus Chromosome Candidate genes or microsatellites
IDDM 1 6p21 HLA-DQ/DR
IDDM 2 11p15 InsulinVNTR
IDDM 3 15q26 D15s107
IDDM 4 11q13 MDU1, ZFM1, RT6, FADD/MORT1, LRP5
IDDM 5 6q24-27 ESR, MnSOD
IDDM 6 18q12-q21 D18s487, D18s64, JK (Kidd locus)
IDDM 7 2q31 D2s152, IL-1, NEUROD, GALNT3
IDDM 8 6q25-27 D6s264, D6s446, D6s281
IDDM 9 3q21-25 D3s1303
IDDM 10 10p11-q11 D10s193, D10s208, D10s588
IDDM 11 14q24.3-q31 D14s67
IDDM 12 2q33 CTLA-4, CD28
IDDM 13 2q34 D2s137, D2s164, IGFBP2, IGFBP5
IDDM 14 ? NCBI # 3413
Locus Chromosome Candidate genes or microsatellites
IDDM 15 6q21 D6s283, D6s434, D6s1580
IDDM 16 ? NCBI # 3415
IDDM 17 10q25 D10s1750-D10s1773
b. Faktor autoimun
Walaupun sel lain pada pulau pankreas berfungsi, berkembang menyerupai sel
Beta dan kebanyakan menghasilkan protein yang sama seperti sel Beta, hal ini tidak
dapat dijelaskan secara terpisah karena proses autoimun. Pulau pankreas diinfiltrasi
oleh limfosit (insulitis). Setelah sel Beta hancur, proses inflamasi berkurang, pulau
menjadi atrofi dam pertanda imunologis menghilang. Penelitian terhadap insulitis dan
proses autoimun pada manusia dan binatang dengan DM tipe 1 menunjukkan adanya
abnormalitas pada sistem imun humoral dan seluler dengan adanya: autoantibodi pada
sel pulau langerhans, limfosit yang aktif pada pulau langerhans, kelenjar limfe
peripankreasm dan sirkulasi sistemik, limfosit T yang berproliferasi terhadap
stimulasi dari protein pulau langerhans, da pelepasan sitokin. Mekanisme pasti
kerusakan sel Beta tidak diketahui secara pasti, namun dapat berhubungan dengan
metabolik dari Nitric Oxide, apoptosism dan sitotoksisitas CD8.
Molekul pulau pankreas yang terkena proses autoimun termasuk insulin,
Glutamic Acid Decarboxylase (GAD; enzim untuk biosintesis neurotransmiter
GABA), ICA-512/IA-2 (homolog dari tirosin fosfat), dan phogrin (protein granul
sekresi insulin).
c. Faktor imunologi
Penelitian terhadap ICA (Islet Cell Autoantibody) dapat mengklasifikasi
seseorang terkena DM tipe 1 dan mengidentifikasi seseorang nondiabetes yang
memiliki resiko terkena DM tipe 1. ICA didapatkan pada 75% kasus DM tipe 1 onset
baru. Hubungan dengan gangguan sekresi insulin pada intravena tes toleransi glukosa,
memprediksi >50% berkembang menjadi DM tipe 1 dalam 5 tahun. Tanpa gangguan
sekresi insulin, diprediksi <25% menjadi DM tipe 1 dalam 5 tahun.
d. Faktor Lingkungan
Dua hipotesis utama dapat menjelaskan peningkatan kejadian diabetes tipe 1.
Hipotesis pertama adalah bahwa agen lingkungan seperti virus mungkin dapat terjadi.
Musim, peningkatan insiden, dan epidemi diabetes tipe 1, serta studi lintas setor dan
retrospektif, menunjukkan bahwa virus tertentu dan beberapa aspek makanan anak
usia dini dapat mempengaruhi resiko terjadinya diabetes tipe 1. Banyak faktor dengan
berbagai pemicu lingkungan telah ditemukan pada diabetes tipe 1, namun sejauh ini
hanya sindrom rubella bawaan telah meyakinkan terkait dengan DM tipe 1. 2
rangkuman penelitian telah berusaha untuk menunjukkan hubungannya dengan
diabetes tipe 1.
Rangkuman penelitian hubungan faktor lingkungan dengan DM tipe 1
Agent Type of studyNo of
participantsOutcome
Enterovirus Prospective 155Berhubungan dengan autoantibodi
diabetes
Case-control 260Infeksi in utero berhubungan dengan
DM tipe 1
Prospective 65 Tidak berhubungan
Mumps Case-control 127
Rubella Retrospective 386Seluruh penelitian berhubungan
dengan diabetes autoantibodi
Rotavirus Case control 54
Chickenpox Prospective n/a
Cow's milk* Prospective 725Hubungan positif dengan
autoimunitas
Cross sectional 253Tidak berhubungan dengan
autoimunitas
Prospective 317Tidak berhubungan dengan
autoimunitas
Common
childhood
vaccinations
Case-control 3202Tidak berhubungan dengan
autoimunitas
Case-control 317 Tidak berhubungan dengan
Agent Type of studyNo of
participantsOutcome
autoimunitas
Prospective 823Tidak berhubungan dengan
autoimunitas
Prospective 4400Hubungan positif dengan
autoimunitas
Nirates, nitrites,
or nitrosamines
Kedua studi ini menunjukkan bukti-
bukti menunjukkan hubungan antara
diabetes tipe 1 dan konsumsi
makanan dan air yang mengandung
nitrat
Prospective 867
Retrospective 1280
↵* The data on cow's milk are conflicting. The TRIGR study (Finland) is
under way to determine if elimination of cow's milk from infants' diet can
prevent type 1 diabetes.
Penelitian DAISY (Diabetes AutoImmunity Study in the Young) di Denver,
Colorado, diikuti bayi dari lahir dan sampai saat ini tidak menemukan bukti bahwa
konsumsi susu sapi, infeksi enterovirus, atau vaksinasi berhubungan terhadap risiko
diabetes, namun, laporan tentang dua faktor pertama masih membingungkan. Laporan
terbaru (termasuk dari studi DAISY) bahwa konsumsi sereal atau gluten
meningkatkan risiko diabetes tipe 1 masih perlu dikonfirmasi. Alasan mengapa risiko
autoimunitas pulau pankreas meningkat oleh paparan sereal atau gluten tidak
sepenuhnya jelas dan mungkin hasil dari sebuah mekanisme yang melibatkan respon
imun yang menyimpang terhadap antigen sereal di usus imatur terhadap sistem
kekebalan tubuh pada individu yang rentan. Menariknya, ada beberapa laporan kasus
pasien terhadap perkembangan autoantibodi anti-pulau langerhans dan DM tipe 1
(serta gangguan endokrin autoimun lainnya) setelah pengobatan dengan interferon
alfa. Senyawa seperti poli-IC (RNA virus) yang menginduksi α interferon dapat
menghasilkan insulitis (kehancuran selektif sel β pankreas) dan diabetes pada model
binatang, memperkuat hubungan antara induksi diabetes dan α interferon. α interferon
yang terlibat sebagai sitokin yang penting menghubungkan virus dan inisiasi diabetes
tipe 1, dan penetralan sitokin ini berpotensi mencegah penyakit.
Hipotesis kedua, dalam rubrik "hipotesis kebersihan," menunjukkan bahwa
faktor lingkungan juga dapat menghambat perkembangan autoimunitas. Sebagai
penyederhanaan yang berlebihan, lingkungan kita untuk bayi muda jauh dari bersih,
yang menyebabkan kekurangan immunoregulation sehingga "Th2" penyakit
(misalnya, asma) dan "Th1" penyakit (misalnya diabetes tipe 1) meningkat secara
dramatis.
PATOGENESA
Ciri khas DM tipe 1 adalah kehancuran selektif sel yang memproduksi insulin
dalam pankreas, atau insulitis. Studi yang mempelajari adanya ekspresi autoantibodi
diabetes terkait pada anak-anak muda sejak lahir menunjukkan bahwa munculnya
tanda tersebut merupakan risiko utama untuk perkembangan tipe 1 diabetes. Namun,
peran autoantibodi dalam patogenesis diabetes tipe 1 tidak ditemukan pada manusia.
Bahkan, sebuah laporan kasus baru-baru menunjukkan perkembangan diabetes tipe 1
pada pasien dengan agammaglobulinaemia X, menunjukkan bahwa autoantibodi yang
tidak diperlukan baik untuk inisiasi atau perkembangan tipe 1 diabetes. Secara umum,
diabetes tipe 1 dianggap sebagai penyakit yang dimediasi oleh sel T, dan bukti yang
lebih luas dengan penelitian pada manusia dan tikus mendukung hal ini.
Pemeriksaan jaringan pulau pankreas diperoleh dari biopsi pada pasien dengan
diabetes tipe 1 dengan insulitis, adanya infiltrat yang tersusun oleh limfosit T CD4
dan CD8, limfosit B, dan makrofag, menunjukkan bahwa sel ini memiliki peran
dalam kerusakan β cells pankreas. Studi awal pada tikus menunjukkan bahwa anti-
CD3 untuk pengobatan mencegah diabetes, dan percobaan menggunakan anti-CD3
antibodi pada pasien dengan diabetes tipe 1 masih dalam penelitian. Dalam grafik di
bawah, digambarkan model umum dari kerusakan sel β menyebabkan diabetes tipe 1.
Model patogenesa dan riwayat dari Diabetes tipe 1. Modifikasi dari Atkinson and Eisenbarth
(Dikutip dari: Eisenbarth GS, ed. Type 1A diabetes: cellular, molecular and clinical immunology,
teaching slides www.barbaradaviscenter.org/)
Interaksi awal dari gen dan faktor lingkungan tampaknya memicu respon
kekebalan mediasi, dengan munculnya autoantibodi sebagai tanda pertama dari
kerusakan sel β, akhirnya diikuti oleh hilangnya respon insulin fase pertama. Pada
awalnya perkembangan diabetes mengakibatkan kerusakan sel β secara signifikan
yang dipicu oleh perkembangan fenotip sel T yang lebih agresif dan perubahan dalam
Th1 dan Th2 untuk keseimbangan menuju lingkungan yang pro inflamasi. Ekspresi
FasLigand pada sel T sitotoksik juga menandai perkembangan diabetes. Pemeriksaan
pulau pankreas selama insulitis menunjukkan bahwa apoptosis dimediasi Fas terjadi
dan karena itu menyediakan satu mekanisme yang mungkin dari kerusakan sel beta
pankreas.
Perkembangan diabetes tipe 1 pada awalnya mengakibatkan kerusakan sel β
signifikan dipicu oleh pengembangan fenotip sel T lebih agresif dan perubahan Th1
Th2 untuk keseimbangan lingkungan pro inflamasi. Ekspresi FasLigand pada sel T
sitotoksik juga menandai perkembangan diabetes. Pemeriksaan pulau selama insulitis
menunjukkan bahwa apoptosis yang dimediasi Fas dapat terjadi dan karena itu
merupakan satu mekanisme yang mungkin destruksi sel Beta pankreas.