patofisiologi diabetes mellitus

18
PATOFISIOLOGI DIABETES MELLITUS A. Biosintesis, sekresi, dan sekresi Insulin Insulin diproduksi oleh sel beta pankreas. Awalnya disintesis sebagai rantai tunggal-86-asam amino prekursor polipeptida, preproinsulin. Pengolahan proteolitik selanjutnya menghilangkan sinyal peptida aminoterminal, sehingga menghasilkan proinsulin. Proinsulin secara struktural terkait dengan insulin- seperti faktor pertumbuhan I dan II, yang mengikat lemah dengan reseptor insulin. Pembelahan sebuah fragmen 31-residu internal dari proinsulin menghasilkan peptida C dan A (21 asam amino) dan B (30 asam amino) rantai insulin, yang dihubungkan oleh ikatan disulfida. Molekul insulin matang dan C peptida disimpan dan dikeluarkan bersama-sama dari butiran sekretorik sel beta. Karena bersihan peptida C di hepar lebih lambat dibandingkan insulin, maka merupakan penanda yang berguna untuk sekresi insulin dan memungkinkan diskriminasi sumber endogen dan eksogen insulin dalam evaluasi hipoglikemia. Beta pankreas menghasilkan Islet Amyloid Polypeptide (IAPP) atau amylin, sebuah peptida 37- asam amino, bersama dengan insulin. Peran IAPP dalam fisiologi normal adalah belum jelas, tetapi merupakan komponen utama dari fibril amiloid yang ditemukan di beta pankreas pada pasien dengan diabetes tipe 2, dan analog insulin kadang-kadang digunakan dalam mengobati

Upload: bram-wongso

Post on 24-Jul-2015

1.071 views

Category:

Documents


4 download

TRANSCRIPT

Page 1: Patofisiologi Diabetes Mellitus

PATOFISIOLOGI DIABETES MELLITUS

A. Biosintesis, sekresi, dan sekresi Insulin

Insulin diproduksi oleh sel beta pankreas. Awalnya disintesis sebagai rantai

tunggal-86-asam amino prekursor polipeptida, preproinsulin. Pengolahan

proteolitik selanjutnya menghilangkan sinyal peptida aminoterminal, sehingga

menghasilkan proinsulin. Proinsulin secara struktural terkait dengan insulin-

seperti faktor pertumbuhan I dan II, yang mengikat lemah dengan reseptor insulin.

Pembelahan sebuah fragmen 31-residu internal dari proinsulin menghasilkan

peptida C dan A (21 asam amino) dan B (30 asam amino) rantai insulin, yang

dihubungkan oleh ikatan disulfida. Molekul insulin matang dan C peptida

disimpan dan dikeluarkan bersama-sama dari butiran sekretorik sel beta. Karena

bersihan peptida C di hepar lebih lambat dibandingkan insulin, maka merupakan

penanda yang berguna untuk sekresi insulin dan memungkinkan diskriminasi

sumber endogen dan eksogen insulin dalam evaluasi hipoglikemia. Beta pankreas

menghasilkan Islet Amyloid Polypeptide (IAPP) atau amylin, sebuah peptida 37-

asam amino, bersama dengan insulin. Peran IAPP dalam fisiologi normal adalah

belum jelas, tetapi merupakan komponen utama dari fibril amiloid yang

ditemukan di beta pankreas pada pasien dengan diabetes tipe 2, dan analog insulin

kadang-kadang digunakan dalam mengobati kedua tipe DM. Insulin manusia

sekarang dapat diproduksi oleh teknologi DNA rekombinan; perubahan struktural

pada satu atau lebih residu yang berguna untuk memodifikasi karakteristik fisik

dan farmakologis.

Page 2: Patofisiologi Diabetes Mellitus

Sintesis insulin - Insulin diproduksi dengan beberapa langkah. Awalnya, preproinsulin yang tidak aktif

disekresikan ke dalam retikulum endoplasma. Pengolahan pasca-translasi urutan sinyal N-terminal dan

membentuk jembatan disulfida. Terakhir, polipeptida terpotong pada dua posisi untuk melepaskan

rantai intervensi C. Ini dan insulin aktif akhirnya dikemas menjadi butiran sekretorik untuk

Glukosa merupakan kunci utama pengatur sekresi insulin oleh sel beta

pankreas, meskipun asam amino, keton, berbagai nutrisi, peptida gastrointestinal, dan

neurotransmiter juga mempengaruhi sekresi insulin. Kadar glukosa> 3,9 mmol / L (70

mg / dL) merangsang sintesis insulin, terutama oleh translasi protein meningkatkan

dan pengolahan. Glukosa menstimulasi sekresi insulin dimulai dengan transportasi ke

dalam sel beta oleh transporter glukosa GLUT2. Glukosa fosforilasi oleh glukokinase

adalah hal terbatas yang mengontrol glukosa. Berikutnya glukosa 6-fosfat melalui

glikolisis menghasilkan ATP, yang menghambat aktivitas saluran ATP-sensitif K+.

Saluran ini terdiri dari dua protein yang terpisah: satu adalah tempat pengikatan

hipoglikemik oral (misalnya, sulfonilurea, meglitinides), yang lain adalah perbaikan

dalam hati K + channel protein (Kir6.2). Penghambatan saluran K + ini menginduksi

sel depolarisasi membran beta, yang membuka pompa Kalsium (masuknya kalsium),

dan menstimulasi sekresi insulin.

Page 3: Patofisiologi Diabetes Mellitus

Diabetes dan kelainan pada glukosa-dirangsang sekresi insulin. Glukosa dan nutrisi lainnya

mengatur sekresi insulin oleh sel beta pankreas. Glukosa diangkut oleh transporter glukosa GLUT2;

metabolisme glukosa berikutnya oleh aktivitas sel beta mengubah saluran ion, menyebabkan sekresi

insulin. Reseptor SUR adalah situs pengikatan untuk obat yang bertindak sebagai secretagogues

insulin. Mutasi dalam peristiwa atau protein digarisbawahi adalah penyebab diabetes onset dewasa

bentuk muda (MODY) atau diabetes. SUR, reseptor sulfonilurea; ATP, adenosin trifosfat, ADP,

adenosin difosfat, cAMP, adenosin monofosfat siklik. (Diadaptasi dari WL Lowe, in JL Jameson (ed):

Principles of Molecular Medicine. Totowa, NJ, Humana, 1998)

Page 4: Patofisiologi Diabetes Mellitus

Sekresi insulin - Insulin disekresi oleh sel beta dipicu oleh meningkatnya kadar glukosa. Dimulai

dengan penyerapan glukosa oleh transporter GLUT2, fosforilasi glikolitik glukosa menyebabkan

peningkatan ATP: ADP rasio. Kenaikan ini inactivates saluran kalium yang depolarizes membran,

menyebabkan saluran kalsium untuk membuka memungkinkan ion kalsium mengalir ke dalam.

Kenaikan berikutnya dalam kadar kalsium menyebabkan pelepasan insulin dari exocytotic granul

penyimpanan mereka.

Setelah insulin disekresikan ke dalam sistem vena portal, sekitar 50%

didegradasi oleh hati. Insulin yang tidak terekstraksi memasuki sirkulasi sistemik lalu

terikat pada reseptor dalam target. Reseptor Insulin terikat dengan merangsang

aktivitas tirosin kinase, yang mengarah ke autofosforilasi reseptor dan molekul sinyal

perekrutan intraseluler, seperti insulin reseptor substrat (IRS). IRS dan protein adaptor

lainnya memulai kaskade kompleks reaksi fosforilasi dan defosforilasi,

mengakibatkan efek metabolisme dan mitogenik luas insulin. Sebagai contoh, aktivasi

dari jalur phosphatidylinositol-3'-kinase (PI-3-kinase) menstimulasi translokasi

transporter glukosa (misalnya, GLUT4) ke permukaan sel, sebuah proses yang sangat

penting untuk penyerapan glukosa oleh otot rangka dan lemak. Aktivasi jalur sinyal

reseptor insulin lainnya menginduksi sintesis glikogen, sintesis protein, lipogenesis,

dan pengaturan berbagai gen insulin-sel responsif.

Homeostasis glukosa mencerminkan keseimbangan antara produksi glukosa

hepatik dan uptake dan penggunaan glukosa di jaringan perifer. Insulin adalah

regulator paling penting dari keseimbangan metabolisme, tapi pengaruh terhadap jalur

Page 5: Patofisiologi Diabetes Mellitus

lain termasuk input saraf, sinyal metabolisme, dan hormon lainnya (misalnya,

glukagon) mengakibatkan pengendalian pasokan dan penggunaan glukosa. Dalam

keadaan puasa, kadar insulin rendah meningkatkan produksi glukosa dengan

mempromosikan glukoneogenesis hepatik dan glikogenolisis dan mengurangi

penyerapan glukosa dalam jaringan sensitif terhadap insulin (otot rangka dan lemak),

sehingga meningkatkan mobilisasi prekursor disimpan seperti asam amino dan asam

lemak bebas (lipolisis) . Glukagon, disekresikan oleh sel alfa pankreas ketika glukosa

darah atau kadar insulin yang rendah, merangsang glikogenolisis dan glukoneogenesis

oleh hati dan ginjal medula. Setelah makan, beban glukosa memunculkan peningkatan

insulin dan glukagon jatuh, menyebabkan pembalikan dari proses-proses. Insulin,

suatu hormon anabolik, mempromosikan penyimpanan karbohidrat dan lemak dan

sintesis protein. Bagian utama dari glukosa postprandial digunakan oleh otot rangka,

efek insulin-dirangsang ambilan glukosa. Jaringan lain, terutama otak, memanfaatkan

glukosa dengan cara insulin independen.

Jalur transduksi sinyal Insulin dalam otot rangka. Reseptor insulin aktivitas kinase tirosin intrinsik dan

berinteraksi dengan substrat reseptor insulin (IRS dan SHC) protein. Sejumlah "docking" protein

mengikat protein seluler dan memulai tindakan metabolisme insulin [GRB-2, SOS, SHP-2, p65, P110,

dan phosphatidylinositol-3'-kinase (PI-3-kinase)]. Insulin meningkatkan transpor glukosa melalui PI-3-

kinase dan jalur Kabel, yang mempromosikan vesikel intraselular translokasi mengandung glukosa

transporter GLUT4 ke membran plasma. (Diadaptasi dari WL Lowe, in Principles of Molecular

Medicine, JL Jameson (ed). Totowa, NJ, Humana, 1998; A Virkamaki et al: J Clin Invest 103:931,

1999. For additional details see AR Saltiel, CR Kahn: Nature 414:799, 2001.)

Page 6: Patofisiologi Diabetes Mellitus

Penyerapan glukosa - Insulin mengikat reseptor insulin menginduksi kaskade transduksi sinyal yang

memungkinkan transporter glukosa (GLUT4) untuk transportasi glukosa ke dalam sel.

B. Patogenesa Diabetes Mellitus

1. DM tipe 1

DM tipe 1 berkembang karena adanya hubungan yang kuat antara geetik,

lingkungan dan faktor imunologis yang merusak sel Beta Pankreas. Seseorang dengan

kelemahan genetik dapat memiliki sel Beta yang normal saat lahir, kemudian

kehilangan sel Beta tersebut karena autoimun dalam bulan atau tahun. Proses atoimun

ini dipicu oleh infeksi atau pengaruh lingkungan yang terkena pada molekul sel Beta

spesifik. Massa sel Beta kemudian akan menurun dan sekresi insulin juga akan

terganggu, walaupun kadar toleransi glukosa masih terjaga. Diabetes tidak akan

muncul hingga kerusakan sel beta lebih besar (80%).

a. Faktor genetik.

Kontribusi faktor genetik terhadap DM tipe 1 menyangkut banyak gen. Alel atau

varian genetik yang terkait dengan diabetes tipe 1 menunjukkan adanya kerentanan

atau perlindungan terhadap DM tipe 1. Adanya interaksi antara kerentanan genetik

dan faktor lingkungan diperkirakan menjadi elemen dasar untuk terjadinya penyakit

dan sebagai target potensial untuk kedua faktor dan pencegahan penyakit. Kesesuaian

untuk diabetes tipe 1 adalah sekitar 50% untuk kembar monozigot. Penentu genetik

utama dari kerentanan terhadap diabetes terletak dalam kompleks histokompatibilitas

utama (IDDM 1). Lebih dari 90% pasien yang berkembang dengan diabetes tipe 1

Page 7: Patofisiologi Diabetes Mellitus

memiliki baik DR3, DQ2 atau DR4, DQ8 haplotype, sedangkan kurang dari 40% dari

kontrol normal memiliki ini heterozigositas haplotypes. DR3-DR4 tertinggi pada

anak-anak yang menderita diabetes sebelum usia 5 tahun (50%) dan terendah pada

orang dewasa yang mengalami diabetes tipe 1 (20-30%), dibandingkan dengan

prevalensi penduduk AS sebesar 2,4%. Hanya satu non-gen HLA telah diidentifikasi

dengan pasti (IDDM 2 pada kromosom 11p5.5) menyumbang sekitar 10% dari

keluarga agregasi tipe 1 diabetes.Lokus ini adalah daerah polimorfik yang memetakan

ke sejumlah variable number of tandem nucleotide repeats (VNTR) 5 'dari gen

insulin. Studi pada manusia menunjukkan bahwa perbedaan ukuran dari VNTR 5'dari

gen insulin berhubungan dengan risiko untuk diabetes tipe 1. Bentuk panjang VNTR

(pengulangan > 100, kelas III) dikaitkan dengan perlindungan dari diabetes. Pengaruh

lokus gen insulin mungkin berhubungan dengan variasi dalam ekspresi insulin dalam

timus. Tabel di bawah ini menunjukkan ringkasan dari lokus kerentanan untuk

diabetes tipe 1.

Kerentanan pada lokus untuk diabetes tipe 1 berkaitan dengan lokasi kromosom

dan kandidat gen atau penanda mikrosatelit

Locus Chromosome Candidate genes or microsatellites

IDDM 1 6p21 HLA-DQ/DR

IDDM 2 11p15 InsulinVNTR

IDDM 3 15q26 D15s107

IDDM 4 11q13 MDU1, ZFM1, RT6, FADD/MORT1, LRP5

IDDM 5 6q24-27 ESR, MnSOD

IDDM 6 18q12-q21 D18s487, D18s64, JK (Kidd locus)

IDDM 7 2q31 D2s152, IL-1, NEUROD, GALNT3

IDDM 8 6q25-27 D6s264, D6s446, D6s281

IDDM 9 3q21-25 D3s1303

IDDM 10 10p11-q11 D10s193, D10s208, D10s588

IDDM 11 14q24.3-q31 D14s67

IDDM 12 2q33 CTLA-4, CD28

IDDM 13 2q34 D2s137, D2s164, IGFBP2, IGFBP5

IDDM 14 ? NCBI # 3413

Page 8: Patofisiologi Diabetes Mellitus

Locus Chromosome Candidate genes or microsatellites

IDDM 15 6q21 D6s283, D6s434, D6s1580

IDDM 16 ? NCBI # 3415

IDDM 17 10q25 D10s1750-D10s1773

b. Faktor autoimun

Walaupun sel lain pada pulau pankreas berfungsi, berkembang menyerupai sel

Beta dan kebanyakan menghasilkan protein yang sama seperti sel Beta, hal ini tidak

dapat dijelaskan secara terpisah karena proses autoimun. Pulau pankreas diinfiltrasi

oleh limfosit (insulitis). Setelah sel Beta hancur, proses inflamasi berkurang, pulau

menjadi atrofi dam pertanda imunologis menghilang. Penelitian terhadap insulitis dan

proses autoimun pada manusia dan binatang dengan DM tipe 1 menunjukkan adanya

abnormalitas pada sistem imun humoral dan seluler dengan adanya: autoantibodi pada

sel pulau langerhans, limfosit yang aktif pada pulau langerhans, kelenjar limfe

peripankreasm dan sirkulasi sistemik, limfosit T yang berproliferasi terhadap

stimulasi dari protein pulau langerhans, da pelepasan sitokin. Mekanisme pasti

kerusakan sel Beta tidak diketahui secara pasti, namun dapat berhubungan dengan

metabolik dari Nitric Oxide, apoptosism dan sitotoksisitas CD8.

Molekul pulau pankreas yang terkena proses autoimun termasuk insulin,

Glutamic Acid Decarboxylase (GAD; enzim untuk biosintesis neurotransmiter

GABA), ICA-512/IA-2 (homolog dari tirosin fosfat), dan phogrin (protein granul

sekresi insulin).

c. Faktor imunologi

Penelitian terhadap ICA (Islet Cell Autoantibody) dapat mengklasifikasi

seseorang terkena DM tipe 1 dan mengidentifikasi seseorang nondiabetes yang

memiliki resiko terkena DM tipe 1. ICA didapatkan pada 75% kasus DM tipe 1 onset

baru. Hubungan dengan gangguan sekresi insulin pada intravena tes toleransi glukosa,

memprediksi >50% berkembang menjadi DM tipe 1 dalam 5 tahun. Tanpa gangguan

sekresi insulin, diprediksi <25% menjadi DM tipe 1 dalam 5 tahun.

d. Faktor Lingkungan

Page 9: Patofisiologi Diabetes Mellitus

Dua hipotesis utama dapat menjelaskan peningkatan kejadian diabetes tipe 1.

Hipotesis pertama adalah bahwa agen lingkungan seperti virus mungkin dapat terjadi.

Musim, peningkatan insiden, dan epidemi diabetes tipe 1, serta studi lintas setor dan

retrospektif, menunjukkan bahwa virus tertentu dan beberapa aspek makanan anak

usia dini dapat mempengaruhi resiko terjadinya diabetes tipe 1. Banyak faktor dengan

berbagai pemicu lingkungan telah ditemukan pada diabetes tipe 1, namun sejauh ini

hanya sindrom rubella bawaan telah meyakinkan terkait dengan DM tipe 1. 2

rangkuman penelitian telah berusaha untuk menunjukkan hubungannya dengan

diabetes tipe 1.

Rangkuman penelitian hubungan faktor lingkungan dengan DM tipe 1

Agent Type of studyNo of

participantsOutcome

Enterovirus Prospective 155Berhubungan dengan autoantibodi

diabetes

Case-control 260Infeksi in utero berhubungan dengan

DM tipe 1

Prospective 65 Tidak berhubungan

Mumps Case-control 127

Rubella Retrospective 386Seluruh penelitian berhubungan

dengan diabetes autoantibodi

Rotavirus Case control 54

Chickenpox Prospective n/a

Cow's milk* Prospective 725Hubungan positif dengan

autoimunitas

Cross sectional 253Tidak berhubungan dengan

autoimunitas

Prospective 317Tidak berhubungan dengan

autoimunitas

Common

childhood

vaccinations

Case-control 3202Tidak berhubungan dengan

autoimunitas

Case-control 317 Tidak berhubungan dengan

Page 10: Patofisiologi Diabetes Mellitus

Agent Type of studyNo of

participantsOutcome

autoimunitas

Prospective 823Tidak berhubungan dengan

autoimunitas

Prospective 4400Hubungan positif dengan

autoimunitas

Nirates, nitrites,

or nitrosamines

Kedua studi ini menunjukkan bukti-

bukti menunjukkan hubungan antara

diabetes tipe 1 dan konsumsi

makanan dan air yang mengandung

nitrat

Prospective 867

Retrospective 1280

↵* The data on cow's milk are conflicting. The TRIGR study (Finland) is

under way to determine if elimination of cow's milk from infants' diet can

prevent type 1 diabetes.

Penelitian DAISY (Diabetes AutoImmunity Study in the Young) di Denver,

Colorado, diikuti bayi dari lahir dan sampai saat ini tidak menemukan bukti bahwa

konsumsi susu sapi, infeksi enterovirus, atau vaksinasi berhubungan terhadap risiko

diabetes, namun, laporan tentang dua faktor pertama masih membingungkan. Laporan

terbaru (termasuk dari studi DAISY) bahwa konsumsi sereal atau gluten

meningkatkan risiko diabetes tipe 1 masih perlu dikonfirmasi. Alasan mengapa risiko

autoimunitas pulau pankreas meningkat oleh paparan sereal atau gluten tidak

sepenuhnya jelas dan mungkin hasil dari sebuah mekanisme yang melibatkan respon

imun yang menyimpang terhadap antigen sereal di usus imatur terhadap sistem

kekebalan tubuh pada individu yang rentan. Menariknya, ada beberapa laporan kasus

pasien terhadap perkembangan autoantibodi anti-pulau langerhans dan DM tipe 1

(serta gangguan endokrin autoimun lainnya) setelah pengobatan dengan interferon

alfa. Senyawa seperti poli-IC (RNA virus) yang menginduksi α interferon dapat

menghasilkan insulitis (kehancuran selektif sel β pankreas) dan diabetes pada model

binatang, memperkuat hubungan antara induksi diabetes dan α interferon. α interferon

Page 11: Patofisiologi Diabetes Mellitus

yang terlibat sebagai sitokin yang penting menghubungkan virus dan inisiasi diabetes

tipe 1, dan penetralan sitokin ini berpotensi mencegah penyakit.

Hipotesis kedua, dalam rubrik "hipotesis kebersihan," menunjukkan bahwa

faktor lingkungan juga dapat menghambat perkembangan autoimunitas. Sebagai

penyederhanaan yang berlebihan, lingkungan kita untuk bayi muda jauh dari bersih,

yang menyebabkan kekurangan immunoregulation sehingga "Th2" penyakit

(misalnya, asma) dan "Th1" penyakit (misalnya diabetes tipe 1) meningkat secara

dramatis.

PATOGENESA

Ciri khas DM tipe 1 adalah kehancuran selektif sel yang memproduksi insulin

dalam pankreas, atau insulitis. Studi yang mempelajari adanya ekspresi autoantibodi

diabetes terkait pada anak-anak muda sejak lahir menunjukkan bahwa munculnya

tanda tersebut merupakan risiko utama untuk perkembangan tipe 1 diabetes. Namun,

peran autoantibodi dalam patogenesis diabetes tipe 1 tidak ditemukan pada manusia.

Bahkan, sebuah laporan kasus baru-baru menunjukkan perkembangan diabetes tipe 1

pada pasien dengan agammaglobulinaemia X, menunjukkan bahwa autoantibodi yang

tidak diperlukan baik untuk inisiasi atau perkembangan tipe 1 diabetes. Secara umum,

diabetes tipe 1 dianggap sebagai penyakit yang dimediasi oleh sel T, dan bukti yang

lebih luas dengan penelitian pada manusia dan tikus mendukung hal ini.

Pemeriksaan jaringan pulau pankreas diperoleh dari biopsi pada pasien dengan

diabetes tipe 1 dengan insulitis, adanya infiltrat yang tersusun oleh limfosit T CD4

dan CD8, limfosit B, dan makrofag, menunjukkan bahwa sel ini memiliki peran

dalam kerusakan β cells pankreas. Studi awal pada tikus menunjukkan bahwa anti-

CD3 untuk pengobatan mencegah diabetes, dan percobaan menggunakan anti-CD3

antibodi pada pasien dengan diabetes tipe 1 masih dalam penelitian. Dalam grafik di

bawah, digambarkan model umum dari kerusakan sel β menyebabkan diabetes tipe 1.

Page 12: Patofisiologi Diabetes Mellitus

Model patogenesa dan riwayat dari Diabetes tipe 1. Modifikasi dari Atkinson and Eisenbarth

(Dikutip dari: Eisenbarth GS, ed. Type 1A diabetes: cellular, molecular and clinical immunology,

teaching slides www.barbaradaviscenter.org/)

Interaksi awal dari gen dan faktor lingkungan tampaknya memicu respon

kekebalan mediasi, dengan munculnya autoantibodi sebagai tanda pertama dari

kerusakan sel β, akhirnya diikuti oleh hilangnya respon insulin fase pertama. Pada

awalnya perkembangan diabetes mengakibatkan kerusakan sel β secara signifikan

yang dipicu oleh perkembangan fenotip sel T yang lebih agresif dan perubahan dalam

Th1 dan Th2 untuk keseimbangan menuju lingkungan yang pro inflamasi. Ekspresi

FasLigand pada sel T sitotoksik juga menandai perkembangan diabetes. Pemeriksaan

pulau pankreas selama insulitis menunjukkan bahwa apoptosis dimediasi Fas terjadi

dan karena itu menyediakan satu mekanisme yang mungkin dari kerusakan sel beta

pankreas.

Perkembangan diabetes tipe 1 pada awalnya mengakibatkan kerusakan sel β

signifikan dipicu oleh pengembangan fenotip sel T lebih agresif dan perubahan Th1

Th2 untuk keseimbangan lingkungan pro inflamasi. Ekspresi FasLigand pada sel T

sitotoksik juga menandai perkembangan diabetes. Pemeriksaan pulau selama insulitis

menunjukkan bahwa apoptosis yang dimediasi Fas dapat terjadi dan karena itu

merupakan satu mekanisme yang mungkin destruksi sel Beta pankreas.