Download - Anti Neoplasma (Original)
OBAT ANTI NEOPLASMAOBAT ANTI NEOPLASMA
Prof. Dr. Ny. J. Rampengan-P, DAF, Sp.FK(K)Bagian Farmakologi Klinik
Fakultas KedokteranUniversitas Sam Ratulangi
Manado
PS-05
KULIAH FARMAKOLOGIKULIAH FARMAKOLOGI
Obat Anti NeoplasmaObat Anti Neoplasma
Kanker adalah suatu penyakit sel dengan ciri gangguan atau kegagalan mekanisme pengatur multiplikasi dan fungsi homeostasis lainnya pada organisme multiseluler
Sifat umum dari kanker adalah :– Pertumbuhan berlebihan (tumor)– Gangguan diferensiasi dari sel dan
jaringan– Bersifat invasif– Bersifat metastatik– Memiliki heriditas bawaan– Pergeseran metabolisme serta
peningkatan katabolisme karbohidrat
Selain itu sel kanker dpt menyebabkan :– Desakan akibat pertumbuhan tumor– Penghancuran jaringan tempat tumor
berkembang– Gangguan sistemik lain sebagai akibat
sekunder dari pertumbuhan sel kanker
Dinegara berkembang yg telah maju, kanker merupakan penyebab kematian kedua setelah penyakit kardiovaskular
Diagnosa dini - tkt penyembuhan makin meningkat
- pembedahan dan kemoterapi
Berhasil bila dpt mematikan sel tumor yg ganas dan tdk terlalu mengganggu sel normal yg berproliferasi
Obat anti kanker obat spesialistik
Agen-agen Kemoterapi yg berguna untuk penyakit neoplastik
KELAS TIPE AGEN NAMA GENERIK (NAMA LAIN)
PENYAKIT
Alkylating Agents
Nitrogen Mustard
Mechloretamine Penyakit Hodgkin, limfoma non-Hodgkin
Cyclophophamide ifosfamide
Melphalan (L-sarcolysin)
Leukemia limfositik akut dan kronik; penyakit Hodgkin; limfoma non-Hodgkin; mieloma multipel; neuroblastoma; kanker payudara, paru, ovarium; tumor Wilm; kanker serviks, testis; sarkoma jaringan lunak; Mieloma multipel; kanker payudara, ovarium
Chlorambucil Leukemia limfositik kronik, makroglobulinemia primer, penyakit Hodgkin, limfoma non-Hodgkin
Ethylenime dan Methylmelamine
Hexamethylmelamine Kanker ovarium
Thiotepa Kanker kandung kemih, payudara, varium
Alkylsulfonate Busulfan Leukemia granulositik kronik
Nitrosourea Carmustine (BCNU) Penyakit Hodgkin, limfoma non-Hodgkin, tumor-tumor otak primer, meiloma multipel, melanoma maligna
Streptozocin (Streptozotocin)
Insulinoma maligna, penyakit Hodgkin, sarkoma jaringan lunak
Triazene Dacarbazine (DITC; dimethyltriazenoimid-azolecarboxamide)
Melanoma maligna, penyakit Hodgkin, sarkoma jaringan lunak
Temozolomide Glioma, melanima maligna
Antimetabolit Analog-analog asam folat
Metothrexate (amethopterin)
Leukemia limfositik akut; koriokarsinoma; mycosis fungoides; kanker payudara, kepala dan leher, paru; sarkoma osteogenik
Analog-analog pirimidin
Fluorouracil (5-fluorouracil; 5-FU) floxuridine (fluorodeoxyuridine; FudR)
Kanker payudara, kolon, lambung, pankreas, ovarium, kepala dan leher; lesi-lesi kulit premalignan (topikal)
Cytarabine (cytosine arabinoside)
Leukemia granulositik kronik dan limfositik akut
Gemcitabine Kanker pankreas, kanker ovarium
Produk-produk alami
Analog-analog purin dan penghambat-penghambat yg berkaitan
Mercaptopurine (6-mercaptopurine; 6-MP)
Leukemia limfositik akut, granulositik akut, dan granulositik kronik
Thioguanine (6-thioguanine; TG)
Leukemia granulositik akut, limfositik akut, granulositik kronik
Pentostatin (2-deoxycoformycin) Cladribine Fludarabine
Leukemia sel berambut, mycosis fungoides, leukemia limfositik kronik, limfoma sel kecil
Produk-produk alami
Alkaloid-alkaloid Vinca
Vinblastine (VLB) Penyakit Hodgkin, limfoma non-Hodgkin, kanker payudara dan testis
Vincristine Leukemia limfositik akut, neuroblastoma, tumor wilm, rhandomyosarkoma, penyakit Hodgkin, kanker paru sel kecil
Taxane Pacliataxel, Docetaxel
Kanker ovarium, payudara, paru, kepala dan leher
Epipodophylotoxin Etoposide
Teniposide
Kanker testis, kanker paru sel kecil dan kanker paru lainnya,payudara; penyakit Hodgkin, limfoma non-Hodgkin, leukemia granulositik akut sarkoma Kaposi
Camptothecins Topotecan
Irinotecan
Kanker ovarium, kanker paru sel kecil, kanker kolon
Produk-produk alami
Antibiotika
Dactynomycin (actinomycin D)
Koriokarsinoma, tumor Wilm, rabdomiosarkoma, kanker testis, sarkoma Kaposi
Daunorubicin (daunomycin; rubinomycin)
Leukemia granulositik akut dan limfositik akut
Doxorubicin Sarkoma jaringan halus (soft tissue), osteogenik dan lainnya; penyakit Hodgkin, limfoma non-Hodgkin; leukemia akut; kanker payudara, genitourinarius, tiroid, paru, lambung; neuroblastoma
Bleomycin Kanker testis, kepala dan leher, kulit, esofagus, paru dan saluran kencing; penyakit Hodgkin, limfoma non-Hodgkin
Mitomycin (mitomycin C)
Kanker lambung, seviks, kolon, payudara, pankreas, kandung kemih, kepada dan leher
Enzim-enzim L-Asparaginase Leukemia limfositik akut
Pemodifikasi respons biologis
Interferon-alfa
Interleukin 2
Leukemia sel berambut, sarkoma Kaposi, melanoma, karsinoid, sel renal, ovarium, kandung kemih, limfoma non-Hodgkin, mycosis fungoides, myeloma multipel, leukemia granulositik kronik
Melanoma maligna, kanker sel ginjal
Agen-agen Lainnya
Kompleks-kompleks Koordiasi Platinum
Cisplatin (cis-DDP) Caboplatin
Kanker testis, ovarium, kandung kemih, kepala dan leher, paru, tiroid serviks dan endometrium; nuerobalstoma, sarkoma osteogenik
Anthracenedione Mitoxantrone Leukemia granulositik akut, kanker payudara dan protat
Urea Hydroxyurea Leukemia granulositik kronim, polisitemia vera, trombositosis esensial, melanoma maligna
Derivatif Methylhydrazine
Procarbazine (N-methylhydrazine, MIH)
Penyakit Hodgkin
Penekan Adrenokortikal
Mitotane (o,p’-DDD) Kanker korteks adrenal
Aminoglutethimide Kanker payudara
Penghambat tirosin kinase
Imatinib Leukemia mielositik
Hormon-hormon dan Antagonis-antagonis
Adrenokortiko-steroid
Prednison Leukemia limfositik akut dan kronik, limfoma non-Hodgkin, penyakit Hodgkin, kanker payudara
Progestin Hydroxyprogesteron caproate
Medroxyprogesterone acetate
Megestrol acetate
Kanker endometrium, payudara
Estrogen-estrogen
Diethylstilbestrol
Ethynil estradiol
Kanker payudara, prostat
Antiestrogen Tamoxifen, anastrozole Kanker payudara
Androgen-androgen
Testoterone propionate Fluoxymesterone
Kanker payudara
Antiandrogen Flutamide Kanker prostat
Analog Hormon pelepasan gonadotropin (GnRH)
Leuprolide Kanker prostat
SIKLUS SELSIKLUS SELSel tumor berada dlm 3 keadaan,
yaitu :– Siklus proliferatif (sedang membelah)
terdiri dari :• Fase mitosis (M)
• Fase pascamitosis (G1)
• Fase sintesis DNA (S)
• Fase pramitosis (G2)
– Keadaan istirahat (tdk membelah) G0
– Secara permanen tidak membelah
Ditinjau dari siklus sel, obat dpt dibagi dlm 2 golongan :– Cell cycle specific (CCS)
Obat2 yg memperlihatkan toksisitas selektif terhadap fase-fase tertentu dari siklus sel, mis : vinkristin, vinblastin, merkaptopurin, hidroksiurea, metotraksat dan asparaginase
– Cel cycle nonspecific (CCNS) Mis : alkilator, antibiotik antikanker (daktinomisin, daunorubisin, doksorubisin, mitomisin), sisplatin, prokarbasin dan nitrosourea
G0 G1
S
M
G2
Gambar Fase Sel Kanker
Kerja Antikanker Pd Proses Dalam Sel– Alkilator (mustar nitrogen)
Berikatan kovalen dgn 2 gugus asam nukleat pd rantai yg berbeda membentuk cross linking sehingga terjadi kerusakan fungsi DNA (sifat sitotoksik dan mutagenik dari alkilator)
– Antimetabolit• Antipurin dan antipirimidin
Mengambil tempat purin dan pirimidin dlam pembentukan nukleosida sehingga mengganggu berbagai reaksi penting dlm tubuh (menghambat sintesis DNA sel kanker)
• Antagonis folat Membasmi sel dlm fase S, terutama pd fase pertumbuhan yg pesat. Efek penghambatan terhadap sintesis RNA dan protein
Kerja Antikanker Pd Proses Dalam Sel– Alkaloid Vinka
Berikatan dgn tubulin, komponen protein mikrotubulus, spindel mitotik dan memblok polimerisasinya sehingga sel terhenti dlm metafase
– Antibiotik•Antrasilin
- Berinterkalasi dgn DNA shg fungsi DNA terganggu dan pita DNA putus- Bereaksi dgn sitokrom P450 reduktase membentuk zat perantara yg bereaksi dgn oksigen menghasilkan radikal bebas yg menghancurkan sel
– Antibiotik•Aktinomisin
- Memblok polimerase RNA- Menyebabkan putusnya rantai tunggal DNA
•Bleomisin- Memecahkan DNA- Invitro : menyebabkan akumulasi sel pd fase G2, aberasi kromoson, fragmentasi dan translokasi kromatid
•AsparginaseMenghidrolisis asparagin menjadi asam aspartat dan amonia kematian sel
Efek Nonterapi– Sistem hemopoetik : anemia,
leukopenia, trombositopenia– Sistem gastrointestinal : anoreksi
ringan, mual, muntah, diare dan stomatitis, ulserasi oral dan intestinal, perforasi, diare hemoragik
– Reaksi kulit : eritema, urtikaria, erupsi makulopapuler sampai sindrom Stevens-Johnson
– Sifat teratogenik : efek toksik pd janin yaitu pd sistem hemopoetik, hati dan ginjal
Efek non terapi khusus dari beberapa antikanker– Alkilator
Depresi hemopoetik yg irreversibel terutama bl diberikan setelah pengobatan anti kanker lain atau setelah radiasi
– AntimetabolitDepresi hemopoetik & ggn saluran cerna menyebabkan stomatitis aftosa
– Asparaginase Toksik terhadap dati, pankreas, SSP dan mekanisme pembekuan darah. Dpt menekan sistem imun dan bersifat antigenik; reaksi alergi ringan sampai anafilaksis
PRINSIP KEMOTERAPI PRINSIP KEMOTERAPI KANKERKANKERSuatu tumor ganas hrs dianggap sebagai jumlah sel yg seluruhnya harus dibasmi
(total cell-killed)
Hal2 dibwh ini perlu dipertimbangkan dlm perencenaan pengobatan :1.Kanker baru dpt dideteksi bl jlh sel
kanker kira2 109. jlh yg dpt dibasmi diperkirakan 99,9%, jadi sel kanker yg tersisa sekurang-kurangnya 106 sel
2. Adanya hubungan dosis respons yg jelasBerkurangnya sel kanker ternyata berbanding lurus dgn dosis. Efek non terapi juga berbanding lurus dgn dosis
3. Diperlukan jadwal pengobatan yg tepatUntuk dosis total yg sama pemberian dosis besar secara intermiten memberikan hasil yg lebih baik dan imunosupresis yg lebih ringan dibandingkan dengan pemberian dosis kecil setiap hari
4. Kemoterapi harus dimulai sedini mungkinHal ini didasarkan atas kenyataan bahwa pd keadan dini jumlah sel kanker lebih sedikit dan sel kanker yg dalam pertumbuhan (sensitif terhadap obat) lebih besar.
Hal ini didasarkan atas kenyataan bahwa pd keadan dini jumlah sel kanker lebih sedikit dan sel kanker yg dalam pertumbuhan (sensitif terhadap obat) lebih besar. Selain itu kemungkinan terdptnya klonus resisten terhdp obat (drug resistant clonus) lebih kecil; obat lebih sukar mencapai bgn dlm tumor yg bsr krn vaskularisasi dan pasien dgn tumor yg kecil umumnya masih berada dlm kondisi umum yg baik sehingga lbh tahan terhdp efek samping kemoterapi & sistem pertahanan tubuhnya masih utuh
5.Kemoterapi hrs tertuju pd sel kanker tanpa menyebabkan ggn menetap pd jaringan normal.
Obat kanker yg ada saat ini umumnya bersifat sitotoksik baik terhdp sel normal maupun sel kanker. Sel sistem imun yg rusak akibat kemoterapi menyebabkan infeksi lebih mudah terjadi dan juga memberi peluang utk pertumbuhan tumor. Respons imun selular memegang peranan penting dlm pertahanan tubuh terhdp kanker
6. Sifat pertumbuhan tumor ganas hrs menjadi pertimbangan. Pertumbuhan tumor mengikuti fungsi Gompertzian, mula-mula bersifat eksponensial kemudian bersifat lambat (byk sel berasa dalam G0)
7. Terapi kombinasiDasar pemberian dua atau lebih antikanker ialah utk mndptkan sinergisme tanpa menambah toksisitas. Selain meningkatkan indeks terapi kemoterapi kombinasi mungkin juga dpt mencegah atau menunda terjadinya resistensi terhdp obat2 tersebut
Untuk mencapai hasil yg baik terapi kombinasi harus memenuhi syarat2 sebagai berikut :
- Masing2 obat hrs memiliki mekanisme kerja yg berbeda
- Efek toksik masing2 obat harus berbeda- Masing2 obat hrs diberikan pd masa
siklus sel dimana obatnya paling efektif
Dosis masing-masing obat pd terapi kombinasi harus ditentukan melalui penelitian atau pengalaman yang disertai pengetahuan mendalam mengenai farmakologi obat maupun penyakitnya
November, 2008