Download - Anemia Aplastik
Anemia Aplastik: Patofisiologi dan Terapi
Neal S. Young, Andrea Bacigalupo, Judith CW Marsh
Dasar kekebalan tubuh untuk sebagian besar pasien dengan anemia aplastik (AA) memberikan
dasar untuk terapi imunosupresif (immunosuppressive therapy/IST), menggunakan antithmyocyte
globulin dan siklosporin sebagai salah satu modalitas terapi; respon hematologi diamati pada
hampir 75% pasien. Kemajuan terbaru dalam memahami patogenesis AA telah mengidentifikasi
pemeliharaan telomer yang rusak sebagai penjelasan penting untuk proses timbulnya kegagalan
sumsum tulang, relaps dan evolusi klonal setelah IST, pada beberapa pasien dengan AA. Temuan
mutasi herediter dalam kompleks gen telomerase pada pasien dengan apparent acquired AA
memiliki implikasi penting untuk tatalaksana klinis. Transplantasi sel induk hematopoietik
(HSCT) untuk AA yang didapat (acquired AA), apakah dari saudara dengan HLA identik atau
donor yang tidak terkait, memberikan peluang bagus untuk penyembuhan jangka panjang.
Masalah saat ini dengan terapi HSCT termasuk penolakan graft, GVHD kronis dan hasil yang
buruk pada pasien yang lebih tua. Kurangnya donor sumsum tulang yang cocok untuk semua
pasien yang membutuhkan transplantasi, menggambarkan kebutuhan untuk prosedur
transplantasi baru, seperti transplantasi darah tali pusat.
Biol Blood Marrow Transplant 16:S119-S125(2010). 2010 American Society for Blood and
Marrow Transplantation
KATA KUNCI:Aanemia aplastik, antithymocyte globulin, transplantasi sel induk hemopoietik
PANDANGAN BARU DALAM PATOFISIOLOGI DARI KEGAGALAN SUMSUM
TULANG: NEAL S. YOUNG
Beberapa tahun terakhir telah muncul perkembangan menarik dalam studi mengenai kegagalan
sumsum tulang (BM). Di klinik, hasil pada pasien tua yang menjalani transplantasi alogenik
saudara dan pasien muda yang menerima sel induk hematopoietik dari donor BM tidak terkait
saudara yang cocok telah membaik secara nyata [1-4]. Pada pasien yang diobati dengan
imunosupresi, perkembangan hematologi secara keseluruhan telah meningkat dengan program
tandem dari antithymocyte globulin (ATG), dan kelangsungan hidup pada pasien refrakter primer
telah meningkat, karena kedua imunosupresi yang lebih agresif dan perawatan suportif, terutama
agen antifungal baru [5-7]. Di laboratorium, flow cytometry yang canggih dan metode biologi
molekuler memungkinkan kelainan kekebalan tubuh untuk dideteksi dan dipantau dari waktu ke
waktu pada pasien individu. Kelainan klonal dapat dinilai secara dini dengan teknik sensitif
seperti fluorescein in situ hybridization (FISH) dan aplikasi genomik, seperti dalam comparative
genomic hybridization (CGH). Akhirnya, penemuan dalam klinis kegagalan BM telah digunakan
untuk mengetahui asal-usul kelompok luas dari kanker pada manusia dan penyakit kegagalan
organ tertentu. Menghubungkan kegagalan BM konstitusional dengan anemia aplastik (AA)
didapat melalui defek genetik dalam perbaikan telomer telah memberikan kemungkinan
penjelasan mengenai gangguan evolusi dari patofisiologi inflamasi, destruksi BM dimediasi sel
T, penyakit hematologi ganas seperti myelodysplastic syndrome (MDS) dan acute myelogenous
leukemia (AML). Regeneratif / perbaikan defisit akibat defisiensi telomerase tidak hanya
mempengaruhi BM tetapi juga jaringan lain, yang menyebabkan penyakit pada paru-paru dan
hepar.
Apapun hasil jangka panjang mereka di klinik, bahwa sebagian besar pasien dengan AA
akan merespon terapi imunosupresif (biasanya diberikan sedikitnya 1 dan kadang-kadang 2 kali
pengulangan ATG) menyiratkan adanya suatu patofisiologi kekebalan yang mendasari. Jumlah
darah sebelum terapi rendah (retikulosit dan limfosit) menurunkan kemungkinan perbaikan
hematologi setelah imunosupresi dan kelangsungan hidup, menunjukkan bahwa jumlah sel induk
(dibandingkan patofisiologi alternatif) membatasi respon terapi [7]. Bertahannya oligoklon dari
sel T sitotoksik setelah pemberian ATG yang berhasil, kemunculan kembali saat relaps, dan
ketidakpastian terhadap mekanisme dari kerja ATG, dapat ditafsirkan sebagai bukti tidak
adekuatnya strategi terapi kekebalan tubuh saat ini.
Evolusi klonal terjadi pada sebagian pasien, sekitar 15% jangka panjang, dan hampir
selalu bermanifestasi sebagai munculnya aneuploidi pada sitogenetik BM, disertai dengan
pansitopenia berulang dan seringkali MDS atau leukemia [8,9]. Pemilihan klon secara luas
dipahami dari in vitro dan in vivo. Untuk kelainan yang paling umum dari monosomi 7, di AA,
seperti juga pada neutropenia kongenital, elevated granulocyte colony stimulating factor (G-
CSF), baik endogen dalam kondisi neutropenia berat atau eksogen karena administrasi kronis
dari sitokin, menyebabkan sel mengikat reseptor G-CSF yang memberikan sinyal untuk
proliferasi dan bukan diferensiasi [10]. Untuk trisomi 8, respon kekebalan terhadap sel aneuploid
menyebabkan seleksi dan ketahanan trisomi 8 sel yang gagal menyelesaikan apoptosis.
Defek homeostasis telomer adalah fitur dari AA dalam beberapa kasus, dan membantu
menjelaskan terjadinya kegagalan BM, relaps, dan evolusi klonal. Mutasi pada gen dalam
kompleks perbaikan telomere dan protein shelterin terjadi pada anak-anak dengan dyskeratosis
congenita; mutasi pada TERT (the telomerase gene), TERC (the RNA template gene), dan juga
dalam TINF2 (a shelterin gene) yang juga terdapat pada orang dewasa tanpa sejarah keluarga
yang jelas dan tidak adanya temuan fisik yang khas terkait dengan konstitusi kegagalan BM
[11,12]. Mutasi TERT dan TERC mengurangi aktivitas telomerase in vitro dan mempercepat
pengurangan telomer in vivo. Mutasi TERT selanjutnya telah dikaitkan dengan fibrosis paru
idiopatik. Baru-baru ini, kami telah mempelajari 5 keluarga pasien yang mengalami kegagalan
BM, dan mutasi TERT dan TERC di silsilah ini telah dilacak dengan penyakit hati yang parah;
mutasi perbaikan telomerase juga telah terdeteksi dalam serangkaian besar pasien dengan
berbagai penyakit hati. Biologi telomer abnormal mendasari penyakit regeneratif dari BM, paru-
paru, dan hepar.
Pada AA yang didapat, independen dari perubahan genetik yang diketahui, munculnya
telomer pendek dari leukosit pada saat presentasi sangat mempengaruhi perjalanan klinis: pasien
dengan telomer pendek berespon terhadap intervensi imunosupresif, namun tingkat relaps
mereka hampir dua kali lipat dari kasus dengan panjang telomere yang normal, dan evolusi
hampir semua klonal terjadi pada pasien dalam kuartil panjang telomer terendah. Kelebihan
ujung telomer bebas dari kromosom dan ketidakstabilan genomik oleh spectrakaryotyping
(SKY) dapat ditunjukkan dalam kultur jaringan BM dari pasien AA dengan telomer pendek dan
anggota keluarga mutan-TERT dan -TERC. Mutasi hipomorfik TERT juga bisa terdeteksi pada
pasien dengan AML de novo. Data ini didapatkan pada pasien dan dengan sel manusia
mengkonfirmasi prediksi yang dibuat berdasarkan percobaan ragi dan pada ''knock-out '' dari gen
telomerase pada tikus. Telomere pendek dan polimorfisme nukleotida tunggal pada TERT telah
dikaitkan oleh beberapa laboratorium dalam perkembangan kanker pada keadaan lain,
menunjukkan bahwa biologi telomer menyediakan hubungan yang hilang antara inflamasi kronis
dan transformasi ganas. Dalam kegagalan BM, terapi hormon seks dapat membantu dalam
meningkatkan hematopoiesis karena modulasi langsung aktivitas telomerase.
HASIL SETELAH TERAPI IMUNOSUPRESIF UNTUK ANEMIA APLASTIK: JUDITH
C.W. MARSH
Pengenalan
Terapi imunosupresif standar (IST) saat ini untuk AA adalah kombinasi ATG dan
siklosporin (CsA). Survival secara keseluruhan (OS) setelah IST untuk AA telah meningkat
secara signifikan selama periode awal 1970-an sampai 2000, dan saat ini sekitar 75% pada 5
tahun. Meskipun ini sama dengan kelangsungan hidup setelah transplantasi sel induk
hematopoietik (HSCT), ada perbedaan penting antara IST dan HSCT untuk AA dalam hal
kecepatan pemulihan hematologi, kemudian komplikasi, dan isu kualitas-hidup. Kelangsungan
hidup setelah IST, bagaimanapun, gagal membaik lebih lanjut selama dekade terakhir (lihat
Gambar 1) [13].
Indikasi untuk IST
ATG dengan CsA diindikasikan sebagai terapi lini pertama untuk pasien AA nonsevere
yang tergantung transfusi, pasien AA berat (severe AA/SAA) berusia >40 tahun, dan pasien SAA
< 40 tahun yang tidak memiliki saudara kandung donor identik HLA. Pasien dengan SAA yang
berusia < 40 tahun dan memiliki saudara kandung kompatibel HLA, harus ditawarkan HSCT
sebagai pengobatan lini pertama. Di Eropa, HSCT donor yang tidak terkait (unrelated
donor/UD) kini disetujui setelah kegagalan untuk merespon terhadap 1 kali pemberian ATG
pada pasien
yang tidak memiliki saudara kompatibel HLA (lihat Gambar 2), sebagai hasil dari perbaikan
terbaru setelah UD HSCT [14]. Usia tua tidak memiliki alasan untuk menahan terapi khusus,
tetapi tergantung pada tingkat keparahan penyakit, dan terutama pada beratnya neutropenia,
adanya komorbiditas, dan kesediaan dari pasien dan keluarganya untuk dirawat, karena pasien
berusia >60 tahun memiliki peningkatan risiko infeksi, perdarahan, dan serangan jantung setelah
ATG [15].
Tingkat Respon dan Faktor prediktif setelah ATG dan CsA
Respon terhadap pemberian ATG terjadi pada sekitar 50% dalam 3 bulan dan 70%
sampai 75% dalam 6 bulan, dan mendukung dasar autoimun untuk penyakit pada banyak pasien.
Kurangnya respon mungkin karena (1) imunosupresi tidak memadai, (2) kekurangan sel induk
ireversibel, atau (3) AA dimediasi nonimun. Pasien dengan AA nonsevere lebih mungkin untuk
merespon dibandingkan pasien dengan SAA atau AA sangat parah. Namun, kriteria Camitta
klasik tidak dapat diandalkan untuk memprediksi respon terhadap ATG, yang mereka
kemukakan di era pra-ATG untuk menilai siapa yang dapat mengambil manfaat dari HSCT.
Hasil penelitian terbaru telah menunjukkan bahwa hanya usia yang lebih muda, hitung retikulosit
absolut (ARC) dan jumlah limfosit mutlak (ALC), berkorelasi dengan respon ATG [7].
Kurangnya hubungan dengan respon neutrofil mutlak mencerminkan tingginya angka kematian
dini pada pasien dengan neutropenia yang sangat parah. Beberapa studi telah meneliti apakah
adanya klon PNH dikaitkan dengan respon terhadap ATG, dengan hasil yang bertentangan. Hal
ini mungkin mencerminkan perbedaan dalam sensitivitas tes yang digunakan untuk mendeteksi
klon hemoglobinuria nokturnal (PNH) paroksismal. Dengan menggunakan tes yang sangat
sensitif untuk mendeteksi klon defisit glycosylphosphatidylinositol (GPI) < 0.003 sel, korelasi
yang kuat dengan respon ditemukan di antara pasien Jepang [16]. Panjang telomer memendek
(yang terjadi di sekitar pada sepertiga pasien AA) tidak menghalangi respon awal untuk IST,
tapi memprediksi kekambuhan setelah ATG dan faktor risiko kelainan sitogenetika selanjutnya
dan evolusi untuk MDS dan AML [17].
Dapatkah Respon untuk ATG dan CsA Ditingkatkan Selanjutnya?
Dua penelitian acak prospektif telah menguji penggunaan sehari-hari G-CSF selama 3
bulan setelah ATG dan CsA [18]. Penambahan G-CSF tidak memberikan manfaat dalam hal
kelangsungan hidup, survival, atau pengurangan infeksi. Tindak lanjut terlalu pendek untuk
mengevaluasi risiko jangka panjang dari evolusi klonal untuk MDS, AML, atau PNH. Sebuah
studi retrospektif dari European Blood and Marrow Transplant (EBMT) menunjukkan
kecenderungan pada MDS / AML ketika G-CSF digunakan dengan ATG dan CsA, dan G-CSF
adalah faktor risiko yang signifikan untuk MDS / AML pada pasien yang lebih tua (>40 tahun)
[9]. Studi in vitro telah menunjukkan bahwa G-CSF menyebabkan ekspansi sel monosomi 7
yang sudah ada sebelumnya dan upregulation dari reseptor G-CSF isoform IV, menyebabkan
defek diferensiasi sinyal dan ekspansi sel yang tidak berdiferensiasi [10].
Dasar pemikiran untuk menggunakan agen imunosupresif tambahan dengan ATG dan
CsA adalah bahwa kombinasi ATG dan CsA saja dapat memberikan imunosupresi yang cukup
untuk beberapa pasien. Sebuah penelitian retrospektif menunjukkan tidak ada perbaikan dalam
merespon atau pengurangan relaps menggunakan mycophenolate mofetil (MMF) dalam
kombinasi dengan ATG dan CsA dibandingkan dengan tanpa MMF [19]. Penambahan sirolimus
dalam studi prospektif acak tidak memiliki perbedaan yang signifikan dalam berespon terhadap
ATG dan CsA (51% pada 6 bulan di lengan dengan sirolimus dan 62% tanpa sirolimus) [20].
ATG kedua dapat diberikan jika terjadi relaps setelah pemberian pertama atau tidak
merespon pada pemberian pertama. Ketika ATG kelinci diberikan untuk kedua kali setelah
emberian awal ATG kuda, memiliki tingkat respon sebesar 30% untuk nonresponder dan 65%
untuk pasien relaps [21]. Sebuah studi baru-baru dari Jepang telah memeriksa hasil prospektif 52
anak yang gagal 1 kali pemberian IST. Respon terhadap kedua pemberian ATG hanya 11%.
Agen imunosupresif Alternatif
Siklofosfamid dosis tinggi (Cy) (200 mg / kg) diberikan tanpa dukungan stem cell,
menghasilkan respon yang tahan lama, dan terlihat pada lebih dari 50% pasien yang telah gagal
ATG, tetapi sitopenia berkepanjangan yang dapat diprediksi dan jelas menghadapkan pasien
pada risiko tinggi infeksi jamur yang fatal, dan pemanjangan masa tinggal pasien di rumah sakit.
Selain itu, hal tersebut tidak menghilangkan risiko kejadian klonal. Antibodi monoklonal (mAb)
Anti-CD52, alemtuzumab saat ini dievaluasi dalam pengobatan AA. Sebuah penelitian prospektif
kecil menggunakan satu rangkaian alemtuzumab (100 mg selama 5 hari) dan CsA pada pasien
AA, menunjukkan respon pada 9 dari 18 pasien. Relaps umum terjadi tapi berhasil diobati
dengan pemberian imunosupresif lebih lanjut [22]. Daclizumab (Anti-IL-2R) menunjukkan
respon dalam hampir 40% pasien dengan nonsevere AA [6].
Komplikasi Lanjutan setelah IST
Relaps terjadi pada 30% sampai 35% pasien ketika CsA dihentikan setelah 6 bulan.
Pemberian CsA yang lebih lama dengan tapering obat yang lambat kemudian mengurangi risiko
kekambuhan sekitar 13% hingga 16%, dan sekitar sepertiga dari pasien tergantung CsA dan
diperlukan dosis kecil jangka panjang. Tindak lanjut jangka panjang dari studi nasional Jerman
prospektif dari 84 pasien yang diobati dengan baik dengan kombinasi ATG dan CsA atau ATG
saja, antara tahun 1986 dan tahun 1989, melaporkan kemungkinan aktuaria terjadinya PNH
hemolitik setelah 11 tahun sebesar 10%, MDS atau AML sebesar 8%, dan tumor padat sebesar
11% [8]. Faktor risiko untuk terjadinya MDS / AML meliputi (1) program ATG berulang, (2)
usia tua, (3) dosis tinggi dan durasi lama dari G-CSF dengan ATG dan CSA, dan (4) telomer
pendek.
BONE MARROW TRANSPLANTATION (BMT): ANDREA BACIGALUPO
Saudara identik HLA
Hasil saat ini
Sebuah bone marrow transplant (BMT) alogenik dari saudara kandung identik HLA
tetap menjadi pengobatan pilihan untuk pasien dengan SAA yang didapat. Survival saat ini untuk
anak-anak (<16 tahun) yang menerima BMT dari saudara identik HLA, setelah pemberian
rejimen preparatif dengan Cy 200 mg/kg, adalah 91%, yang secara signifikan lebih baik dari
survival pasien yang berusia lebih dari 16 tahun (74%) [2]. Seperti sumber sel induk, baru-baru
ini laporan EBMT / Internasional Bone Marrow Transplant Registry (IBMTR) menunjukkan
bahwa penggunaan darah perifer (PB) mengurangi survival bila dibandingkan dengan BM, pada
pasien >20 tahun, dari 85% menjadi 73%, dan pada pasien >20 tahun dari 64% menjadi 52%:
penyebab utama dari tingginya tingkat kematian pada lengan PB adalah penyakit graft-versus-
host kronis (chronic graft-versus-host disease/cGVHD) [23]. Studi ini menunjukkan bahwa
transplantasi PB tidak boleh digunakan pada pasien dengan AA yang didapat, mungkin karena
peningkatan kejadian cGVHD tidak menunjukkan perbaikan survival pada pasien AA, yang
mana cara itu bermanfaat bagi pasien dengan leukemia. Sebuah dosis sel BM cocok dianjurkan,
karena hasil transplantasi sangat tergantung pada jumlah sel berinti yang diberikan. Cy saja tetap
merupakan rejimen yang terbaik untuk pasien muda, dan ATG tampaknya mengurangi risiko
kegagalan cangkok, meskipun uji coba secara acak baru-baru ini telah menunjukkan beberapa
keuntungan, tetapi tidak ada perbedaan yang signifikan dalam survival [24]. Kombinasi dari CsA
dan methotrexate (MTX) menawarkan keuntungan survival lebih dari CsA saja (84% berbanding
75%), bila digunakan untuk profilaksis GVHD. Oleh karena itu, dosis Cy standar 50 mg/kg/hari
x 4, dengan 3 hari dari pemberian ATG, diikuti oleh unmanipulated BM sebagai sumber sel
induk, dan CsA+MTX sebagai profilaksis GVHD masih menjadi perawatan standar untuk pasien
dengan AA yang didapat menjalani transplantasi saudara identik HLA.
Penyinaran
Dalam analisis EBMT terbaru dari pasien SAA yang menjalani BMT saudara identik
HLA, penggunaan iradiasi adalah prediktor negatif yang signifikan untuk hasil terapi [2].
Meskipun beberapa pusat terus menggunakan iradiasi limfoid total (TLI) untuk transplantasi
saudara identik HLA, dengan hasil yang sangat baik dan tidak ada tumor yang kedua, konsensus
di EBMT Working Party adalah bahwa, dalam kondisi dari transplantasi saudara identik HLA ,
penggunaan iradiasi, PB, atau rejimen conditioning lainnya semua harus diuji dalam uji coba
prospektif, karena manfaat yang tidak terbukti bagi pasien.
HLA identik BMT untuk pasien lebih dari 30 tahun
Meskipun didapatkan hasil yang sangat baik dengan BMT standar pada AA (lihat
Gambar 3), ada efek usia yang kuat: survival 10 tahun untuk pasien yang dicangkokkan dari
saudara identik HLA dalam dekade terakhir adalah masing-masing 83%, 73%, 68%, dan 51%
untuk pasien berusia 1 sampai 20 tahun (n=681), 21 sampai 30 tahun (n=339), 31-40 tahun
(n=146), dan >40 tahun (n=111) (data EBMT tidak dipublikasikan). Sayangnya, penggunaan PB
sebagai sumber stem sel tidak memecahkan masalah, dan benar-benar hasilnya memburuk pada
pasien yang lebih tua, meskipun tidak signifikan [23]. Ada 3 laporan dalam literatur yang
menunjukkan bahwa kombinasi fludarabine dan Cy (Flu-Cy) menghasilkan engraftment tingkat
tinggi dan survival yang sangat menggembirakan [25]. Oleh karena itu, kita harus
mengeksplorasi penggunaan Flu-Cy dan ATG, pada pasien lebih dari 30 tahun: hasil awal
menggembirakan. Dengan tingkat kematian transplantasi kurang dari 30%; kita juga
membandingkan pemberian rejimen Flu-Cy kepada 30 pasien (median usia 45) dengan pasangan
yang cocok dari pasien SAA yang menerima Cy 200 (median usia 39): survival 5 tahun adalah
76% untuk Flu-Cy dibandingkan 56% untuk Cy200 (Data EBMT tidak dipublikasikan).
Engraftment, penolakan, chimerism campuran
Salah satu isu bersejarah pada transplantasi SAA adalah selalu engraftment / penolakan,
alasannya karena bahwa (1) ini adalah gangguan autoimun, dan (2) Cy200 saja tidak
immunoablative. Penolakan dilaporkan pada kisaran 1% sampai 25%, menurut dukungan
conditioning rejimen dan durasi transfusi sebelum transplantasi. Di beberapa negara, di mana
pasien sangat peka, busulfan (Bu) telah diperkenalkan pada conditioning rejimen. Ada beberapa
bentuk penolakan: (1) kegagalan untuk mencapai jumlah neutrofil 500 / cmm (disebut kegagalan
cangkok primer atau kegagalan untuk menanamkan); (2) penolakan akut / awal setelah
engraftment awal (penolakan awal klasik); (3) kegagalan graft terlambat, sering progresif; dan
(4) penolakan akut setelah penghentian terapi CsA: 3 yang terakhir disebut sebagai kegagalan
graft sekunder. The Center for International Blood and Marrow Transplant Research (CIBMTR)
baru-baru ini menganalisis 166 pasien yang menerima cangkok kedua dari donor saudara, untuk
mempelajari faktor risiko yang mempengaruhi hasil [26]: survival terbaik terlihat pada pasien
dengan status kinerja baik yang dicangkokkan 3 bulan setelah transplantasi pertama (76%)
dibandingkan 33% untuk pasien dengan status kinerja buruk yang dicangkokkan dalam waktu 3
bulan dari transplantasi pertama. Penyebab utama kegagalan adalah nonengraftment.Kesimpulan
dari penelitian ini adalah bahwa rejimen conditioning baru harus diselidiki untuk transplantasi
kedua pada pasien SAA dengan kegagalan cangkok primer atau sekunder [26].
Dengan metode yang ditingkatkan untuk mengidentifikasi donor / penerima sel, kita telah
belajar bahwa banyak pasien memiliki chimerism campuran posttransplantasi. Sebuah analisis
EBMT baru-baru ini menggolongkan pasien menjadi 5 kelompok yang terpisah: (1) chimerism
donor lengkap, (2) chimera campuran sementara, (3) chimera campuran stabil, (4) chimera
campuran progresif, dan (5) sel penerima dan penolakan awal [27]. Chimera donor lengkap
memiliki lebih banyak GVHD, sedangkan chimera campuran progresif berisiko tinggi pada
kegagalan graft, terutama setelah penghentian terapi CsA. Oleh karena itu, pemantauan status
chimeric setelah transplantasi pada SAA adalah penting, dan dapat memberikan informasi yang
relevan tentang terapi imunosupresif optimal yang akan diberikan: sebuah proporsi pasien yang
signifikan (sekitar 30%) akan menjadi chimera campuran permanen, dengan jumlah sel yang
normal dan biasanya tidak ada GVHD.
Transplantasi UD
Hasil dari transplantasi donor yang tidak terkait untuk pasien dengan AA telah meningkat
dalam dekade terakhir [28] (Lihat Gambar 3): donor / penerima cocok HLA yang lebih baik
mungkin memainkan peran utama, tetapi juga perubahan signifikan dalam rejimen conditioning
telah terjadi [29,30]. Studi Jepang melaporkan 154 pasien SAA menjalani transplantasi UD,
mayoritas menerima 3 Gy TBI [30]: faktor yang tidak menguntungkan untuk bertahan hidup
adalah usia yang lebih tua (>20 tahun), conditioning tanpa ATG, dan interval yang panjang (>3
tahun) dari diagnosis hingga transplantasi. Studi The American Seattle [29] menguji dosis total
radiasi tubuh (TBI) yang berbeda dan menemukan bahwa 2 Gy adalah dosis terbaik. Kelompok
EBMT menguji program nonradiasi: hasil yang menggembirakan secara keseluruhan dengan
70% yang masih hidup, meskipun penolakan itu tinggi pada orang dewasa muda yang berusia di
atas 14 tahun. EBMT saat ini sedang menguji rejimen conditioning yang sangat mirip dengan
rejimen Jepang: Flu-Cy-ATG dan TBI dosis rendah (2 Gy) (tidak dipublikasikan). Sebagai
konsekuensi dari rejimen conditioning yang kurang beracun dan peningkatan pencocokan donor /
penerima, survival meningkat hampir dua kali lipat dalam dekade terakhir [2,28] dari 38% pada
tahun 1991-1996 menjadi 65% pada periode 1997-2002, dan periode survival setelah
transplantasi UD pada anak-anak adalah 75% berbanding 63% untuk orang dewasa >16 tahun.
Hasil transplantasi UD telah ditingkatkan untuk seperti yang telah ada, bahwa strategi
pengobatan mungkin akan terpengaruh: pada anak-anak tanpa donor saudara yang cocok,
pencarian UD harus dimulai pada saat diagnosis, dan transplantasi harus dipertimbangkan secara
serius setelah 1 pemberian IS dengan kehadiran donor yang cocok. Pada orang dewasa muda
antara 20 dan 30 tahun, hal yang sama mungkin benar. Dewasa di atas usia 30 tahun harus
dimasukkan pada uji prospektif, transplantasi donor alternatif pilihan bagi pengobatan lini kedua
pada pasien gagal 1 atau 2 program pengobatan imunosupresif.
Transplantasi Darah Tali Pusat
Sebagian pasien akan tidak cocok dengan donor dalam keluarga, dan tidak akan
menemukan donor tidak terkait yang sesuai dalam jaringan di seluruh dunia (Bone Marrow
Donors World wide, BMDWW). Persentase pasien yang kekurangan donor akan bervariasi
antara 5% dan 40%, sesuai dengan asal-usul etnis pasien. Transplantasi darah tali (Cord blood
transplantation/CBT) merupakan opsi alternatif yang telah berhasil dieksplorasi pada pasien
dengan keganasan hematologi. Karena tingginya tingkat penolakan pada pasien AA dan jumlah
sel unit CB yang rendah, transplantasi dari CB terkait biasanya telah dianjurkan dalam keadaan
ini. Namun, penelitian terbaru dari kelompok Jepang [3] melaporkan 31 CBT dengan OS dari
42%, tetapi lebih meningkatkan 80% survival bagi pasien yang menerima kombinasi Flu-Cy-TBI
2 Gy sebagai rejimen conditioning. Dengan demikian, CB mungkin tidak menjadi pilihan
pertama pada pasien AA yang kekurangan donor keluarga, tetapi beberapa peneliti yang
mengeksplorasi sumber sel induk, dan hasil ini mungkin mendorong dengan dosis sel yang
sesuai, unit ganda [31], rute pemberian alternatif, yaitu intraosseous, dan rejimen conditioning
baru [3].
Kesimpulan
Anak-anak yang dicangkokkan dari saudara identik HLA harus menerima rejimen
conditioning CY200, diikuti oleh BM sebagai sumber sel induk dan CsA ditambah MTX untuk
profilaksis GVHD. Dewasa yang dicangkokkan dari saudara identik HLA, mungkin perlu
penggunaan Flu-Cy dengan ATG. Pasien yang tidak memiliki saudara identik HLA harus
dipertimbangkan untuk alternatif transplantasi donor: donor tidak terkait yang cocok 8/8 akan
menjadi pilihan pertama, meskipun mungkin menggunakan juga 7/8 donor atau donor keluarga
yang tidak cocok 1 antigen. Rejimen conditioning disukai untuk transplantasi donor alternatif
Flu-Cy ATG dengan penambahan dosis rendah (2 Gy) TBI. Anak kecil dengan UD cocok 8/8
juga dapat dicangkokkan dengan Flu-Cy-ATG tanpa TBI. Penggunaan CB tidak terkait tetap
diteliti.
UCAPAN TERIMA KASIH
Penjelasan Keuangan: Dr. Marsh menerima honorarium dan disarankan untuk Genzyme.
Dr. Bacigalupo berada pada biro juru bicara untuk Genzyme, MSD, Gilead, cephalon, Novartis,
Roche, dan Amgen.
REFERENSI
1. Fuhrer M. Risk-adapted procedures for HSCT from alternative donors in children with severe aplastic anemia. Bone Marrow Transplant. 2008;42(Suppl 2):S97-S100.
2. Locasciulli A, Oneto Rosi, Bacigalupo Andrea, et al. Outcome of patients with acquired aplastic anemia given first line bone marrow transplantation or immunosuppressive treatment in the last decade: a report from the European Group for Blood and Marrow Transplantation (EBMT). Haematologica. 2007;92:11-18.
3. Yoshimi A, Kojima S, Taniguchi S, et al. Unrelated cord blood transplantation for severe aplastic anemia. Biol Blood Marrow Transplant. 2008;14:1057-1063.
4. Young NS, Calado RT, Scheinberg P. Current concepts in the pathophysiology and treatment of aplastic anemia. Blood. 2006; 108:2509-2519.
5. Valdez JM, Scheinberg P, Young NS, Walsh TJ. Infections in patients with aplastic anemia. Semin Hematol. 2009;46:269.
6. Maciejewski JP, Sloand EM, Nunez O, Boss C, Young NS. Recombinant humanized anti-IL2 receptor antibody (daclizumab) produces responses in patients with moderate aplastic anemia. Blood. 2003;102:3584-3586.
7. Scheinberg P, Wu C, Nunez O, Young NS. Predicting response to immunosuppressive therapy and survival in severe aplastic anaemia. Br J Haematol. 2009;144:206-216.
8. Frickhofen N, Heimpel H, Kaltwasser JP, Schrezenmeier H, for the German Aplastic Anaemia Study Group. Antithymocyte globulin with or without cyclosporin A: 11-year follow-up of a randomised trial comparing treatments of aplastic anemia. Blood. 2003;101:1236-1242.
9. Socie G, Mary Jean-Yves, Schrezenmeier Hubert, et al. Granulocyte- stimulating factor and severe aplastic anemia: a survey by the European Group for Blood and Marrow Transplantation (EBMT). Blood. 2007;109:2794-2796.
10. Sloand EM, Yong ASM, Ramkissoon S, et al. Granulocyte colony-stimulating factor preferentially stimulates proliferation of monosomy 7 cells bearing the isoform IV receptor. Proc Natl Acad Sci USA. 2006;103:14483-14488.
11. Calado RT, Young NS. Telomere maintenance and human bone marrow failure. Blood. 2008;111:4446-4455.
12. Kirwan M, Dokal I. Dyskeratois congenita, stem cells, and telomeres. Biochim Biophys Acta. 2009;792:371-379.\
13. Passweg JR, Tichelli A. Immunosuppressive treatment for aplastic anemia: are we hitting the ceiling? Haematologica. 2009;94: 310-312.
14. Marsh JCW, Ball SE, Cavenagh J, et al. Guidelines for the diagnosis and management of aplastic anaemia. Br J Haematol. Published Online: Aug 10 2009.
15. Kao SY, Xu W, Brandwein JM, et al. Outcomes of older patients ($60 years) with acquired aplastic anaemia treated with immunosuppressive therapy. Br J Haematol. 2008;143:738-743.
16. Sugimori C, Chuhjo T, Feng X, et al. Minor populations of CD55-CD59- blood cells predicts response to immunosuppressive therapy and prognosis in patients with aplastic anemia. Blood. 2005;107:1308-1314.
17. Cooper JN, Calado R, Wu C, et al. Telomere Length of peripheral blood leukocytes predicts relapse and clonal evolution after immunosuppressive therapy in severe aplastic anemia. Blood.
1. 2008;112:442.18. Gurion R, Gafter-Gvili A, Paul M, et al. Hematopoietic growth factors in aplastic anemia
patients treated with immunosuppressive therapy-systematic review and meta-analysis. Haematologica. 2009;94:712-719.
19. Scheinberg P, Nunez O, Wu C, Young N. Treatment of severe aplastic anaemia with combined immunosuppression: antithymocyte globulin, ciclosporin and mycophenolate mofetil. Br J Haematol. 2006;133:606-611.
20. Scheinberg P, Wu CO, Nunez O, et al. Treatment of severe aplastic anemia with a combination of horse antithymocyte globulin and cyclosporine, with or without sirolimus: a prospective randomized study. Haematologica. 2009;94:348-354.
21. Scheinberg P, Nunez O, Young N. Re-treatment with rabbit antithymocyte globulin and ciclosporin for patients with relapsed or refractory severe aplastic anaemia. Br J Haematol. 2006;133: 622-627.
22. Risitano AM, Seneca E, Marando L, et al. Subcutaneous Alemtuzumab is a safe and effective treatment for global or singlelineage immune-mediated marrow failures: a survey from the EBMT-WPSAA. Blood (ASH Annu Meet Abstr). 2008;112: 1042.
23. Schrezenmeier H, Passweg JR, Marsh JC, et al. Worse outcome and more chronic GVHD with peripheral blood progenitor cells than bone marrow inHLA-matched sibling donor transplants for young patients with severe acquired aplastic anemia: a report from the European Group for Blood and Marrow Transplantation and the Center for International Blood and Marrow Transplant Research. Blood. 2007;110:1397-1400.
24. Champlin RE, Perez WS, Passweg JR, et al. Bone marrow transplantation for severe aplastic anemia: a randomized controlled study of conditioning regimens. Blood. 2007;109:4582-4585.
25. George B, Methews V, Viswabandya A, Kavitha ML, Srivastava A, Chandy M. Fludarabine and cyclophosphamide based reduced intensity conditioning (RIC) regimens reduce rejection and improve outcome in Indian patients undergoing allogeneic stem cell transplantation for severe aplastic anemia. Bone Marrow Transplant. 2007;40:13-18.
26. Horan JT, Carreras J, Tarima S, et al. Risk factors affecting outcome of second HLA-matched sibling donor transplantations for graft failure in severe acquired aplastic anemia. Biol Blood Marrow Transplant. 2009;15:626-631.
27. Lawler M, McCann SR, Marsh JC, et al. Serial chimerism analyses indicate that mixed haemopoietic chimerism influences the probability of graft rejection and disease recurrence following allogeneic stem cell transplantation (SCT) for severe aplastic anaemia (SAA): indication for routine assessment of chimerism post SCT for SAA. Br J Haematol. 2009;144:933–845.
28. Maury S, Balere-Appert ML, Chir Z, et al. Unrelated stem cell transplantation for severe acquired aplastic anemia: improved outcome in the era of high-resolution HLA matching between donor and recipient. Haematologica. 2007;92:589-596.
29. Kojima S, Matsuyama T, Kato S, et al. Outcome of 154 patients with severe aplastic anemia who received transplants from unrelated donors: the Japan Marrow Donor Program. Blood. 2002;
2. 100:799-803.30. DeegHJ, Amylon ID, Harris RE, et al. Marrow transplants from unrelated donors for
patients with aplastic anemia: minimum effectivedose of totalbody irradiation. Biol BloodMarrowTransplant. 2001;7:208-215.
31. Ruggeri A, de Latour RP, Rocha V, et al. Double cord blood transplantation in patients with high risk bone marrow failure syndromes. Br J Haematol. 2008;143:404-408.