buku ajar ndds plus
TRANSCRIPT
BAB I
POLIMER SAINS
1.1 Pengertian
Polimer adalah molekul raksasa atau makromolekul yang terbentuk dari monomer-
monomer pembentuknya.
1.2 Jenis Polimer
Polimer dibagi menjadi dua yaitu :
1. Polimer alami adalah polimer yang berasal dari alam seperti : Protein (sutera,
serat otot dan enzim), polisakarida (pati dan selulosa), karet dan asam-asam
nukleat.
2. Polimer buatan (sintetik) merupakan polimer yang dibuat sengaja oleh manusia,
polimer sintetik yang asli dirancang untuk meniru polimer alam seperti karet
sintetik dan nilon. Proses pembuatan polimer ini disebut polimerisasi yang dibagi
menjadi dua yaitu polimerisasi kondensasi dan adisi
Dalam kondensasi polimer, monomer terdiri dari dua grup fungsi (contoh : -OH, -COOH,
dan –NH2), reaksi dengan setiap masing-masing menjadi bentuk kovalen . untuk
contohnya, monomer dengan grup –OH dapat bereaksi dengan monomer dengan grup –
COOH, hasilnya dalam sebuah polimer yang mempunyai rumus ester (-COO-) dan air
sebagai hasilnya.
1
1
Dalam kondensasi polimer, monomer terdiri dari dua grup fungsi (contoh : -OH, -COOH,
dan –NH2), reaksi dengan setiap masing-masing menjadi bentuk kovalen . untuk
contohnya, monomer dengan grup –OH dapat bereaksi dengan monomer dengan grup –
COOH, hasilnya dalam sebuah polimer yang mempunyai rumus ester (-COO-) dan air
sebagai hasilnya.
Gambar 1.1 : contoh pembentukan polimer
1.3 Polimer Alami dan Sintetik yang digunakan dalam penerapan di bidang
Farmasi
Polimer Fungsi Utam
Polimer alami
Gelatin Bahan pengikat,koaservasi
Alginic acid, Na Encapsulation
Xanthan gum, arabic gum Matrix, Bahan pengikat
Chitosan Matrix, membran
2
2
Polimer semisintetik ( Derivat Selulosas )
Metil selulosa Bahan pengikat, lapisan
Etil selulosa Matrix, lapisan
Hidroksi etilselulosa Bahan pengikat, lapisan
Hidroksi propil selulosa Bahan pengikat, lapisan
Hidroksi etil metil selulosa Bahan pengikat, lapisan
Hidroksi propiletil selulosa Matrix, lapisan
Karboksi metil selulosa natrium Bahan pengikat, disintegrant
Selulosa asetat Membran
Selulosa asetat butirat Membran
Selulosa asetat propionat Membran
Selulosa asetat ptalat Enterik
Hidroksi propil metil selulosa ptalat Enterik
Polimer Sintetik
Ion exchange resins ( as. metakrilat, matrik sulfonat,polistiren/divinilbenzen)
Polyacrylic acid ( Carbipol ) Matrix, bioadhesive
Poly ( MMA / MAA ) Enteric
Poly ( MMA / DEAMA ) Matrix, membran
Poly ( MMA / EA ) Membran
Poly ( vinylacetate phthalate ) Enteric
Poly ( vinyl alcohol ) Matrix
3
3
Poly ( vinyl pyrrolidone ) Bahan pengikat
Poly ( lactic acid ) Biodegradable
Poly ( glycolic acid ) Biodegradable
Poly (lactic / glycolic acid ) Biodegradable
Polyethylene glycol Bahan pengikat
Polyethylene oxide Matrix, Bahan pengikat
Poly ( dimethyl silicone ) Matrix, membran
Poly ( hydroxyethyl methacrylate ) Matrix, membran
Poly (ethylene / vinyl acetate ) Matrix, membran
Poly (ethylene / vinyl alcohol ) Matrix, membran
Polybutadiene Adhesive / Matrix
Poly ( anhydrida ) Bioerodible
Poly (orthoester ) Biodegradable
Poly ( glutamic acid ) Biodegradable
Efek dari konversi dan stoikiometri tidak seimbang dalam tingkatan suhu rata-rata
polimerisasi.
4
4
Gambar 1.2 : grafik f vs rn
1.4 Proses Polimerisasi
Polimerisasi radikal bebas
Polimerisasi Anion
Polimerisasi Kation
Polimerisasi Koordinasi
5
5
1.5 Struktur Polimer
Gambar 1.3 : polimer linier
Gambar 1.4 : polimer rantai silang
Gambar 1.5 : polimer bercabang
6
6
1.6 Karakteristik Polimer
Yang terpenting dari sifat fisik dari polimer adalah berat molekul dan pendistribusiannya.
Karateristik dari polimer, termasuk daya larut, dasarnya terputus, kekakuan dan kuatnya
tegangan, adalah tergantung dari berat molekulnya.
Metode Rekat
Adalah cara yang paling mudah dan umum untuk menetapkan berat molekul polimer
berdasarkan ukuran polimer tersebut. Pengukuran dari ukuran polimer adalah
mengeluarkan dalam kapiler viskometer.
Penyebaran Cahaya
Ketika pancaran dari kilat cahaya melewati, cahaya menyebar ke segala arah. Pada
larutan polimer, cahaya molekul polimer menyebar lebih banyak dari pelarut itu sendiri.
Berat rata – rata molekul akan didapatkan Ketika intensitas dari cahaya disebarkan =
massa dari partikel penyebaran.
1.7 Sintesis Polimer Pertambahan Homo-Polimerisasi (Radikal Bebas Homo-
Polimerisasi)I
7
7
Proses radikal bebas homo – polimerisasi umumnya digunakan untuk sintesis polimer
untuk penerapan bidang Farmasi.
Pada tipe polimerisasi ini, empat reaksi mengambil tempat secara serempak: permulaan,
perambatan, perpindahan rangkaian dan penghentian. Pada reaksi permulaan molekul
monomer diaktifkan dengan radikal utama, yang dibentuk oleh dekomposisi dari awalan.
Awalan ini juga merupakan peroksida atau komposisi azo.
Gambar 1.6 : Reaksi awal molekul monomer diaktifkan
Kondisi bagian ketetapan dari konsentrasi radikal bebas. ( 60% styrene, 0.1% AIBN dan
65 0 C ). [ Grafik ditulis ulang dari A. Hamielec, Polymer Reaction Engineering : An
Intensive Short Course on Polymer Production Technology, McMaster University,
Hamilton, Ontario, 1980.]
8
8
Gambar 1.7 : Grafik Konsentrasi Radikal vs Waktu reaksi
Perkembangan rangkaian polimer dapat bereaksi dengan molekul stabil
mempertunjukkan dalam sistem polimerisasi : initiator, pelarut, monomer, polimer
dan perpindahan rangkaian perantara.
Dalam reaksi perpindahan rangkaian, perkembangan rangkaian polimer
menghilangkan radikal menjadi molekul lain menjadi bentuk rangkaian polimer
pendek .
Perpindahan rangkaian menjadi monomer
Gambar 1.8 : Perkembangan polimer dengan menghilangkan radikal menjadi polimer
9
9
pendek
Perkembangan rangkaian polimer (radikal) dihilangkan dengan reaksi perangkai
bimolekul antara dua radikal. Ada dua kemungkinan penghilangan ; kombinasi dan
disproporsionasi. Dalam kombinasi, dua radikal bereaksi menjadi bentuk satu ikatan
dengan memasangkan elektron
Gambar 1.9 : Dua radikal bebas bereaksi menjadi bentuk satu ikatan dengan
memasangkan elektron
Contoh dari homopolimer bidang Farmasi
Gambar 1.10 : Struktur Molekul PVP dan P(VP-co-Vac)
10
10
Polimerisasi diawali ketika hidrogen peroksida dan amonia ditambahkan ke campuran
reaksi. Penyajian amonia sebagai buffer dalam larutan untuk menyediakan kondisi
alkaline, pada pencegahan pemisahan dari acetaldehyde dari monomer selama reaksi.
kecepatan dari polimerisasi adalah kurang sensitif terhadap jarak perubahan pH dari 7
sampai 12. Polimerisasi selesai dalam 2 sampai 3 jam. Berat molekul dari PVP adalah
langsung tergantung dari konsentrasi monomer, yang naik sekitar 30 %. Melebihi
konsentrasi monomer 30%, berat molekul berbanding terbalik dengan konsentrasi
peroksida.
Polyvinylpyrrolidone (PVP) dan Ko-polimernya
PVP digunakan dalam bermacam – macam penerapan bidang Farmasi, bahan pengikat
tablet, pembentuk granul, bahan pengental. Ko – polimer dari vinyl pyrrolidone
digunakan sebagai bahan penghancur tablet
Polyvinylacetate dan Istilahnya
Tujuan utama dari polimer ini adalah lapisan film dari pelepasan berlarut – larut bentuk
dosis .PVA lebih jauh dimodifikasi untuk mendapatkan polyvinylacetatephthalate
( PVAcP ), yang digunakan dalam masker untuk demam tipus
11
11
Seri Eudragit® dan Kollicoat®
Polimer Eudragit mempunyai kekuatan metilmetkrilat dengan fungsi monomer lainnya,
yang menyediakan tempat penerapan yang khusus. Eudragit digunakan untuk lapisan film
dan tersedia sebagai bubuk, butiran dan cairan. Eudragit E mempunyai kumpulan anting
tersier amino dalam rangkaian dan tidak larut dalam medium netral dari air liur.
Eudragit E digunakan untuk menutup rasa yang tidak enak dari zat berkhasiat suatu
sediaan. Dengan karboksymetilsellulosa, Eudragit E digunakan sebagai penyalut film
secara cepat.
1.8 Sistem Polimer Biodegradabel
Bersadarkan sejarah , sistem pelepasan terkontrol dari polimer biodegradable telah
ditemukan dan merupakan aplikasi terbesar dalam sistem penghantaran farmasetika.
Sebelumnya dimulai dengan sistem pelepasan diperlambat melalui oral dengan sistem
penyalutan menggunakan polimer yang larut perlahan yang berfungsi memperlambat
disolusi tablet.
Selanjutnya, akhir akhir ini penggunaan polimer biodegradable digunakan untuk
pembawa injeksi depo dan inplant. Dalam hal ini kenyamanan pasien adalah masalah
yang utama dan implant dengan sistem formulasi pelepasan terkontrol menunjukkan
sebuah metode yang efektif. Untuk memastikan bahwa pasien mendapatkan pengobatan
12
12
sempurna , dengan implant terbuat dari polimer yang non biodegradable maka setelah
berakhir pemakaian implant harus dikeluarkan dari tempat asalnya melalui cara
pemebedahan. Dengan menggunakan sistem polimer biodegradabel , tidak memerlukan
pembedahan, karena polimer terbiodegradasi secara biologis dan merupakan jawaban
dari masalah ini.
WHO , mendukung sistem pelepasan obat terkontrol ini untuk digunakan sebagai alat
kontrasepsi , sistem ini juga telah dipelajari untuk digunakan pada pengobatan penyakit
malaria dan penyakit serius lainnya di dunia kettiga. Pemberian dosis kontinu untuk obat
antagonis narkotik, sistem ini digunakan di US pada institusi yang menangani
penyalahgunaan obat, juga mendukung polimer biodegradable untuk implantasi subkutan
.Akhirnya pada pengobatan hewan, sediaan injeksi sering digunakan penghantaran obat.
Sistem biodegradable ini menawarkan system pengobatan tunggal untuk hal ini. Dalam
bidang agrokimia polimer biodegradabel digunakan dalam beberapa percobaan
formulasi.yang mengandung peptisida atau herbisidayang terdispersi dalam polimer atau
terikat pada tulang belakang polimer .
Pada pengembangan sistem penghantaran, telah menggunakan alat monolitik yang
mengandung dispersi zat aktif dan terjadi pelepasan perlahan melalui permukaan matrik
disolusi. Kecepatan degradasi dari kebanyakan polimer tidak konstan dan biasanya
degradasi tidak berubah pada permukaan polimer. Sebagai tambahan pelepasan zat aktif
dengan prioritas difusi dengan prioritas terhadap degradasi tidak signifikan. Untuk alasan
ini, sistem penghantaran biodegradable terbukti lebih sulit daripada yang original
13
13
Mekanisme
Mekanisme degradasi dan pelepasan obat dari system pelepasan terkontrol dapat
diterangkan sebagai berikut :dalam tiga bentuk parameter.
i) Sifat kimia dari polimer biodegradable : dari jenis polimer hidrofilik yang terikat tidak
stabil. Mempengaruhi desain dari sistem dan posisi gugus fungsi polimer juga penting.
ii) Kinetik kecepatan :hidrolisiss :cara polimer terbiodegradasi mempengaruhi
penampilan kinerjanya. Proses degradasi terjadi pada permukaan (heterogen) secara
merata pada matrik polomer secara homogen atau dengan kombinasi beberapa
mekanisne.
Dengan proses degradasi atau difusi, sebagai bagian dari desain alat.sebagai bagian
sistem monolitik terkontrol dan bagian dari reservoir atau terikat terhadap dalam polimer
dalam sistem poliagen.
14
14
Gambar 1.11 : Konsep awal penghantaran obat dengan degradasi permukaan dari matrik
polimer
I. Sifat Kimia Polimer Biodegradabel
Sejumlah ikatan yang yang tidak stabil dapat digunakan untuk membentuk polimer
biodegradable. Berdasarkan pada diketahuinya kecepatan reaksi dari polimer berberat
molekul rendah dalam kondisi kondisi netral adalah :
15
15
Gambar 1.12 : Beberapa jenis polimer biodegradable
Morfologi polimer dan keberadaan gugus substituen mempengaruhi kecepatan
hidrolisis relatif dari ikatan ini cukup signifikan. Ikatan labil dalam sustu polimer
biodegradabel dapat disususn dalam beberapa jalan, terilustrasi pada gambar di
bawah (Gambar 1.13)
16
16
Gambar 1.13: Beberapa pendekatan untuk sistem penghantaran berdasarkan polimer
biodegradabel
Dalam gambar ini, X sebagai ikatan yang tidak stabil sebagai subjek untuk proses
hidrolisis misalnya sebuah ester.
17
17
Jenis I, : ikatan yang tidak stabil sebagai bagian tulang belakang polimer. Pemutusan dari
ikatan menghasilkan berat molekul rendah, fragmen polimer larut air, dan zat ktif A
adalah yang dilepaskan.
Jenis II : ikatan yang tidak stabil adalah bagian rantai dan terikat sebuah gugus hidrofobik
R terhadap polimer larut air..
Jenis III : Keberadaan polimer sebagai jaringan rantai silang. Pemutusan dari ikatan yang
tidak stabil dalam ikatan rantai silang dari fragmen polimer yang liberal, dimana
ukurannya tergantung dari densitas ikatan yang terhidrolisis dalam jaringan rantai silang.
Jenis IV dan V terilustrasi dua jalan, bahwa zat aktif A dapat dimasukkan langsung ke
dalam matrik polimer biodegradable dan jenis system ini disebut Polyagents.
Poliesters
Poliester linier adalah jenis yang jauh strukturnya dari kebanyakan studi homopolimer
biodegradable Poliester ini adalah jenis pertama polimer biodegradabel.
Temperatur transisi gelas, titik leleh, dan jumlah bentuk kristalnya merupakan sifat
fisikokimia yang penting untuk polimer jenis ini. Yang paling penting ester dari poli
(asam laktat), poli ( asam glikolat dan kopolimernya.
18
18
Poli (asam glikolat ) telah lama digunakan selama 20 tahun dan tidak menimbulkan
efek samping dan poli (asam laktat) telah dipelajari selama beberapa tahun melalui studi
in vivo. Kedua polimer itu merupakan material polimer yang tidak toksik dan diterima
sebagai material yang biodegradable.
Mekanisme degradasi polyester merupakan reaksi homogen yang sederhana, reaksi ini
adalah otokatalitik dan proporsional terhadap konsentrasi asam karboksilat bebas dalam
polimer. Jadi viskositas intrinsik polimer menurun eksponensial (cepat) ketika diplot
terhadap waktu. Akan tetapi kehilangan polimer tidak sampai ke titik kritis berat
molekulnya yang berada pada berat molekul 2000 – 5000 . Meskipun degradasi berat
molekul terjadi sangat cepat sampai ke pemutusan rantai, tapi kristalinitas polimer dapat
bertambah dalam waktu yang sama.
Pada gambar di bawah ini tertera poli ( E-caprolakton), pemutusan rantai sepertinya
mengambil alih daro bagian matrik polimer, tapi hal ini membiarkan pergerakan yang
besar dari rantai polimer menghasilkan reorientasi dan kristalisasi.
19
19
Gambar 1.14 : Perubahan dalam kristalinitas dan berat molekul poli (E-policaprolakton)
terhadap fungsi waktu
Kecepatan erosi relatif dari berbagai poliester tergantung dari sifat kimia ester dan
morfologi dari matrik polimer. Efek dari berbagai variasi gugus ester terhadap kecepatan
hidrolisis adalah konstan untuk seri metal ester seperti yang tertera pada gambar di atas.
Dengan adanya electron meningkatkan kecepatan hidrolisis dan gugus karboksil
meningkatkan kecepatan 3 sampai 5 kalinya.
20
20
Poliortho Ester dan Poliacetal
Poliorto ester dan poliasetal menunjukan adanya relasi dengan jenis I. polimer
biodegradable dan terdegradasi mirip terhadap jenis I. Pada pustaka telah diterangkan
dua rute sisntesis poliorto ester dan poliasetal. Sebagai berikut.
OR R
- O -C - O - - O - C – O -
Polyortho ester polyacetal
Gambar 1.15 : Struktur molekul poliéster dan poliasetal
Sebuah sisntesis yang sederhana dari sebuah polyortho ester adalah reaksi kondensasi
diketen acetal dengan diol :
OR OR
CH2 = C – OR’O – C = CH2 + HO- R” – OH →
OR OR
{ - O – C – O – R’- O – C- O – R ‘ }
CH3 CH3
Gambar 1 16 : Reaksi kondensasi diketen asetal dengan diol
21
21
Kedua jenis polimer ini telah digunakan sebagai matrik biodegradabel dalam sistem
penghantaran obat . Orto ester telah digunakan dalam sistem penghantaran obat
kontraseptik steroid.
Αlfa -sianoakrilate
Alfa sianokrilat telah banyak dilakukan studi tentang adhesive/perekat pada proses paska
pembedahan yang biodegradable tapi terbatas pada aplikasi penghantaran obat. Polimer
ini mempunyai struktur sebagai berikut (gambar 1.17):
CN
[ - CH2 – C - ]n
COOR
Gambar 1.17 : Struktur polimer alfa sianokrilat
R adalah CH3, C2H5, C3H8 , dan selanjutnya. Polimer tni cocok medical adhesive
sebab reaksi polimerisasi terjadi secara spontan pada temperature kamar dengan
keberadaan air. Kurva degradasi yang spesifik untuk beberapa a= sianokrilat tertera pada
gambar di bawah ini . Metil sianokrilat terdegradasi lebih cepat disbanding alkil homolog
yang lebih tinggi.
22
22
Poli (asam glutamat ) (kopolimer)
Alat biodegradable yang dibuat berdasarkan kopolimer poli( asam ) glutamate telah
dikembangkan oleh Sidman et al, Struktur kopolimer adalah sebagai berikut (Gambar
1.18)
Gambar 1.18 : Struktur Kopolimer Asam Glutamat
Mekanisme degradasi adalah suatu reaksi hidrolisis homogen yang lambat dari grup ester
glutamate. Secara gradual menjadi lebih hidrofilik dan mengadsorbsi air sampai kurang
lebih 50 mol %, asam glutamate dari polimer menjadi hidrofilik untuk melarutkannya.
Kemudian polimer terdisfusi jauh dari tempat inplantasi dan siap untuk
dimetabolisme.Polimer ini sebagai contoh jenis II dari polimer biodegradable. Waktu
23
23
yang diperlukan untuk mendegradasi polimer dapat bervariasi dengan mengontrol asam
glutamate awal sebagai isi dari kopolimer
Anhidrida and Poliacid
Anhidrid dan poliasid telah banyak diinvestigasi sebagai salut enteric untuk farmasetik
sebab kecepatan erosi sangat tinggi dan tergantung pada pH. Polihidrida mengerosi
melalui dua tahap proses (Gambar 1.19)
Gambar 1.19 : Prosedur Analog dari Pembuatan poliasetal
24
24
Dalam kasus ini pembukaan gugus anhidrid untuk proses ionisasi poliacid. Ketika reaksi
terjadi dengan cepat ,kecepatan degradasi dikontrol hanya oleh poliacid dan reaksi terjadi
dengan mekanisme degradasi permukaan.
Dalam suasana asam gugus karboksil terprotonisasi dan polimer adalah larut dalam air,
dalam suasana alkali gugus karboksil terionissasi dan melarutkan polimer.
Sejumlah gugus karboksil sepanjang tulang belakang polimer harus terionisasi untuk
melarutkan polimer dan tergantung pada hidrofobisitas. Hidrofobisitas polimer
memerlukan gugus karboksil untuk mengionisasi dan oleh karena itu terlarut pada
suasana pH relative tinggi. Makin hidrofobik, polimer memerlukan hanya beberapa gugus
karboksil untuk mengioniasasi oleh karena itu polimer larut pada pH yang rendah.
1.9 Desain Alat Biodegradabel
Dalam beberapa tahun telah dikembangkan berbagai polimer biodegradable dan
diinkorporasikan pada beberapa jenis alat. Tujuan semula untuk memproduksi polimer
yang terdegradasi dengan sebuah mekanisme heterogen
Kemudian polimer polimer ini digunakan untuk memproduksi alat monolitik yang
terkontrol proses degradasinya, zat aktifnya diam saja sebelum dilepaskan dengan proses
degradasi polimer dalam system matrik. Sekarang jelas bahwa polimer biodegradable
terdegradasi dengan mekanisme homogenus dan tidak cocok untuk jenis alat ini.
25
25
Dengan perkembangan terakhir, telah berubah ke sistem monolitik control difusi dimana
zat aktif dilepaskan dengan mekanisme difusi menjadi prioritas, diikuti dengan degradasi
dari matrik polimer. Studi yang mutakhir zat aktifnya dienkapsulasi juga menggunakan
reservoir system monolitik device dengan polimer biodegradable yang mengontrol difusi
melalui membrane dimana . Kapsul tererosi hanya setelah penghantaran selesai.
26
26
BAB II
PRODRUG DAN SISTEM PEMBAWA OBAT (DRUG CARIER)
2.1 Prodrug
Definisi prodrug
Suatu obat yang telah dimodifikasi secara kimia misal hasil reaksi adisi ester dengan
tujuan untuk memperbaiki absorpsi dan konsentrasi senyawa induk pada daerah
sasarannya di tubuh.
Gugus ester dari prodrug secara kimia dipindahkan dalam usus atau jaringan dengan
proses enzimatik kemudian senyawa induk bekerja secara farmakologi. Fungsi lain
modifikasi ini untuk meningkatkan stabilitas senyawa induk. Misalnya garam penisilin
yang larut digunakan untuk meningkatkan kadar obat dalam darah dan memberikan
distribusi obat di jaringan yang lebih
Kelebihan prodrug dapat menghantar obat ke tempat khusus pada tubuh. Seki et al.
Melakukan studi efektivitas dari berbagai ester p-asetil benzoat dan asetilasi
asetaminofen. Hasilnya menunjukkan bahwa ester prodrug dapat diformulasi untuk
proses hidrolisa pada tempat kerja yang lebih spesifik dalam tubuh.
Contoh lain, merkaptopurin + metotreksat digunakan untuk terapi leukemia limphatik.
Ketika diberikan per oral, hanya 50 % merkaptopurin terabsorpsi. Waranis dan Sloan
27
27
menginvestigasi kemungkinan penghantaran merkaptopurin melalui kulit dalam bentuk
prodrug. Hasilnya cukup signifikan.
2.2 Pembawa Obat (Drug Carriers)
Pembawa obat (drug carriers) ada beberapa jenis yaitu :
– Liposom
– Monolithic dan Reservoir Devices:
Mikrokapsul/mikrosfer
Nano kapsul/nano partikel
Liposom
Liposom merupakan suatu kantung fosfolipid unilamelar atau multilamelar, yang pertama
diterangkan oleh Bangham pada tahun 1965 di Cambridge. Ukuran diameter liposom
erkisar antara 250 angstrom ( 25 nm) sampai 10 um . Gambar proyeksi Liposom tertera
pada Gambar 2.1 dan bentuk 3 dimensi pada Gambar 2.2
28
28
Gambar 2.1 : Proyeksi Liposom MLV dan SUV
Gambar 2.2 : Misel, Bilayer (lapis ganda) dan liposom
29
29
Penjeratan Obat dalam Sistem Liposom
Lipid lapis ganda (bilayer)yang bersifat lipofilik dapat menjerat obat yang larut lemak
sedang bagian berair dari sistem liposom dapat melarutkan senyawa yang larut air, pada
proses pembentukkannya. Lokasi obat lipofilik berada dalam dinding liposom seperti
yang tertera pada Gambar 2.3
Gambar 2.3 : Konsep Liposom sebagai pembawa molekul lipofilik
Derivat lipofilik yang dapat masuk ke dinding liposomdiantaranya :
1) Senyawa obat sitistatik (Ara-C, FudR, 5 FU,dll)
2) Senyawa obat antiviral (AZT,ddC dll)
3) Senyawa pengontras (Gd-DTPA-SA,dll)
4) Senyawa yang berfluoresen (BHPD, Eu-kelat..)
5) Proten, peptida dll
6) Dll
30
30
Contoh obat yg dijerat dalam sistem liposom
Obat larut air dan senyawa amphifilik seperti mitomisin tidak dapat dijerat dalam sistem
liposom sedangkan senyawa yang lipofiliknya dapat tertahan dalam sistem pembawa obat
biologis ini. Ketika mitomisin dimodifikasi ke dalam bentuk prodrug lipofilik dan dapat
dijerat dalam sistem tersebut . Injeksi doksorubisin (obat kanker drh) dlm liposom telah
dipasarkan dan dapat menurunkan efek samping obat .Liposom dapat juga digunakan
untuk untuk penghantaran obat topikal misal untuk kosmetik capture dari rumah mode
dior sebagai bahan pelembab atau moisturizer.
Proses Pembentukan Liposom
Proses pembentukan liposom secara sederhana seperti yang tertera pada Gambar 2.4
Gambar 2.4 : Proses pembentukan liposom
31
31
Keterbatasan Sistem Liposom (Payne et al)
Hal hal keterbatasan liposom :
Ketidakstabilan fisik,
Masalah sterilitas,
Ketidakbersatuan obat
Kesulitan imunologis
Toksisitas.
Besarnya molekul
Proliposom
Setelah preparasi liposom disimpan dalam keadaan kering dan kemudian dihidrasi bila
akan membuat suspensi liposom. Proses ini dikenal dengan proliposom. Sehingga
liposom kering berbentuk seperti granul dan bila ditambahkan air, akan terdispersi
membentuk suspensi liposom untuk intravena atau untuk rute administrasi yang lain.
Pro liposom tidak berubah selama 9 bulan ,pada suhu 20 C. Ketika amfoterisin B
dimasukkan dalam liposom, potensinya tidak berkurang selama 6 bulan.
Perkembangan Liposom
Sistem liposom berkembang pesat, meskipun belum banyak obat yang dienkapsulasi
dalam liposom dapat dipatenkan, karena faktor-faktor keterbatasannya. Beberapa
perkembangannya diantaranya Stealh Liposom dan Targeted Liposomes. Untuk
membedakan keduanya, seperti yang tertera pada gambar 2.5 dan 2.6.
32
32
Gambar 2.5 : Stealth Liposomes ( dipermukaan liposom terikat senyawa PEG)
Gambar 2.6 : Targeted Liposome ( Dipermukaan Liposom terikat antibodi monoklonal )
33
33
Untuk membedakan jenis liposom konvensional, targeted liposom, liposom kationik dan
Stealth liposom dapat ditunjukan pada gambar 2.7.
Gambar 2.7 : Liposom dalam berbagai jenisnya
Cara mengidentifikasi liposom secara fisik sangat sulit karena ukurannya tapi diantaranya
dapat menggunakan Freeze Fracture Electron Microscope dan menghasilkan gambar
liposom seperti yang tertera pada Gambar 9 .
34
34
Gambar 2.8 : Liposom yang diambil dengan Freeze Fracutre Electron Microscope.
Contoh Produk Liposom yang telah beredar di pasaran, krim liposom yang mengandung
aloe vera seperti yang ditunjukan pada Gambar 2.9 .
Gambar 2.9 : Contoh Produk liposom yang adadi Pasaran
35
35
2.2.2 Monolithic dan Reservoir Device
Kata monolitik berasal dari suatu massa tunggal atau blok material. Pada sistem
penghantaran obat terkendali, monolithic devices merupakan suatu sistem berbentuk
matrik polimer yang berfungsi mengontrol kecepatan obat yang terlarut atau terdispersi.
Sistem ini dibatasi oleh membran yang dapat mengontrol kecepatan pelepasan.
Sistem devices dapat berbentuk speris atau silindris atau dapat mengandung lapisan obat
atau lapisan senyawa diantara lapisan pengontrol dan membran yang lain. Bentuk ini
dikenal dengan sistem reservoar laminating, ini didisain untuk menempelkan ke
permukaan tubuh misal kulit, mulut dan kornea mata.
Sistem tidak biodegradabel tapi harus dilepaskan melalui sistem pembedahan. Akhir
akhir ini dikenal polimer yang biodegradabel, contohnya inplant dan depo injeksi
sehingga akan terdegradasi pada kurun waktu tertentu. Contoh polimernya yaitu
poli(glicolic acid),poly(d,l,lactic acid) acid glutamic acid-ethyl glutamate copolymer dan
polyacrilamide(hydrogel).
Mikrokapsul
Definisi menurut Lim & Moss :
Kantung yang berisi cairan, atau padatan atau gas , dinding kantung tersebut merupakan
membran yang tidak permeabel atau semi permiabel. Contoh zat yang dapt dimasukkan
dalam mikrokapsul : karbon aktif, enzim, hormon, antigen dan anti serum
36
36
Pembuatan Mikrokapsul
Proses pembuatan : polimerisasi atau proses koagulasi panas. Penggunaan Mikrokapsul
diantaranya adalah :
1).Enzim invertase (enzim yang mengkatalisa sukrosa menjadi glukosa dan fruktosa),
bagi orang yang kekurangan enzim ini akan diare . Enzim ini dapat dimasukkan
dalam mirokapsul dengan cara polimerisasi interfasial dengan Metode Chang. Proses
polimerisasi interfacial ini adalah reaksi polimerisasi antara permukaan zat organik dan
fasa air.
2). Hemoglobin dalam mikrokapsul untuk pengganti cairan darah( Levy et. al). Proses
pembuatannya dengan cara crosslink hemoglobin dengan Asilklorida misal
terephthaloylklorida. Mikrokapsul ini dibuat dengan diameter 5 um dan mampu
mengangkut oksigen normal tapi tidak membiarkan hemoglobin kabur.
Mikro partikel (Mikrosfer)
Mikropartikel mengandung matrik yang solid dan zat aktifnya terdistribusi. Contoh
mikrosfer :
1) Mikrosfer furosemid diteliti oleh Akbuga. Mikrosfer ini mengandung polimer
akrilik (eudragit) sebagai mikrosfer matrik, berukuran 250 – 2800 um, mengandung
75 – 80 % berat furosemid. Pola pelepasan furosemid diperbaiki dengan
menggunakan polimer yang berbeda yaitu Eudragit L100, S100, RL100 dan RS100.
Disolusi pelepasan obat mengikuti model matrik Higuchi.
37
37
2). Mikrosfer albumin yang diteliti oleh Gupta dkk, dengan menggunakan mikrosfer
albumin pada pelepasan adriamisin
3). Mirosfer polilaktat yang diteliti oleh Splenbauer dkk dengan zat aktif Cisplatin.
Cisplatin dalam sistem mikrosfer ini bersifat targeted , yaitu bekerja di tempat kerja obat
tanpa ada efek samping seperti mual, muntah dan gangguan ginjal
4). Mikrosfer albumin atau gelatin untuk obat mata ( Leucuta). Mikrosfer ini didisain
untuk memperpanjang waktu tinggal obat dalam mata untuk menyiapkan perbaikkan
bioavailabilitas obat. Liposom dan nanopartikel telah digunakan untuk mengontrol
penghantaran obat ke mata. Leucuta menggunakan pilokarpin untuk miotik dalam
pengobatan glaucoma.
5). Mikimoto membuat mikrosfer albumin untuk mitomisin C obat anti kanker hati
melalui sistem chemobolisasi, yaitu sistem infus obat langsung ke daerah kanker padat
melalui arteri dilewatkan dengan kateter. Mikrosfer disini digunakan sebagai pembawa
obat yang melepas lambat obat selama beberapa minggu.
6) Mikrosfer PLA ( oleh Bodmeir dan Mc Ginity). PLA atau poli(d-l-lactide) adalah
suatu polimer biodegradabel dan mikrosfer ini biasanya digunakan sebagai pembawa obat
yang larut air. Dengan pengaturan pH digunakam untuk meminimalkan pengeluaran obat.
Kecepatan dan jumlah obat merupakan fungsi dari struktur permukaan mikrosfer.
38
38
Analisis termal dari mikrosfer memerlukan informasi tentang temperatur transisi gelas
polimer dan titik leleh dan rekristalisasi zat aktif.
7) Mikrosfer khelat untuk antidotum merkuri, zat aktif yang dapat digunakan yaitu
dimerkaprol, penisillin dan resinpolithiol. Mikrosfer ini akan megikat merkuri dan
kemudian dikeluarkan dari tubuh melalui faeces.
Nanokapsul/ NanoPartikel
Partikel berukuran 100 angstrom (10 nm) – 2000 angstrom (0,2 um) diteliti oleh Kreuter
dan Speiser 1970 sebagai pembawa obat lepas terkendali. Nano kapsul suatu alat
reservoar dimana obat dimasukkan dalam larutan berminyak atau suspensi koloid.
Sebuah nanopartikel mengandung polimer padat, suatu alat monolitik dimana obat
dilepaskan dengan proses leaching.
Nano partikel dapat dibedakan dari nanokapsul dengan mensentrifugasi keduanya. Nano
partikel ada pada dasar tube sedang nanocapsul membentuk lapisan di atas permukaan
tube sebagai globul minyak dariemulsi minyak/air.
Contoh Nanopartikel :
1) Rolland et al mendisain sistem penghantaran obat ke tempat kerja dengan
polimetaakrilik, nanopartikel yang disiapkan dibuat dengan teknik polimerisasi adisi.
Nanopartikel sendiri menunjukan toksisitas yang rendah.
39
39
2). Nano partikel dan nanokapsul dari al Khouri et al dengan polimerisasi interfisial
dengan cara pengocokan isobutil siano akrilat dalam medium yang mengandung dekstran
70 dan glukosa dalam HCl 0,001 M.Perbedaan ke duanya, nano kapsul untuk obat tidak
larut air sedang nanopartikel untuk obat larut air.
Contoh Nanopartikel ( Gambar 2.10)
Gambar 2.10 : Nanopartikel
40
40
BAB III
DESAIN SEDIAAN OBAT
3.1 Jalur Penghantaran Melalui Bukal
Kegunaan Buccal Administration
Absorpsi melalui mukosa oral dapat memperbaiki bioavaibilitas obat dan kemungkinan
dapat dimetabolisme selama perjalanan menuju traktus gastrointestinalis dan liver
Tempat absorpsi
Mukosa oral mengandung epitel stratified squamous tebal dan mempunyai tingkat
keratinisasi yang bervariasi dari setiap tempat dan dapat berefek pada permeabilitas obat.
Absorpsi di bagian bukal kebanyakan melalui proses pasif dan terjadi di bukal,
sublingual, gingival, palatal dan mukosa lidah.
Sedian konvensional
Bentuk sediaan padat dapat mudah dipindah-pindah. Rute bukal digunakan untuk
pengobatan lokal seperti anti mikroba, anti inflamasi, lokal anastetik dan sediaan farmasi
umum seperti gargarisma, oral gel, pasta, lozenges dan tablet hisap. Studi untuk
penghantaran baru banyak dilakukan pada sistemik peptida, polipeptida seperti insulin,
nifedipin. Untuk formulasi sediaan padat, faktor rasa menjadi penting. Maka rasa pahit
obat dapat diganti dengan obat hasil derivatisasi ( prodrug)
41
41
Sediaan Baru
Sediaan yang konvensional tidak cukup lama untuk pelepasan diperlambat. Polimer
bioadhesif dapat digunakan untuk penghantaran diperlambat dengan cara sediaan obat
terikat dengan musin atau epitel mukosa. Contoh polimer bioadhesif : CMC, karbopol
934, HPMC. Ketika polimer ini terhidrasi akan menempel ke mukosa oral dan
menghambat salivasi. Gugus fungsi hidrofilik sepert-OH, -COOH dan NH3 pada polimer
memberikan daya adhesif yang baik.
Park meneliti tentang daya adhesi molekul musin dengan konyugat emas dan berinteraksi
dengan polimer bioadhesif, terjadi warna merah pada permukaan dan daya adhesi diukur
dari intensitas warna. Rao dan Buri menggunakan metode in situ pada usus dan lambung
tikus untuk mengevaluasi daya ikat partikel obat yang disalut dengan beberapa polimer.
CMC lebih kuat melekat di banding HPC. Menurut peneliti proses adhesi dapat
meningkatkan relaksasi rantai polimer yang dapat memfasilitasi interlinking antara
glikoprotein dari mukus
Adhesive patches
Anders dan Merkle membuat patch dari oligopeptida. Alat ini mempunyai lapisan
belakang yang impermeable dan laipisan polimer mukoadhesif yang berisi obat. Bentuk
dan ukuran patch bervariasi tergantung lokasi kerja. Lama bekerja alat tergantung jenis
dan jumlah polimer. Contoh model obat yang digunakan adalah natrium salisilat.
42
42
Pelepasan obat dari patch dikontrol oleh disolusi kinetik dari polimer pembawa dibanding
dengan difusi obat yang keluar dari polimer.
3.2 Jalur Penghantaran Melalui Nasal
Fungsinya digunakan untuk pengobatan efek lokal dan sistemik.Alasan digunakan
sistemik karena permukaan absorpsi cukup luas dan Cairan mukosa dari lubang vaskular
dapat melarutkan senyawa dari mukosa ke sirkulasi sistemik. Rute nasal berguna untuk :
1) mencegah terjadinya first fast effect ( kemungkinan terjadinya degradasi obat di
liver) dan degradasi di saluran gastrointestinal dan 2) merupakan alternatif lain selain
administrasi peroral. Kebanyakan absorpsi obat melalui sinus dimana membran mukus
sangat tipis dan mempunyai vaskularisasi yang lebar
Contoh obat yang dapat dihantarkan melalui nasal
1) Obat bersifat lipofilik seperti propanolol menghasilkan kadar obat dalam darah yang
sama dibandingkan dengan penghantaran intravena. Sediaan lepas lambat dari propanolol
menghasilkan perpanjangan kadar obat dalam darah
2) Hidromorphon suatu analgesik semisintetik untuk sakit post operasi sangat baik
diabsorpsi melalui rute nasal.
3) Protein, absorpsi peptida dan protein melalui nasal ini banyak diinvestigasi, karena
bioavaibilitasnya sangat rendah sebab mempunyai berat molekul tinggi.
43
43
Maitani dkk melakukan studi terhadap dekstran (BM tinggi) bermuatan netral dan positif
pada kelinci dan dihantarkan melalui hidung hasilnya absorpsinya meningkat. Dekstran
dipilih sebagai model insulin
Absorpsi melalui hidung banyak diteliti dengan menambahkan enhancer pada
formulanya misal garam empedu, terbukti absorpsi enkhepalin melalui kulit atau mukosa
di nasal meningkat sampai 59-94 %.
Pemilihan enhancer ini harus hati hati karena obat seperti propanolol, anastesi dan anti
histamin juga garam empedu dapat menekan pergerakan bulu hidung terutama untuk
penggunaan jangka panjang
Syarat obat yang dihantarkan di nasal
Sediaan obat untuk absorpsi nasal harus terdeposit dan tinggal dalam ruang hidung cukup
lama agar bekerja efektif.
Bentuk Sediaan obat di nasal
Spray( semprot) dan drop ( tetes)
Ukuran partikel dalam nasal penting untuk menentukan lokasi deposit.Bentuk semprotan
hidung memerlukan ukuran partikel lebih dari 4 um untuk dapat bertahan dalam rongga
hidung dan untuk meminimalisasi aliran ke paru-paru. Kalau ukuran partikel kurang dari
0,5 um, maka hidung akan dilewat dan masuk ke paru-paru
44
44
Harris dkk melakukan studi tentang pengaruh sistem penghantaran obat yang
disemprotkan dan terkumpul di bagian nasal dan kemudian obat didispersikan.
Semprotan yang jernih lebih lambat absorpsinya dibandingkan dengan drop bila
semprotan terdeposit di bagian yang tidak berbulu
Anatomi hidung
Lubang hidung terdiri dari dua bagian nostril yang dipisahkan oleh media septum.
Vestibula merupakan pintu masuk yang tertutupi bulu-bulu hidung yang berfungsi untuk
menyaring partikel. Rongga hidung dibagi 2 kamar yang disebut fossae yang berfungsi
membentuk aliran udara dari hidung ke nasopharink. Fossae terdiri dari olfaktory dan
respiratori
Lubang hidung dilapisi membran mukus yang disebut membran mukus nasi. Lubang
hidung terdiri dari 3 jalur yaitu : atas, tengah dan bawah meatus. Saluran pembuangan
nasolakrimal turun melalui meatus. Hidung dihubungkan ke telinga melalui nasopharink
atau post nasal melalui kanal auditori
Bagian hidung yang berhubungan dengan mata melalui konjunctiva mata melalui saluran
nasolakrimal dan klep sinus yang bermuara ke hidung. Sebagian obat dapat masuk ke
konjunctiva mata, melalui hidung bagian sinus dan masuk ke oesophagus.
45
45
3.3. Jalur Penghantaran Melalui Mata
Absorpsi
Absorpsi obat pada mata melalui kantung konjuntiva dan membran kornea, membran ini
merupakan tempat yang efektif untuk absorpsi obat. Keberadaan obat pada mata sangat
rendah karena tidak saja disebabkan oleh sifat konjuntiva juga karena proses pencucian
oleh air mata, adanya saluran pengeluaran airmata, absorpsi sistemik dan metabolisme in
situ. Airmata dapat melarutkan obat jadi dapat mengurangi transport gradien melalui
kornea.
Contohnya perbedaan pH pilokarpin 4-5 dengan pH airmata 7,49, menyebabkan
lakrimasi dan kehilangan obat. PH asam dari pilokarpin dibutuhkan untuk stabilitas
pilokarpin itu sendiri. Obat ini digunakan untuk mengurangi tekanan intraokular yang
berkaitan dengan glaukoma. Keberadaan obat di mata hanya 1-3 % yang diabsorpsi ke
dalam mata, 50 % dari dosis hilang akibat absorpsi sistemik dari konjuntiva.
Membran kornea bekerja selektif, mampu membedakan transport molekul obat yang
berrmuatan berbeda. Transport obat melalui mata proses pasif. Barier kornea mata
mengandung epitel, stroma dan lapisan endotelial.Stroma merupakan daerah penentu
kecepatan disolusi untuk obat yang hidrofilik, sedangkan epitel untuk obat yang lipofilik.
46
46
Sistem Penghantaran terkontrol untuk mata
Prinsip Kerja obat di mata dapat diperpanjang dengan cara mengurangi proses
pembuangan airmata dengan menggunakan zat peningkat viskositas, suspensi, emulsi.
Meningkatkan penetrasi kornea dengan menggunakan prodrug dan liposom.
Peningkatan viskositas
Viskositas yang optimal yang dapat mengurangi pembuangan antara 12-15 cps bila
menggunakan polivinil alkohol atau metil selulosa. Untuk meminimalisasi iritasi suspensi
sediaan mata harus dibuat dengan cara mikronisasi serbuk padatannya.
Penambahan matrik larut air
1).Hui dan Robinson melakukan studi efek dan kecepatan disolusi terhadap keberadaan
obat mata. Penetrasi obat ke kornea atau konjuntiva dari larutan jenuh. Penambahan
partikel terlarut bertujuan untuk menjaga reservoar larutan jenuh. Untuk mendapatkan
ketersediaan obat yang diinginkan, kecepatan disolusi obat harus lebih besar daripada
pembuangan dosis obat dari kantung konjuntiva dan kira kira sama dengan kecepatan
absorbsi. Kebanyakan obat tidak dapat memenuhi persyaratan tersebut. PVPMA
2). Retensi pada prakornea dan lamanya waktu kerja obat dapat meningkat juga dengan
menggunakan matrik yang larut air. Obat terdispersi atau terlarut. . Penghantaran obat
dari matrik hidrofolik sangat cepat sebab airmata berpenetrasi ke dalam matrik.
Perlambatan aksi obat tidak dikontrol oleh pembawa tapi disebabkan oleh retensi obat
47
47
pada prekornea. Penetrasi air ke matrik dapat direduksi menggunakan polimer hidrofobik
seperti alkil setengah ester dari poli (metil vinil aeter-maleimik anhidrat)PVM
3.Permukaan matrik larut air dengan harga pH tertentu disebabkan oleh ion gugus
karboksilat. Bagaimanapun gugus alkil ester karboksilat mencegah penetrasi air ke dalam
matrik jadi difusi obat dari matrik tertahan. Pelepasan obat terjadi pada saat permukaan
polimer terlarut.
Sistem bioadhesif
Sistem pelepasan obat mata dari matrik dapat diperbaiki dengan menggunakan polimer
bioadhesif. Johnson dan Zografi mengukur kekuatan adhesi dari hidroksi propil selulosa
terhadap substar solid sebagai fungsi dari ketebalan lapisan film.
Sistem Ocusert
Suatu alat (device) ocusert yang mengandung pilokarpin diperkenalkan oleh Alba Co.
1975 sebagai Sediaan obat mata dengan pelepasan terkontrol. Alat itu terdiri dari bagian
inti yang mengandung reservoar pilokarpin dan berada diantaran dua permukaan
membran yang terbuat dari kopolimer vinilasetat etilen yang mengontrol pelepasan obat .
Alat ini lebih besar sedikit daripada kontak lensa ditempatkan pada mata dibawah atau
diatas kelopak mata. Pilokarpin dilepaskan melalui kecepatan orde pertama dan
diabsorpsi melalui kornea mata. Sistem ini didisain untuk sediaan obat mata pilokarpin
yang tidak efisien melalui tetes mata.
48
48
3.4 Jalur Penghantaran Melalui Gastrointestinal//Oral
Absorpsi Obat
Proses Absorpsi tergantung dari :
1. Pengosongan lambung
2. Gerakan Usus
3. Luas area permukaan mukus
4. Degradasi obat dalam lambung
5. First-pass effect oleh liver.
Tempat Absorpsi
Dimulai dari Lambung sampai ke usus dengan total area intestinal mukosa 4500
m².Kecepatan pengiriman darah 1000 ml/menit melalui pembuluh darah kapiler di usus
dan lambung
Transport Obat
Terjadi melalui barier selular epitel dengan proses pasif atau melalui mekanisme
pembawa. Proses difusi pasif dengan bantuan transport agent membawa obat menembus
membran
Bioavaibilitas Obat
Jalur penghantaran Peroral sangat dipengaruhi oleh sifat fisika kimia dari obat dan juga
bentuk sediaannya. Salah satu untuk meningkatkan bioavaibilitas dengan menggunakan
49
49
prodrug. Dengan pendekatan ini senyawa induk dapat terhindar dari kerusakan dan
tersimpan dengan aman .
Penelitian dgn prodrug ini dilakukan oleh Hussain dkk dengan mnyiapkan estradiol
dalam bentuk estradiol-3 asetil salisilat, bioavaibilitas meningkat 17 kali sedangkan beta
estradiol-3 anthranilat meningkat 5 kali.
Pendekatan lain untuk meningkatkan bioavaibilitas dengan cara penggunaan
enhancer..Enhancer tersebut adalah senyawa makromolekul dan peptida, bekerja
melawan mukosa intestinal. Contoh enhancer : EDTA. Garam empedu dan surfaktan non
ionik.
Bentuk sediaan obat peroral yang bekerjanya diperpanjang
i) Tablet
ii) Kapsul
iii) Granul
iv) Suspensi
Dasar pendekatan untuk sistem penghantaran obat diperpanjang peroral
1. Ikatan Kimia atau fisikokimia
2. Film coating
3. Embedding
4. Prinsip tekanan osmosa
50
50
1. Sistem Ikatan Kimia
Pelepasan obat dapat diperpanjang dengan penggunaan bentuk garam obat atau dalam
bentuk kompleknya yang larut dalam cairan cerna.. Pelepasan terjadi dengan disolusi
yang lambat dari garamnya atau disosiasi dari kompleknya. Kinetik penghantaran obat
terjadi melalui orde 1 umumnya pada kondisi tertentu melalui orde nol.
Anion exchange resin pada dasarnya mengandung gugus dasar seperti asam amino atau
gugus amonium kuarterner. Resin dikarakterisasi oleh gugus fungsi, tingkat crosslink,
binding capacity dan ukuran partikel
Pelepasan obat yang terkontrol dapat dilakukan dengan coating obat-kompleks resin
melalui teknik mikroenkapsulasi..Bentuk sediaanya dapat berupa tablet, kapsul, suspensi
dan mikropartikel. Ion exchange resin telah digunakan untuk menghantarkan obat
antitussive, antihistamin, stimulan ssp antiaritmia dll.
2. Film Coating
Lapisan film yang mengelilingi partikel obat dapat memperpanjang pelepasan obat.
Mekanisme dan kinetik penghantaran obat tergantung dari sifat filmnya itu sendiri. Untuk
membran insolubel seperti selulosa mempunyai mekanisme kerja difusi dan partisi.
Kecepatan pelepasan obat dikontrol oleh membran dan dapat diatur oleh porositas dan
ketebalan.
51
51
Kinetik penghantaran umunya melalui orde pertama.. Bentuk sediaan obat dapat berupa
granul, pellet, mikrokapsul dan tablet salut film.. Kinetik penghantaran umunya melalui
orde pertama.. Bentuk sediaan obat dapat berupa granul, pellet, mikrokapsul dan tablet
salut film.
Polimer selulosa asetat phtalat sering digunakan untuk enterik coating. Polimer yang
berupa asam lemah yang mengandung gugus karboksil dan memerlukan nilai pH lebih
tinggi dari nilai asam dari lambung untuk disolusi yang cepat.. Ion yang terionisasi sering
dilapis dengan polimer asam. Jadi disolusi dari kedua obat dan polimer menjadi
tergantung pH lingkungan.
3. Embedding Dosage Forms
Pada prosedur ini obat dicampur dengan pembawa dan beraksi sebagai zat pengontrol
kecepatan pelepasan. Pembawa yang hidrofilik termasuk metil selulosa, sodium alginat
dan material pembentuk gel. Obat terdifusi dari gel yang viscous dan kecepatan
pelepasan dapat dikontrol dari tingkat polimerisasi dari pembawa dan rasio
obat/pembawa.
Wilson dan Cuff menemukan konsentrasi hidrogel yang optimum untuk sustained release
isomazole sebagai oral kardiatonik adalah 40 -42 %
Pembawa hidrofobik dan mudah dicerna, contohnya sebagai berikut :
52
52
- Gliserida, malam, lemak alkohol dan asam lemak.
- Pelepasan terjadi setelah tablet dierosi permukaannya secara kontinu oleh saluran
cerna
- Tablet matrik yang hidrofobik sukar dicerna contoh : polietilen, beberapa jenis
malam dan polivinilklorida.
- -Difusi obat melalui matrik ini telah banyak diketahui mekanismenya.
- Kinetik pelepasannya sebagai fungsi kuadrat akar waktu dan kecepatan pelepasan
dapat dikontrol oleh porositas tablet, penembahan padatan yang larut dan rasio
obat/pembawa.
4. Pompa osmotik
Pompa osmotik dikenal dengan oros atau sistem terapi gastrointestinal. Pertama
dijelaskan oleh Theewes dan Yum melalui perusahaan Alza Corporation. Bentuk sediaan
ini mempunyai membran semipermiabel pada satu permukaan dan membawa air masuk
dengan cara osmosis ke dalam reservoar obat dalam tablet
Tekanan hidrostatik dijalankan oleh tekanan air ,masuk menekan pelepasan larutan jenuh
obat melalui portal tablet. Kecepatan pelepasan obat konstan (orde nol) sampai obat yang
tidak terlarut terkuras.Kecepatan pelepasan menurun secara paraboilik menuju nol.
Bentuk pelepasan diperlambat dengan pengaruh perubahan pH., Dengan sistem oros ini,
kecepatan pelepasan fenobarbital yang ditempatkan dalam cairan lambung buatan pH 2
53
53
dan cairan usus buatan pH 7,5 diketemukan bebas dari pengaruh pH. Kecepatan
pelepasan tablet oros dapat dirubah dengan perubahan sifat alami membran permiabel.
Mekanisme Kerja
Mekanisme kerja oros secara skematis dapat ditunjukkan dengan Gambar 3.1 , 3.2 dan
3.3
Gambar 3.1 : Mekanisme Pelepasan obat pada Sistem Oros
54
54
Gambar 3.2 : Pelepasan Obat Pada Tablet Oros
Gambar 3. 3 : Pelepasan obat dari Tablet oros dari pagi sampai siang
55
55
3.5 Jalur Penghantaran Melalui Paru-paru
Alasan Penghantaran di Paru-paru
Traktus respiratorius mempunyai area permukaan yang luas dan mudah dimasuki untuk
pengobatan penyakit paru-paru
Anatomi paru-paru
Luas permukaan meningkat dari nasopharink sampai ke trachea bronchial dan daerah
paru-parunya sendiri yang terdiri dari branchioli dan alveoli.
Bentuk Sediaan di Paru-paru
Aerosol adalah bentuk sediaan yang paling banyak digunakan untuk rute paru-
paru.Mekanisme masuknya obat sangat tergantung dari beberapa faktor : i) inhalasi
regimen dan ukuran partikel, ii) bentuk, iii) muatan dan iv) higrokopisitas.
Ukuran Partikel pada Aerosol
Ukuran Partikel pada sediaan aerosol mempunyai Kisaran 1 – 10 um, ukuran ini
dinyatakan sebagai diameter aerodinamis :
d ae = V p d
p = densitas partikel
d = diameter
56
56
Teknik penghantaran
Partikel dihantarkan melalui inhalasi mulut langsung menuju nasopharink. Total retensi
yang masuk hanya 50 – 60 % dosis yang teradministrasi. Partikel besar (>5 um) berada di
lokasi bagian atas pernafasan pada aliran udara yang masuk. Partikel berukuran 1 – 5 um
dapat keluar dari aliran udara di bawah pengaruh gravitasi. Partikel yang berukuran sub
mikron berada di daerah bawah yaitu di bronchioli dan alveoli..Partikel yang diinhalasi
dapat berpindah dari daerah satu ke daerah lainnya.
Partikel berukuran 1 – 5 um dapat keluar dari aliran udara di bawah pengaruh gravitasi.
Partikel yang berukuran sub mikron berada di daerah bawah yaitu di bronchioli dan
alveoli. Partikel yang diinhalasi dapat berpindah dari daerah satu ke daerah lainnya.
Partikel berukuran nano sangat cocok untuk sediaan yang dihantarkan ke paru paru
melalui mulut misalnya obat asma dengan sistem inhalasi (Gambar 3. ..)
Gambar 3.4: Sistem inhalasi untuk penghantaran obat ke paru-paru
57
57
Lama aktivitas terapi lokal di paru-paru
Kompleksnya fungsi partikel tergantung dari :
1) pengeluaran mukus
2). disolusi obat (aerosol padat)
3). Absorpsi
4). Tissue sequistration
5). Kinetik metabolisme
Penelitian waktu tinggal obat dalam sistem pernafasan
Byron : membuat model matematik dari fraksi dosis dalam 3 fungsi daerah : nasopharink,
tracheabronchial dan alveolar
3.6 Jalur Penghantaran Melalui Rektal
Alasan penghantaran Rektal
Sistem penghantaran melalui rektal merupakan alternatif penghantaran peroral
Tujuan penghantaran rektal :
- menghindari iritasi lambung oleh obat
- meminimalisasi metabolisme First Pass Effect oleh Liver
Mekanisme absorpsi
Mekanisme absorpsi mirip dengan di traktus GI, melalui difusi pasif. Luas area
permukaan mukosa rektal kurang luas sehingga absorpsi berjalan lambat. Luasnya
1/10.000 usus kecil
58
58
Bioavaibilitas obat tergantung dari tempat absorpsi dari mukosa rektal. Bagian atas rektal
melalui sistem vena porta, sedangkan bagian bawah melalui vena cava inferior
Umumnya absorpsi obat diabsorpsi di bagian bawah jadi mencegah first pass efect liver.
Peneliti Boer, menjelaskan bahwa absorpsi lidokain di rektal lebih besar dibanding oral
dengan pertimbangan rute rektal dapat menghindari first pass effect
Jenis obat/Sediaan
Sediaan yang biasa digunakan yaitu supo. Lidokain dapat digunakan untuk rute ini. Rute
ini dapat digunakan untuk senyawa protein dan peptida sebagai alternatif dari rute
parenteral
Bioavaibilitas obat dapat ditingkatkan dengan penambahan enhancer pada formulasi
sediaannya (misal Na salisilat meningkatkan absorpsi suppositoria insulin).
Contoh enhancer lain estergliserida dari asetilasetat dapat meningkatkan efek absorpsi
insulin ( Nishihata dkk)
Garam empedu , asam lemak, saponin N-asil-derivat asam amino dapat digunakan untuk
enhancer sediaan rektal ampisilin
59
59
Salisilat dan 5-metoksi salisilat, suatu enhancer yang dapat meningkatkan absorpsi rektal
dari gentamisin sulfat dan ampisilin
3.7 Sistem Penghantaran Melalui Kulit
Sistem penghantaran perkutan sudah digunakan sebagai sistem penghantar obat sejak
ratusan tahun tapi baru sekarang digunakan secara sistemik. Fungsi utama kulit sebagai
benteng .menencegah kehilangan air dan masuknya zat asing dari luar. Beberapa obat
mampu berpenetrasi melalui kulit .
Fisiologi Kulit
Epidermis , bagian terluar kulit , terdiri dari 3 bagian ( stratuk korneum, lapisan granular
dan lapisan basal)
Stratum korneum adalah bagian penting pada transport obat. Bagian ini merupakan
bagian yang tidak hidup dan bersifat heterogen, dibentuk oleh sel keratin, sel protein dan
lapisan lipid intraseluler
Fosfolipid dari membran kulit merupakan bagian sel yang hidup tidak ada pada stratum
korneum
Lipid utama pada stratum korneum yaitu ceramid ( 50 % dan asam lemak 25 %),
campuran ceramid, asam lemak dan kolesterol mampu membentuk bilayer
60
60
Permeabilitas obat
Faktor yang mempengaruhi permeabilitas obat tergantung pada hidrasi dari stratum
korneum. Makin tinggi hidrasi makin besar permeabilitasnya. Jaringan dermis terhidrasi
penuh, sedang konsentrasi air pada stratum korneum sangat rendah. Proses hidrasi dapat
meningkatkan aliran obat. Air akan berikatan melalui ikatan hidrogen dari gugus polar
lipid bilayer yang ada pada daerah interseluler.
Formasi dan hidrasi kulit melemahkan formasi lipid dari bentuk bilayer solid menjadi
lebih fluid. Keadaan ini memfasilitasi migrasi obat menyebrangi stratum korneum
Sediaan Transdermal
Sistem penghantaran obat yang mendukung absorpsi obat melalui kulit melalui
bermacam-macam lapisan ke sirkulasi sistemik. Sistem dapat mengatur absorpsi bahan
obat secara selektif dan dapat mengatur pelepasan obat
Ada dua sistem penghantaran obat secara trasdermal ( ansel 1989) : 1) yang dapat
mengatur kecepatan obat dan 2) yang memungkinkan kulit mengatur absorpsi obat
Bentuk sediaan transdermal cocok sebagai penghantar obat yang mempunyai waktu
paruh pendek. Formulasi sediaan yang mengandung pelarut dan surfaktan misal propilen
glikol dapat mempengaruhi penetrasi obat melalui kulit misalnya lidokain lebih larut
dalam pelarut propilenglikol dan mereduksi partisi obat ke stratum korneum sehingga
61
61
menurunkan kecepatan penetrasi. Efek surfaktan ttergantung dari konsentrasi propilen
glikol.
Obat dalam sediaan transdermal
Jmlah obat dalam sediaan transdermal merupakan batasan sistem penghantaran ini. Untuk
dosis obat diatas 100 mg kurang cocok untuk sediaan ini karena akan memerlukan
eksipien yang terlalu besar
Kriteria obat untuk transdermal : i) dosis kecil (bbrp mg perhari), ii) obat yang
mengalami first pass effect, iii) waktu paruh obat singkat ( shg dapat diperpanjang), iv)
obat tidak mengiritasi, iv) obat hrs sensitif terhadap metabolisme epidermis atau
terdegradasi oleh mikroflora di permukaan kulit
Rancang Bangun Sediaan Transdermal
Komposisi rancang bangun sediaan transdermal adalah sebagai berikut :
i) Membran Pelindung
ii) Cadangan Obat
iii)Membran Mikropor Pengontrol
iv) Pelepasan Obat
v) Bagian yang melekat pada kulit
Salah satu rancang bangun sediaan trasdermal seperti tertera pada gambar 3.
62
62
Gambar 3.5 : Transdermal Patch dan bagian bagiannya
Contoh Obat dalam sediaan Transdermal :
i) Skopolamin, Transderm-Scopp
ii) Nitrogliserin, Transderm-nitro, nitro-dur
Teknik Penggunaan Transdermal
Cara penggunaan transderma ditempelkan di atas kulit, kemudian didiamkan bekerja
setelah itu dapat ditempelkan di tempat lainnya di permukaan kulit seperti contoh gambar
3...
63
63
Gambar 3 6 : Tempat menempelkan Patch
Gambar 3.7 : Tempat menempelkan Patch
64
64
Cara masuknya Obat dari Patch, seperti contoh obat anti kolesterol yang dikemas dalam
sistem transdermal ( Gambar 3.8)
Gambar 3.8: Arah masuknya obat ke permukaan kulit.
65
65
BAB IV
TEKNOLOGI DAN FORMULASI AEROSOL
4.1 Pengertian Aerosol
Istilah aerosol digunakan untuk menyebut partikel-artikel halus yang tersebar di atmosfir
bumi dalam ukuran yang berbeda. Pada kisaran 0,001 mikrometer hingga 1000
mikrometer.
Aerosol dalam farmasi adalah bentuk sedian yang diberi tekanan, mengandung satu atau
lebih bahan aktif yang diaktifkan akan memancarkan butiran butiran cairan dan/atau
bahan-bahan padat dalam media gas. Aerosol farmasi sama dengan bentuk-bentuk
sediaan lain, memerlukan pertimbangan yang sama mengenai formulasi, kestabilan
produk dan efektivitas pengobatan. Akan tetapi aerosol berbeda dari kebanyakan bentuk
bentuk pemberian lain dalam hal ketergantungannya pada fungsi wadah, pada katup yang
dipasang, daripada komponen tambahan da komponen tambahan propelan (pendorong)
untuk pemberian obat dalam bentuk yang tepat secara fisik.
Formula Aerosol
Formulasi aerosol terdiri dari dua bagian komponen, cairan pekat produk dan pendorong
(propelan). Cairan pekat produk adalah bahan aktif aerosol dicampur dengan bahan-
bahan pembantu yang dibutuhkan seperti misalnya anti okasidan, surfaktan dan pelarut,
untuk kestabilan dan keefektifan produk. Pendorong biasanya adalah gas cair atau
campuran gas cair yang sering kali berperan ganda, sebagai pendorong dan pelarut atau
66
66
pembawa cairan pekat dari produk yang digunakan. Pada system aerosol tertentu ialah
gas yang tidak dicairkan dan diberi tekanan seperti karbondioksida (CO2), nitrogen dan
NO.
Jenis propelan :
a. LPG, adalah hidrokarbon dengan tingkat kemurnian tinggi yang diperoleh secara
langsun dari sumur minyak dan sebagai produk industri petroleum. Merupakan
gabungan dari propane, isobutana, n-butana. Propelan jenis ini paling banyak
digunakan dalam aerosol sekarang ini.
b. CFC (chloro fluoro carbon)
c. Non soluble Gasses ( misalnya udara terkompresi atau nitrogen terkompresi
d. Soluble Compressed Gasses, merupakan alternative lain dari LPG, digunakan
untuk pemakaian yang terbatas. Umumnya dengan suatu system alcohol missal
deodorant, produk perawatan tubuh.
Tabel 4.1 : Komposisi Formula Umum Aerosol
Kandungan Aerosol inhalasi Spray topikal
Zat aktif Albuterol
(bronkodilator)
Mikonazol
(anti fungi)
Surfaktan Asam oleat Propilen glikol
Propelan CFC 11 :
CFC 12 = 40/60
n-butana :
propane = 40/60
Cosolven - isopropilalkohol
Zat tambahan Perasa dan pemanis Pewangi
Jenis pengeluaran Kering Basah
67
67
Bila suatu pendorong gas cair atau campuran pendorong bersama dengan cairan pekat
produk ditutup rapat dalam suatu wadah aerosol , keseimbangan akan terjadi dengan
cepat antara bagian pendorong yang tetap dalam bentuk cair yang teruap menempati
bagian atau ruang wadah. Fase gas menimbulkan tekanan ke semua arah pada dinding
wadah, pada katup yang terpasang dan pada permukaan fase cair yang merupakan
campuran pendorong gas yang dicairkan dan cairan pekat produk.
Teknologi pembuatan
Alat nebulizer dapat mengubah obat yang berbentuk larutan menjadi aerosol secara terus
menerus, dengan tenaga yang berasal dari udara yang dipadatkan atau gelombang
ultrasonic . Aerosol yang terbentuk dihirup penderita melalui mulut. Ada nebulizer yang
menghasilkan partikel aerosol terus-menerus, ada juga yang dapat diatur sehingga aerosol
hanya timbul pada saat penderita melakukan inhalasi, sehingga obat tidak banyak
terbuang.
Ada dua cara pengisian wadah aerosol dengan propelan :
i) Pengisian dingin.
Ke dalam wadah yang telah didinginkan, dimasukan propelan dingin dengan konsentrat
yang umumnya telah didinginkan di bawah 0 C masing-masing dengan ukuran tertentu,
pasang katup dan activator pada wadah sehingga tertutup kedap.
68
68
ii) Pengisian tekanan
Dilakukan dengan cara tekanan cairan pekat produk diisikan ke tempatnya secara
kuantitatif ke dalam wadah aerosol, katup terpasang disisipkan dan dilengkungkan ke
tempatnya, dan gas yang dicairkan dan tekanan diukur, dimasukkan ke dalam tangkai
katup dari buret bertekanan. Propelan dalam jumlam yang diinginkan dimasukkan ke
dalam wadah di bawah tekanan uapnya. Bila tekanan di dalam wadah sama dengan
tekanan dalam buret, propelan akan berhenti mengalir.
Tekanan pada aerosol adalah hal yang penting , kerjanya dapat dikontrol dengan :
1. Jenis dan jumlah zat pendorong
2. Sifat dan jumlah bahan yang mengandung cairan pekat produk.
Yang dimaksud dengan system 2 fase pada aerosol adalah fasa cair yang mengandung
propelan cair dan cairan pekat produk dengan fasa gas. Sedangkan system 3 fasa terdiri
dari lapisan air-cairan propelan yang tidak tercampur, lapisan cairan pekat produk yang
sangat berair dan fase gas.
Sistem gas bertekanan adalah gas yang diberi tekanan lebih disukai dibanding dengan
cair dalam pembuatan aerosol
Kemasan Aerosol
Kemasan yang bertekanan umumnya digunakan bila dihubungkan dengan wadah aerosol
atau produk lengkapnya. Tekanan dipakai pada sistem aerosol lewat satu atau lebih bahan
69
69
pendorong (propelan) berbentuk cair atau gas. Pada pengaktifan katup yang dipasang
pada aerosol, bahan pendorong mendesak isi wadah keluar lewat lubang katup. Sifat fisik
pancaran (semprotan) isi tergantung dari formulasi produk dan jenis katup yang
digunakan. Produk aerosol dapat dirancang untuk mendorong keluar isinya dalam bentuk
kabut halus, kasar,semprotan basah atau kering, aliran yang mantap atau busa yang stabil
ataupun busa yang cepat pecah. Pemilihan bentuk fisik tergantung dari tujuan
penggunaan produk tersebut.
Wadah dapat dibuat dari kaca, plastic, logam atau kombinasi dari bahan tersebut. Logam
yang umum dipakai adalah baja tahan karat, baja berlapis timah. Plastik digunakan untuk
melapisi wadah yang terbuat dari logam untuk mencegah timbulnya karat. Kalau
menggunakan kaca harus jenis kaca yang tahan tekanan. Pemilihan wadah untuk produk
aerosol berdasarkan pada kemampuan penyesuaiannya terhadap cara pembuatan,
ketercampurannya dengan komponen formula, kemampuan untuk menahan tekanan yang
diharapkan produk, kepentingannya dalam model dan daya tarik estetik pada pembuatan
dan factor pembiayaan.
Katup digunakan untuk mengatur pengaliran zat berkhasiat dan propelan. Katup dibuat
dari karet plastic, alumunium atau baja tahan karat dan harus inert. Sifat disperse dari
aerosol dipengaruhi oleh ukuran, jumlah dan letak lubang katup. Bentuk katup dibuat
untuk mendapatkan jarak penyemprotan atau luas daerah penyemprotan yang baik. Katup
memungkinkan propelan keluar bersama-sama zat berkhasiat atau formula agar tercapai
70
70
sifat penyemprotan yang tepat dan untuk membantu mencapai kesimbangan tekanan yang
dikehendaki pada waktu aerosol digunakan.
Bagian-bagian dari katup aerosol :
1. Activator (penggerak) adalah kenop yang ditekan oleh pemakai untuk
mengaktifkan katup terpasang untuk pemancaran produk
2. tangkai :: membantu activator dan pengeluaran produk dalam bentuk tepat
3. Pengikat, ditempatkan dengan tepat terhadap tangkai , untuk mencegah kebocoran
formula bila kap pada posis tertutup
4. Pegas, memegang pengikat pada tempatnya dan juga merupakan mekanisme yang
menarik kembali activator ketika tekanan, kemudian kembali ke posisi semula
5. Lengkungan bantalan, terikat pada tabung aerosol/wadah
6. Badan, tercetak langsng di bawah lengkung bantalan, berperan dalam
menghubungkan pipa tercelup dengan tangkai dan activator
7. Pipa tercelup, memanjang dari badan menurun masuk ke dalam produk berperan
untuk membawa formula dari wadah ke katup
Penggunaan sistem aerosol di bidang farmasi
Dalam farmasi system aerosol digunakan antara lain untuk terapi inhalasi, untuk
pengobatan asma atau efisema. Untuk mendapatkan manfaat obat yang optimal dalam
pengobatan asma, obat yang diberikan perinhalasi harus dapat mencapai tempat kerjanya
di dalam saluran nafas. Obat yang digunakan biasanya aerosol, yaitu suspensi partikel
dalam gas. Pemberian aerosol yang ideal adalah dengan alat yang sederhana, mudah
71
71
dibawa, tidak mahal tapi dapat mencapai saluran nafas bawah, dan hanya sedikit
tertinggal pada saluran pernafasan atas, serta dapat digunakan oleh anak, orang cacat dan
orangtua. Namun keadaan ideal tersebut tidak dapat dicapai sepenuhnya.
Contoh Aerosol dalam Farmasi
i) Topikal
- pencuci tangan
- rubifasien (metal salisilat
- Anti bakteri (neomisin)
- Anastetik local (benzokain)
- Antijamur (mikonazol)
- Antiinflamasi steroid (deksametason)
ii) Oral/lingual
- Antasid (Al/Mg silikat)
- Anastetik local (lidokain)
- Anti angina ( Nitrogliserin)
- Antiseptik (chloroseptik)
iii) Vaginal
- Buca contrasepsi (Noroxyenol-9)
iv) Nasal
72
72
- Decongestan (fenileprin)
- Anti inflamasi steroid (betametason)
- Anti alergi ( Na kromolin)
- Moisturizer (Normal saline)
v) Respiratory
- Brochodilator (albuterol)
- Antiviral (Ribovirin)
- Anti alergi (Na-kromolin)
- Migrain (Ergotamin-Tartrat)
Kelebihan Sediaan aerosol
Beberapa keistimewaan aerosol farmasi yang dianggap lebih menguntungkan dibanding
sediaan lainnya adalah sebagai berikut :
i) Sebagian obat dapat dengan mudah diambil dari wadah tanpa sisanya menjadi
tercemar atau terpapar
ii) Berdasarkan pada wadah aerosol yang kedap suara, maka obat terlindung dari
pengaruh yang tidak diinginkan akibat O2 dan kelembaban udara
iii) Pengobatan topical dapat diberikan secara merata, melapisi kulit tanpa
menyentuh daerah yang diobati
73
73
iv) Dengan formula yang tepat dan pengontrolan katup, bentuk fisik dan ukuran
partikel produk yang dipancarkan dapat diatur yang mungkin mempunyai
andil dalam efektivitas obat
v) Penggunaan aerosol merupakan proses yang bersih sedikit tidak menggunakan
pencucian oleh pemakainya.
Kekurangan bentuk sediaan aerosol
1. Mahal
2. Adanya batas-batas keamanan :
- Mudah terbakar
- Bertekanan
3. Kadang-kadang terjadi kesalahan pemakaian
Kemasan Aerosol
Wadah aerosol sangat penting terhadap stabilitas sediaan ini dan harus diperhatikan cara
pemberiannya dengan jelas. Metode pemakaian dihantarkan melalui mulut..
74
74
BAB V
FORMULASI DAN TEKNOLOGI LIPOSOM
5.1 Pendahuluan
Liposom mulai dikembangkan oleh Bangham pada tahun 1965 sebagai sistem
penghantaran obat, sejak itu mulai banyak penelitian tentang liposom yang digunakan
untuk drug targeted, karena sistem ini mudah dimodifikasi . Sistem penghantaran obat
kanker dengan sistem liposom bertarget merupakan obyek utama dalam penelitian
liposom karena melalui sistem sistemik tidak hanya bekerja di sel kanker tapi bekerja di
sel lainnya. Pada artikel ini akan mulai dibahas dengan pemahaman tentang formulasi
dan evaluasi dari sistem liposom itu sendiri.
5.2 Liposom adalah suatu vesikel berair yang dikelilingi oleh membran lipid lapis ganda
uni lamelar atau multilamelar (gambar 5.1), terbentuk secara spontan ketika fosfolipid
dihidrasi dengan sejumlah air. Lipid lapis ganda terbentuk dengan stabil karena
mempunyai tingkat energi yang minimal. Hal tersebut disebabkan bagian hidrofil
fosfolipid menjauhi bagian lipofilik dan juga adanya interaksi van der Waals yang kuat
antar rantai asil (Ostro,M.J., 1987).
75
75
= obat larut air
= obat lipofilik
Gambar 5.1 : Liposom (Waalkes M.B., 1990)
Fosfolipid
Fosfolipid adalah suatu senyawa ampifilik yang mempunyai struktur dasar gliserol
(gambar 5.2), terdiri dari bagian kepala yang polar ( gugus fosfat) dan bagian hidrofobik
( satu atau dua molekul asam lemak). Senyawa ini bermuatan netral sampai sedikit
negatif. Fosfatidil kolin adalah salah satu fosfolipid yang paling banyak digunakan dalam
sistem liposom, terbuat dari telur atau kedelai dan sekarang tersedia dalam bentuk
sintetisnya sehingga komposisi asam lemak dari fosfatidilkolin ini dapat diketahui
dengan jelas.
76
76
R1 dan R2 : rantai asil lemak, R : asam amino
Gambar 5.2 : Struktur Umum Fosfolipid (Knight C.G.,1981)
Lipid lapis ganda terbentuk karena sifat termodinamika fosfolipid, terjadi transisi
struktur lipid lapis ganda dari fasa gel (padat) menjadi fasa kristal cair karena pengaruh
perubahan temperatur (gambar II.3). Hal ini berkaitan erat dengan penggunaan liposom
sebagai penghantar obat dalam proses preparasi dan pemilihan jenis fosfolipid. Sifat
termodinamika yang harus diperhatikan pada fosfolipid adalah fasa transisi dan interaksi
molekular dari fosfolipid (Knight C.G.,1981).
77
77
Struktur lamelar
dalam keadaan
gel padat
Struktur lamelar
dalam keadaan
gel cair
Gambar 5.3 : Fasa Termodinamika Lapis Ganda Fosfolipid (Knight C.G., 1981)
Pada fasa transisi , faktor penting yang berpengaruh terhadap struktur fosfolipid adalah
faktor hidrasi dan temperatur. Proses hidrasi dimulai dengan formasi fasa serbuk dalam
air dan setelah itu terbentuk fasa lipid yang stabil . Untuk memekatkan fasa lipid dalam
air memerlukan temperatur rendah agar terbentuk fasa gel dan temperatur tinggi untuk
berubah menjadi fasa kristal cair. Jadi dalam pembuatan liposom, fosfolipid di bawah
temperatur transisinya akan membentuk suatu fasa gel atau fasa padat, dan pemanasan
diatas temperatur transisinya maka fosfolipid akan melewati fasa kristal cair dan
selanjutnya berubah menjadi fasa cair sehingga meningkatkan pergerakan molekulnya.
Proses transisi ini terjadi karena adanya interaksi intramolekular (rotasi isomer dan efek
anisotropik) pada fosfolipid dan antarmolekular fosfolipid (van der Waals) pada lipid
lapis ganda (Knight C.G., 1981).
78
78
Fase transisi dari lipid lapis ganda melibatkan titik leleh atau kerapihan deretan rantai
hidrokarbon dari fosfolipid. Jadi ada hubungan antara temperatur transisi dan jumlah
atom karbon per rantai hidrokarbon. Identifikasi fase transisi lipid memberikan
kesimpulan bahwa konformasi hidrokarbon berperan penting untuk transisi. Pada
prinsipnya transisi disebabkan oleh kebebasan rotasi dari ikatan tunggal karbon-karbon
dan keadaan rotamerik. Rotari isomer berada dalam tiga bentuk yaitu trans, gauche dan
antara trans gauche. Tidak hanya keadaan rotamerik yang mempengaruhi fase transisi
tapi juga jumlah rotasi gauche per molekul.
Efek anisotropik, pada molekul fosfolipid akan menuntun arah bagian kepala yang polar
menghadap ke permukaan air , sedangkan bagian ekor yaitu hidrokarbon dari rantai asam
lemak fosfolipid yang bersifat lipofilik memberikan efek anisotropik dan akibatnya
terjadi pergerakan rantai hidrokarbon yang lebih besar dibandingkan dengan bagian
kepala . Untuk interaksi antar molekul yang terjadi pada molekul fosfolipid diantaranya
disebabkan oleh interaksi Van der Waals. Pengukuran temperatur transisi fosfolipid
dapat dilakukan dengan Differential Scanning Calorimetri (DSC) (Knight C. G.,1981).
Pada stabilitas liposom ada dua jenis utama penyebab dekomposisi lipid yang mungkin
terjadi pada lipid lapis ganda adalah reaksi oksidasi dan reaksi hidrolisis. Reaksi
oksidasi bisa terjadi pada rantai asam lemak tidak jenuh dari molekul fosfolipid Jadi
harus diperhatikan pada saat preparasi dan cara penyimpanan liposom. Pada proses
preparasi dan penyimpanan liposom harus selalu dialiri gas nitrogen atau argon diatasnya
79
79
dan atau ditambahkan anti oksidan seperti alfa tokoferol ke dalam formulanya. Seleksi
fosfolipid dapat dlakukan untuk meminimalisasi proses oksidasi. Reaksi hidrolisis bisa
terjadi pada molekul fosfolipid di saat proses separasi, identifikasi dan analisis
kuantitatif. Sebagai hasil reaksi hidrolisis adalah molekul lisofosfolipid, asam lemak dan
gliserol. Untuk penetapan fosfolipid dapat dilakukan dengan cara penetapan kadar fosfor
menurut Fiske dan Subbarow . Teknik analisis fosfolipid dapat dilakukan dengan
Kromatografi Lapis Tipis (KLT) dan Kromatografi Cair Kinerja Tinggi (KCKT) (Ostro
M.J.,1987).
Kolesterol
Kolesterol sering ditambahkan ke dalam komposisi liposom, terakomodasi diantara
molekul fosfolipid pada membran lipid lapis ganda liposom dengan perbandingan 1:1.
Pengaruh kolesterol terhadap stabilitas liposom adalah untuk pengepakan barisan
molekul fosfolipid pada lipid lapis ganda liposom. Jadi molekul protein tidak mudah
berpenetrasi ke permukaan liposom.( Gregoriadis et al., 1984). Kolesterol dan muatan
tidak hanya mempengaruhi deret rantai asil fosfolipid tetapi juga difusi lateral dari lipid
membran, hal ini terbukti dalam deretan struktur kristal cair dengan studi EPR (Electron
Paramagnetic Resonance). Studi ini dilakukan dengan tujuan untuk memahami sifat
fisik membran dan efeknya pada sel tumor. Hal ini penting untuk seleksi formula
liposom yang optimal, misalnya penurunan rasio kolesterol terhadap OPP (obat kanker
payudara) kurang dari satu cukup mempengaruhi karakteristik fluiditas membran dan
sekaligus mampu memperbaiki aktivitas terapi obat (Koklic J. et al, 2002).
80
80
Masuknya Obat ke dalam Liposom (Drug Loading)
Masuknya obat ke dalam liposom harus terukur dengan alat ukur. Bila pemasukan obat
kurang maka rasio obat per lipid juga kurang. Hal ini akan berkaitan dengan pencapaian
tingkat terapetik obat atau akan memerlukan sejumlah besar lipid untuk mecapai tingkat
tersebut. Bila cara pemasukan obat tidak efisien maka akan kehilangan zat aktif selama
proses tersebut sehingga penggunaan liposom sebagai penghantar obat menjadi tidak
efisien dan tidak ekonomis (Barenholz,2003).
Klasifikasi obat yang dapat dimasukan dalam liposom dilakukan berdasarkan koefisien
partisi minyak/dapar dan oktanol /dapar yaitu 1) senyawa hidrofilik (larut air) dengan
harga Kp rendah untuk minyak/dapar dan oktanol/dapar, 2) senyawa ampifatik, yaitu Kp
rendah untuk minyak/dapar dan Kp medium sampai tinggi untuk Kp oktanol/dapar, 3)
senyawa lipofilik mempunyai Kp tinggi untuk minyak/dapar. Metode pemasukan obat ke
liposom dapat dilakukan dengan dua cara : 1) masuk ke membran liposom dan 2) fase air
dalam liposom. Obat yang terjerat dalam membran liposom mempunyai berat molekul
rendah dan tinggi. Obat terjerat karena terjadi interaksi hidrofobik atau interaksi
elektrostatik dan atau campuran ke duanya.
Obat masuk ke bagian air liposom melalui cara pasif untuk jenis obat yang berberat
molekul rendah dan tinggi. Obat yang berberat molekul rendah dan terionisasi masuk
secara aktif. Dengan mengetahui koefisien partisi dapat ditetapkan cara obat masuk ke
dalam liposom. Setelah itu dapat ditetapkan jenis liposom yang digunakan.
81
81
Contoh liposom yang telah disetujui untuk penggunan klinik yaitu : ampoterisin B masuk
ke membran liposom (Ambisome), daunorubisin dan doksorubisin masuk ke liposom
secara aktif ke dalam fasa air (DaunoXome dan Doxil). Setelah obat masuk, dapat
dikombinasikan dengan struktur liposom dan tempat injeksinya sehingga dapat
menentukan kecepatan pelepasan obat. Misalnya penghantaran liposom obat melalui
intravena, apabila pelepasan obat lebih lambat dibanding eliminasi obat bebasnya maka
liposom obat akan menentukan farmakokinetik dan biodistribusi obat. Bila proses
eliminasi lebih cepat maka formulasi liposom gagal. Hal ini terjadi pada siprofloksasin
yang dimasukkan dalam stealth liposomes ( Barenholz, 2003).
5.3 Preparasi Liposom
Preparasi liposom selain menggunakan metode pembuatan khusus vesikel multi lamelar (
Multi Lamelar Vesicle, MLV), vesikel unilamelar (Single Uni lamelar Vesicle, SUV) dan
vesikel uni lamelar besar (Large Unilamelar Vesicle, LUV), juga ada metode lainnya
berdasarkan teknik pembuatan antara lain injeksi pelarut, detergen pemisah dan metode
lainnya.
a) Vesikel Multi Lamelar
Liposom MLV dapat dikatakan sebagai bentuk awal liposom. Pertama kali diterangkan
oleh Bangham pada tahun 1965. Preparasi MLV dapat dibuat dengan cara yang sederhana
dengan peralatan laboratorium yang biasa. Lipid akan terdeposit dari pelarut organik
dalam bentuk lapis tipis pada permukaan dinding labu dengan menggunakan alat rotari
evaporator vakum. Sejumlah larutan dapar ditambahkan dan lipid akan terhidrasi pada
temperatur diatas temperatur transisi lipidnya. Untuk meningkatkan ukuran MLV yang
82
82
reprodusibel perlu dipertahankan waktu hidrasi dan agitasi. Faktor yang paling penting
dalam preparasi MLV adalah waktu , proses hidrasi, ketebalan lipid lapis tipis ,
konsentrasi , komposisi lipid dan volume dapar. Untuk memperkecil dan menyeragamkan
ukuran liposom dapat dilakukan dengan pengocokan suspensi liposom dengan vortex,
sonikasi atau ekstrusi melalui membran filter polikarbonat. Teknik ekstrusi yang paling
baik untuk menyeragamkan distribusi ukuran liposom ( Knight C.G.,1981).
Liposom MLV sangat cocok untuk proses enkapsulasi dari berbagai substansi dan dapat
dibuat dari berbagai macam komposisi lipid. Teknik pembuatan liposom MLV ini
merupakan metode pilihan pada berbagai macam eksperimen pada sistem penghantaran
obat. Keterbatasan liposom MLV yaitu mempunyai kapasitas enkapsulasi relatif rendah
dibandingkan dengan LUV ( Knight C.G.,1981).
b) Vesikel Unilamelar
Proses sonikasi dari dispersi fosfolipid akan menghasilkan sediaan yang jernih (Sanders
et al.), adalah mikrovesikel yang mengandung lipid lapis ganda yang menutupi fasa berair
dari liposom. Struktur hidrodinamik dari SUV telah dipelajari oleh Huang 1969, adalah
struktur liposom yang mempunyai ukuran dengan diameter minimal 20 nm. Pengukuran
sifat hidrodinamik ini seperti ukuran, bentuk, luas permukaan dan berat SUV dapat
menggunakan NMR ( Nuclear Magnetic Resonance), Light scattering dan seterusnya
( Knight C.G.,1981).
83
83
Preparasi SUV melalui Probe Sonicator menggunakan logam yang dicelup pada
suspensi liposom dan akan menggetarkan dispersi. Namun logam kemungkinan akan
mengkontaminasi dispersi liposom itu sendiri. Proses sonikasi juga harus dilakukan
diatas temperatur transisi lipid yang digunakan. Bila dipanaskan di bawah temperatur
tersebut akan menyebabkan agregasi dan terjadi kerusakan pada lipid lapis gandanya.
Liposom hasil sonikasi yang berukuran 22 – 50 nm sangat tergantung dari komposisi
lipid, waktu sonikasi dan jumlah kolesterol pada campuran lipid. Penambahan kolesterol
dan lipid bermuatan akan meningkatkan volume enkapsulasi. (Knight C.G.,1981)
c) Vesikel Unilamelar Besar
Vesikel LUV dibentuk dari emulsi fosfolipid dalam dapar dengan kehadiran fase pelarut
organik, diikuti dengan penguapan pelarut organik tersebut di bawah tekanan vakum.
Proses ini disebut metode Evaporasi fasa Balik. Liposom LUV yang dihasilkan dengan
cara ini disebut REV (Reverse Evaporation Vesicle). Vesikel ini mempunyai volume fasa
air yang lebih besar dibanding SUV ( Knight C.G.,1981).
Enkapsulasi maksimum dari fasa air liposom dapat mencapai 65 %. Vesikel LUV dapat
dipisahkan dari material yang tidak terenkapsulasi dengan teknik flotasi berdasarkan
perbedaan gradien zat. Kisaran ukuran LUV sangat sensitif dengan keberadaan kolesterol
yang diinklusikan dalam lipid. Vesikel yang terbentuk dari kolesterol/fosfolipid
( 1:1,rasio molar), volume jeratannya 0,47 um dan berukuran 0,17 – 0,8 um. Preparasi
REV/LUV mempunyai kelebihan dibanding vesikel lain yaitu mempunyai daya
84
84
enkapsulasi yang tinggi dari fasa air liposom yaitu 20 – 60 %. Distribusi ukuran LUV.
untuk kebanyakan fosfolipid adalah uniform ( Knight C.C.,1981).
5.4 Karakterisasi Liposom
Dari aspek farmasetika, sifat fisika dan sifat kimia partikel liposom, parameter kritis
yang mempengaruhi penampilan masuknya obat ke dalam liposom secara in vitro dan in
vivo adalah ukuran, muatan dan komposisi liposom. Jadi karakterisasi liposom meliputi
1) kandungan total lipid liposom, 2) ukuran dan distribusi ukuran liposom, 3) muatan
liposom, 4) kadar obat dalam liposom (Ozer A.Y. et al, 1989).
Kandungan Total Lipid
Penentuan kandungan total fosfolipid dalam dispersi liposom ditentukan dengan cara
penetapan kadar fosfor dari fosfolipid yang digunakan , dengan cara mendestruksi lipid
terlebih dahulu dengan asam perklorat 70 %. Selanjutnya fosfor dideteksidengan
penambahan reagen molibdat dan larutan vitamin C 10 % membentuk larutan berwarna
selanjutnya diukur dengan spektrofotometer pada panjang gelombang 812 nm.( Fiske &
Subbarow). Reaksi yang terjadi setelah proses dekstruksi fosfolipid adalah sebagai
berikut
7PO4 3- + 12 (NH4)6Mo7O24 .36 H2O --- 7(NH4)3PO4.12MoO3 + 51 NH4+ +
72 OH-
7(NH4)3PO4.12MoO3 + reduktor lemah -- Mo 5+
(Christian G.D,1994)
85
85
Metode ini paling luas digunakan untuk meminimalisasi variasi dari bets ke bets, tetapi
metode ini tidak memberikan informasi tentang konsentrasi individual fosfolipid dan
reaksi yang mungkin terjadi pada penyimpanan liposom (Waalkes M.B.,1990).
Ukuran dan Distribusi Ukuran
Ukuran liposom merupakan salah satu parameter kritis terhadap perlaku liposom in vivo
karena yang berukuran kurang dari 100 nm dapat mencapai dan dapat dinternalisasi oleh
sel parenkhim hati sedangkan untuk yang berukuran lebih dari 100 nm akan diambil oleh
sel makrophag, akhirnya akan dieksresikan dari tubuh atau terakumulasi di organ lain.
(Scherphop G.L et.al, 1987) Vesikel yang unilamelar dibagi dalam dua kelas ukuran yaitu
vesikel yang berukuran dibawah 100 nm dikenal dengan vesikel unilamelar (SUV, Single
Uni Vesicle ), sedang yang berukuran lebih dari 100 nm disebut dengan vesikel
unilamelar besar(LUV, Large Uni Vesicle). Penentuan ukuran dan distribusi ukuran
liposom dapat menggunakan peralatan sebagai berikut :a) mikroskop elektron, b)
permeasi gel, c) sebaran cahaya , d) elektroforesis, e) sedimentasi dan f) cara ekstrusi
( Knight C.G.,1981).
Muatan
Kolesterol, muatan dan stabilitas sterik PEG2000DSPE (polyetilenglikol 2000 disteroyl
phosphatidyletanolamine) berpengaruh terhadap fluiditas membran liposom dan
signifikan terhadap aktivitas anti tumor ( Koklic et .al.,2002). Sehingga faktor muatan
liposom ini perlu diperhatikan pada formulasi liposom terutama pada saat pemilihan
fosfolipid. Muatan liposom dapat diukur melalui harga potensial zeta. Dalam Dynamic
86
86
Light Scattering pengukuran potensial zeta selalu dikaitkan dengan analisis ukuran
partikel .
Tujuan pengukuran muatan sistem koloid pada umumnya adalah untuk memprediksi
stabilitas sistem koloid, dengan hanya pengukuran distribusi ukuran partikel saja tidak
akan mampu memprediksi kecepatan agregasi partikel dikemudian hari. Hal ini berlaku
bagi sistem liposom agar dapat diprediksi terjadi tidaknya agregasi maupun fusi di
kemudian hari . Proses agregasi disebabkan oleh gaya van der Waals (Philiphot J.R.,
Schuber F.,1995). Mekanisme fisika yang biasa digunakan untuk menstabilkan sistem
koloid adalah repulsi elektrostatik. Partikel koloid tersebut akan menghasilkan repulsi
masing masing pada jarak tertentu. Idealnya gaya repulsif adalah sangat kuat untuk
mencegah agar tidak saling berdifusi dimana gaya atraktif dari van der Waals
mendominasi terjadinya agregasi (Nicoli D.F.1997).
Pengendalian Mutu Bentuk Sediaan Liposom
Setelah teknologi liposom berumur 30 tahun , pengembangan formulasi liposom
menghasilkan 10 produk komersial berupa liposom dalam bentuk sediaan parenteral dan
bukan parenteral telah berhasil dipasarkan. Semua formulasi tersebut telah memenuhi
kriteria farmasetika dalam memastikan penampilan liposom, reprodusibilitas dari bets ke
bets dan stabilitas dispersi liposom telah ditetapkan.
Definisi yang diperlukan untuk karakterisasi dispersi liposom adalah tahap praformulasi,
uji klinis dan tahap akhir produk. Karakterisasi fisika dan kimia liposom sangat
87
87
kompleks, misalnya ukuran liposom dan lamelaritas sering heterogen dan sulit dijadikan
parameter (Crommelin D.J.A., 2003). Crommelin dan Barenholz telah membuat tabel
ringkasan kontrol kualitas untuk preparasi liposom seperti yang ditunjukkan pada
tabel .1
Tabel 1 : Ringkasan Pengendalian Mutu Formulasi Liposom ( Barenholz dan Crommelin, 2003)---------------------------------------------------------------------------------------------- -------
Jenis Pengukuran Metode
------------------------------------------------------------------ -----------------------------------
Karakterisasi dasar
pH pHmeter Osmolaritas Osmometer Volume jeratan Pengukuran fasa air dalam intraliposom Konsentrasi Fosfolipid Kandungan fosfor ( Barlett), KCKT, Enzimatis Komposisi Fosfolipid KLT,KCKT Komposisi rantai asil fosfolipid Kromatografi gas Konsentrasi kolesterol enzimatis, KCKT
Konsentrasi senyawa aktif - Residu pelarut organik dan logam berat NMR,Kromatografi gas, protokol farmakope Rasio zat aktif /fosfolipid Determinasi Zat aktif/konsentrasi
Lipid (H+) atau ion sebelum dan sesudah indikator Fluoresen,ESR., 31P-NMR, masuk 19F-NMR ---------------------------------------------------------------- ------------------------------------------------------
Stabilitas Kimia
Hidrolisis Fosfolipid HPTLC, KCKT Konsentrasi asam lemak yang tidak teresterifikasi KCKT, enzimatis Otooksidasi rantai asil fosfolipid konyugasi diena, lipid peroksid, TBARS dan komposisi asam lemak (Kromatografi gas) Autooksidasi kolesterol KLT, KCKT Degradasi Anti oksidan KLT, KCKT ------------------------------------------------------------- ------------------------------------ Karakterisasi Fisik
Penampilan Protokol (inspeksi visual) Distribusi ukuran vesikel - sub mikron Dynamic Light Scattering (DLS)
88
88
Static light scattering(SLS)Mikroskop, kromatografi gel,Turbidimetri
- mikron Coulter counter, mikroskop cahayadifraksi laser, SLS dan obkurasi
cahaya -------------------------------------------------------------- ------------------------------------------------------ Potensi Muatan Permukaan
pH permukaan ikatan membran, field probe dan pHField probe
Potensial Zeta Mobilitas elektrophoretik Sifat thermotropik DSC, NMR, Metode Fluoresen FTIR, spektroskopi Raman, ESR, turbidimetri Persen obat bebas Gel ekslusion kromatografi, Ion
exchange kromatografi, presipitasidengan polielektrolit, ultra sentrifugasi
------------------------------------------------------- ------------------------------------------------------------ Penetapan mikrobiologi
Sterilitas Protokol farmakope Pirogenisitas Protokol Farmakope ------------------------------------------------------------- ----------------------------------
Daftar Pustaka
Barenholz, Y., 2003, Relevancy of Drug Loading to Liposomal Formulation Therapeutic Efficacy, J. Liposomes Res., 13 ( 1), 1-8.
Barenholz, Y., Crommelin D.J.A., 1994, Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, Liposomes as Pharmaceutical Dosages Forms, New York, Marcel dekker, 1-9.
Crommelin, D.J.A., Gert Storm, 2003, ”Liposome: From the Bench to the Bed”, J. Liposomes Res., 13 (1), 33-36.
Christian G.D, 1994, Analytical Chemistry, University of Washington, John Wiley & Sons Inc. 5 th, 728.
Greogoriadis, G., 1984, Liposome Technology Volume III, CRC Press, Florida, 216-217.
Knight, C.G., 1981, Liposomes : from Physical Structure to Therapeutic Applications, Bab 3, Szoka F., Papahadjopoulus D., Elsevier, North Holland,51-69.
Koklic, Sentjurc, M.M., Zeisig, R., 2002, The influence of Cholesterol and Charge on Membran Domein of Alkyl Phospholipid as studies by EPR, J. Liposomes Res., 12 (4), 335-352.
89
89
Ostro, M.J., 1987, Liposomes from Biophysics to Therapeutics, Bab 9, Weinstein J.N., Marcel Dekker Inc., 279-306.
Ozer, A.Y., Talsma, H., 1989, Preparation and Stability of Liposomes containing 5-fluorouracil, Int. J. Pharm. , 55, 185-191.
Philipot, J.R., Schuber, F., 1995, Liposomes as Tools in Basic Research and Industry, CRC Press, 6-10.
Scherphop, G.L., Daemen, T., Spanjer, H.H., Roerdink, F.H., 1987, Liposomes in Chemo- and Immunotherapy of Cancer, Lipid, November, 22 (11), 896.
Waalkes, M.B., Scherphop, G.L., 1990, Liposome-Incorporated 3’5’-o-Dipalmitoyl-5-Fluoro-2’-Deoksyuridine as a Slow Release Anti Tumor Drug Depot in Rat Liver Macrophag, Selective Canc. Ther., 6 ( 1).
90
90
91
91